Модуляция кишечной микробиоты метформином

Рис. 1. Влияние диетотерапии и МЕТ на метаболические показатели у мышей в эксперименте

Рис. 2. Особенности МК в зависимости от гендерной принадлежности

Рис. 3. Различие МК у пациентов разных групп

Рис. 4. Представленность бактерий у пациентов разных групп (А – СД 2 типа (МЕТ-) против БСД, Б – БСД против СД 2 типа (МЕТ-), В – СД 2 типа (МЕТ+) против БСД, Г – БСД против СД 2 типа (МЕТ+), Д – СД 2 типа (МЕТ+) против СД 2 типа (МЕТ-), Е – СД 2 типа

Рис. 5. ИМТ, HbA1c и гликемия натощак в группах терапии исходно, через два и четыре месяца

Рис. 6. Влияние МЕТ на численность бактерий

Рис. 7. Влияние МЕТ на уровень ГПП-1 (7-36)амид/ГПП-1 (7-37) до проведения ПГТТ и после (А – группа МЕТ, Б – группа без МЕТ)

Введение

Учение о микроорганизмах, населяющих человеческий организм, насчитывает не одно столетие. Начало эвристического этапа ассоциируется с А. ван Левенгуком (XVIII в.), который обнаружил в организме человека и животных микроорганизмы. Следующий этап можно охарактеризовать как накопительный. Огромный вклад внесли И.И. Мечников, Л.Г. Перец, Л. Пастер, Р. Кох, Н.Ф. Гамалей и др. В этот период были обнаружены и идентифицированы микроорганизмы в разных органах человека, изучены их свойства и роль. 30–90-е гг. прошлого столетия – этап детализации. Благодаря современным микробиологическим методам исследования изучена не только роль отдельных представителей нормальной и патологической микрофлоры, но и обусловленные ими механизмы нарушения гомеостаза.

В конце ХХ – начале XXI в. сформировалось представление о микрофлоре как еще об одном органе человеческого организма.

Термин «микробиота» был введен Дж. Ледербергом [1].

В настоящее время под микробиотой понимают совокупность микроорганизмов, их генов и взаимоотношений внутри определенной среды с акцентом на их таксономическом составе.

Наибольшей плотностью и совокупной биомассой, а также значением для физиологии обладает микробиота кишечника (МК). Ее вес достигает 3–5 кг.

В просвете желудочно-кишечного тракта у здоровых лиц обитает более 10¹⁴ бактериальных клеток, что на порядок выше общего числа клеток организма [2]. Содержание симбиотических микроорганизмов в желудочно-кишечном тракте широко варьируется – от 10²–10³ КОЕ/г в желудке до 10¹²–10¹³ КОЕ/г в дистальных отделах толстой кишки.

Для идентификации микроорганизмов как в научных исследованиях, так и в рутинной клинико-лабораторной бактериологической практике используется ген 16S рРНК. Исследования последнего десятилетия, проведенные с помощью метагеномного анализа, показали, что у здоровых взрослых в МК доминируют представители пяти филумов (отделов) бактерий: грамположительные Firmicutes, Actinobacteria и грамотрицательные Bacteroidetes, Proteobacteria и Verrucomicrobia. До 90% приходится на Firmicutes и Bacteroidetes [3]. В здоровой МК Actinobacteria, Proteobacteria и Verrucomicrobia, как правило, представлены в меньшем количестве. Однако именно эти микроорганизмы оказывают значительное влияние на состояние макроорганизма.

Микробиота организма в целом и кишечника в частности является своеобразным индикатором макроорганизма – в зависимости от физиологических, диетических, климатических и географических факторов изменяется ее качественный и количественный состав.

Результаты многочисленных исследований продемонстрировали связь между качественными и количественными изменениями МК и синдромами, ассоциированными с неправильным питанием. Речь, в частности, идет об ожирении, метаболическом синдроме, сахарном диабете (СД) 2 типа, атеросклерозе [2, 4–6]. При ожирении и СД 2 типа отмечено уменьшение численности Bacteroidetes и увеличение количества Firmicutes [7, 8].

Приходится констатировать, что на сегодняшний день относительно хорошо изучены механизмы морфологических и функциональных изменений при метаболическом синдроме, недостаточно – вклад в его этиологию и патогенез МК. Кроме того, нет единого мнения о том, что представляет собой «типичная» микробиота при метаболическом синдроме.

Сказанное выше обусловливает актуальность изучения препаратов, направленных на коррекцию метаболических нарушений, на предмет их воздействия через модуляцию микробиоты, что может положительно повлиять и на макроорганизм.

В статье будут подробно рассмотрены эффекты метформина.

Влияние на численность и состав микробиоты кишечника

Метформин (МЕТ) вызывает широкий спектр физиологических эффектов, однако механизм его действия до сих пор изучен недостаточно.

У человека и животных МЕТ абсорбируется и накапливается преимущественно в кишечнике. Установлено, что его содержание в тонкой кишке во много раз превышает таковое в плазме и других тканях [9]. Именно этим объясняется развитие побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта при приеме препарата. Внутривенное применение МЕТ в отличие от перорального не улучшает гликемию [10].

Метформин влияет на активность генов, регулирующих метаболизм ксенобиотиков, клеточный стресс, энергетический обмен, биосинтез, передачу сигналов и т.д. Их экспрессия меняется также при снижении энергетической ценности пищи [11]. У нематод Caenorhabditis elegans МЕТ воздействует на метаболизм метионина и фолата (как антифолатный препарат) бактерий-симбионтов и замедляет процесс старения в присутствии Escherichia coli. Фолатный цикл признан ключевым регулятором клеточного метаболизма и интегратором нутриентного статуса, поэтому назначение МЕТ имитирует эффект ограничения калорийности питания. У человека МЕТ также приводит к дефициту фолата и витамина В₁₂ и повышению уровня гомоцистеина. Кроме того, препарат действует как прямой метаболический стрессор [12].

В исследовании K. Forslund и соавт., в котором участвовали 784 пациента с СД 2 типа, в группе МЕТ по сравнению с контрольной группой отмечалось обилие бактерий Subdoligranulum и Akkermansia. Таким образом, терапия препаратом ассоциировалась с более здоровым составом микробиоты кишечника [13]. У получавших его наблюдалось более высокое содержание Adlercreutsia [14].

Функциональный анализ продемонстрировал значительное увеличение синтеза короткоцепочечных жирных кислот, таких как бутират и пропионат [13]. У пациентов с СД 2 типа, не получавших МЕТ, повысилась численность Eubacterium и Clostridiaceae SMB53 [14] и сократилось количество бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты (Roseburia, Subdoligranulum), и кластера бутират-продуцирующих Clostridiales [13]. Это доказывает влияние микробиоты на антидиабетический эффект МЕТ через деградацию муцина и синтез короткоцепочечных жирных кислот. F.H. Karlsson и соавт. установили связь между приемом МЕТ и повышением количества энтеробактерий (Escherichia, Shigella, Klebsiella и Salmonella), а также снижением числа Clostridium и Eubacterium у пациентов с СД 2 типа [15].

В 2014 г. изучено влияние диетотерапии и МЕТ на метаболические показатели. Шестинедельные мыши в течение 28 недель находились на диете с повышенным содержанием жиров (ПСЖ) [16]. Их разделили на несколько групп: первая – диета с ПСЖ с переходом в дальнейшем на МЕТ (300 мг/кг) в течение десяти недель, вторая – диета с ПСЖ, третья – диета с ПСЖ с переходом на нормальное питание (НП) в течение десяти недель, четвертая – НП, пятая – НП с переходом в дальнейшем на МЕТ в течение десяти недель.

В группе диеты с ПСЖ наблюдалось увеличение массы тела, уровня глюкозы натощак и нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) при проведении перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ), а также снижение инсулинорезистентности тканей (HOMA-IR), нарушение функции β-клеток (HOMA-β) и липидного обмена (рис. 1). В группе ПСЖ и МЕТ масса тела после добавления препарата не увеличивалась, несмотря на продолжение диеты. Отмечалось снижение гликемии, особенно у самок, и HOMA-IR. Однако существенного влияния метформина на НТГ и функцию β-клеток не зарегистрировано. Эффект МЕТ на уровень общего холестерина (ХС) различался в зависимости от пола – значительное снижение у самок (р = 0,023). Терапия МЕТ также способствовала уменьшению уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). В группе ПСЖ и НП выявлено значительное снижение массы тела, уровня глюкозы натощак, улучшение НТГ, уменьшение концентрации ХС, ЛПВП и резистентности к инсулину. Однако переход на НП, так же как терапия метформином, не оказал существенного влияния на показатели HOMA-β. В группе НП не было выявлено никаких метаболических нарушений, в группе НП и МЕТ добавление препарата не повлияло на уровень метаболических биомаркеров (см. рис. 1).

Помимо метаболических маркеров в работе изучался состав МК. В группе ПСЖ отмечалось уменьшение количества Bacteroidetes до 43,79 ± 22,35% и увеличение численности Firmicutes до 50,73 ± 19,2%. В группе НП, наоборот, количество Bacteroidetes увеличилось до 79,4 ± 10,0%. В группе ПСЖ и МЕТ после добавления препарата численность Bacteroidetes повысилась до 77,45 ± 8,73%. Кроме того, возросло количество Verrucomicrobia до 12,4 ± 5,26%, Akkermansia muciniphila до 12,4 ± 5,26% и Clostridium cocleatum до 0,1 ± 0,09% в отличие от группы ПСЖ и группы ПСЖ и НП. Прием МЕТ также повлиял на состав микробиоты мышей, получавших НП. Численность семейств Rikenellaceae, Ruminococcaceae и Verrucomicrobiaceae, а также Alistipes spp., Akkermansia spp. и Clostridium spp. в группе НП и МЕТ была выше, чем в группе НП.

В исследовании выявлены особенности состава МК в зависимости от гендерной принадлежности. Так, в группе ПСЖ численность Bacteroidetes оказалась выше у самок, в группе ПСЖ и НП количество Tenericutes было больше у самцов, в группе НП – Parabacteroides spp. – у самок, в группе ПСЖ и МЕТ – Coprobacillus spp. – у самцов, а Clostridium spp., Bacteroides spp., семейства Lactobacillaceae, класса Bacteroidia – у самок. Различий в составе МК между самцами и самками в группе НП и МЕТ не обнаружено (рис. 2).

В другом экспериментальном исследовании на мышах выявлено, что МЕТ влияет на представленность бактерии A. muciniphila и улучшает гликемический контроль. На фоне терапии также увеличилось количество бокаловидных клеток, производящих муцин. Последний является источником питания для Akkermansia [17].

В 2016 г. проанализированы численность и состав МК у 112 колумбийских женщин [18]. 84 из них не страдали СД 2 типа (БСД). Среди пациенток с СД 2 типа 14 принимали МЕТ (МЕТ+), 14 – нет (MЕТ-). В группе СД 2 типа и МЕТ- одна участница исследования находилась на инсулине, две – на глибенкламиде, 11 ранее не получали медикаментозного лечения.

Статистически значимых различий по демографическому, антропометрическим, клиническим параметрам между группами не выявлено.

В отличие от группы БСД группа СД 2 типа и МЕТ+ имела более высокие показатели гликемии натощак, гликированного гемоглобина (HbA1c) и HOMA-IR, а также более низкий уровень инсулин-сенсибилизирующего гормона адипонектина (р < 0,05).

После проведения секвенирования гена 16S рРНК обнаружена связь между СД, составом и численностью МК, которая была модифицирована на фоне терапии МЕТ (рис. 3 и 4).

Сравнительный анализ между группами СД 2 типа и МЕТ- и БСД выявил, что бактерии, относящиеся к группе Clostridiaceae (Firmicutes/Clostridiaceae) и Prevotella (Bacteroidetes/Prevotellaceae), больше представлены у пациентов с СД 2 типа, не получавших МЕТ, тогда как Enterococcus casseliflavus (Firmicutes/Enterococcaceae) – у пациентов без СД. Сравнительный анализ групп СД 2 типа и МЕТ+ и БСД показал, что бактерии Butyrivibrio (Firmicutes/Lachnospiraceae), а также разные таксономические группы Prevotella (Bacteroidetes/Prevotellaceae), Megasphaera (Firmicutes/Veillonellaceae), Bifidobacterium bifidum (Actinobacteria/Bifidobacteriaceae), в том числе две таксономические группы Mollicutes (Tenericutes) и Bulleidia p-1630-c5 (Firmicutes/Erysipelotrichaceae), в большей степени представлены в первой группе. В группе пациентов, не страдавших СД 2 типа, более распространенными были группы Clostridiales, включая Clostridiumcelatum (Firmicutes/Clostridiaceae), Clostridiaceae SMB53 (Firmicutes/Clostridiaceae), Oscillospira (Firmicutes/Ruminococcaceae) и Cellulosibacter alkalithermophilus (Firmicutes/Ruminococcaceae). Численность Prevotella (Bacteroidetes/Prevotellaceae) и Megasphaera (Firmicutes/Veillonellaceae) в группе СД 2 типа и получавших МЕТ оказалась выше, чем в группе СД 2 типа и не принимавших препарат, тогда как Oscillosira (Firmicutes/Ruminococcaceae), Barnesiellaceae (Bacteroidetes), Clostridiaceae 02d06 (Firmicutes/Clostridiaceae) – в последней.

После объединения муцин-деградирующих и бутират-продуцирующих бактерий обнаружено, что в группе пациентов с СД 2 типа, принимавших МЕТ, численность бактерий А. muciniphila и Butyrivibrio была выше, чем в группе, не получавшей указанный препарат, – в 3,4 и 4,4 раза соответственно. Различия были статистически значимыми для A. mucini­phila (F_{1, 109} = 9,46, p = 0,003, q = 0,01), но не для Butyrivibrio (F_{1, 109} = 3,03, p = 0,08, q = 0,21) (см. рис. 4Ж и З). Других существенных различий в группах бутират-синтезирующих бактерий МК больных СД 2 типа, принимавших и не принимавших МЕТ, не выявлено. Для Roseburia – F1, 109 = 1,44 (p = 0,23, q = 0,39), Subdoligranulum – F_{1, 109} = 0,001 (p = 0,97, q = 0,97), Faecalibacterium – F_{1, 109} = 0,53 (p = 0,47, q = 0,59). Существенных различий в отношении этих бактерий при сравнении МК пациентов с СД 2 типа и без такового не отмечено (все значения p > 0,1 и q > 0,2).

В 2017 г. H. Wu и соавт. [19] провели первое двойное слепое рандомизированное исследование по оценке эффектов метформина на МК у пациентов с СД 2 типа. В исследование включено 40 пациентов с впервые выявленной патологией. Участников рандомизировали на две группы: первая (n = 22) получала МЕТ 1700 мг/сут, вторая (n = 18) – плацебо. Длительность терапии – четыре месяца.

Пациенты обеих групп находились на диете с ограничением калорийности.

Через шесть месяцев от начала наблюдения часть пациентов группы плацебо была переведена на МЕТ.

Как и ожидалось, за четыре месяца в результате снижения калорийности пищи масса тела значительно уменьшилась как в группе плацебо (с 85,4 ± 5,6 до 81,5 ± 5,4 кг), так и в группе МЕТ (с 96,5 ± 4,1 до 91,4 ± 3,9 кг). В группе плацебо не отмечалось снижения уровня гликемии натощак и HbA1c, однако фиксировалось значительное уменьшение уровня общего ХС (р < 0,05), липопротеинов низкой плотности (р < 0,05) и гамма-глутамилтрансферазы (р < 0,01). В группе МЕТ наблюдалось значительное снижение уровня HbA1c, гликемии натощак, HOMA-IR (р < 0,05), уровня гамма-глутамилтрансферазы (р < 0,05) и увеличение ЛПВП (р < 0,05).

Индекс массы тела (ИМТ) не уменьшился в подгруппе плацебо, которая через шесть месяцев была переведена на МЕТ, однако уровни HbA1c и гликемии натощак в ней достоверно снизились (рис. 5).

Метагеномный анализ с помощью секвенирования гена 16S рРНК показал, что терапия МЕТ значительно увеличивает представительство бактерий Escherichia coli, Bifidobacterium adolescentis (р = 0,01) и A. muciniphila (р = 0,008), при этом снижает количество Intestinibacter (рис. 6). Исследователи также обнаружили, что метформин in vitro способствует увеличению количества B. adolescentis и A. muciniphila. Достоверных корреляций между уровнем HbA1c и A. muciniphila выявлено не было, следовательно, нельзя сделать вывод о том, что A. muciniphila является основным фактором положительного влияния МЕТ.

H. Wu и соавт. также провели трансплантацию МК пациентов, получавших МЕТ, стерильным мышам. После нее у мышей улучшилась толерантность к глюкозе. Масса тела, жировые отложения и концентрация инсулина не изменились.

Эффект на глюкагоноподобный пептид 1

Гомеостаз макроорганизма поддерживается благодаря продукции разнообразных микробных соединений, которые регулируют скорость и выраженность физиологических функций, метаболических и поведенческих реакций.

Полифункциональная роль принадлежит короткоцепочечным жирным кислотам. Основную их массу составляют уксусная (ацетат), пропионовая (пропионат), изомасляная, масляная (бутират), изовалериановая, валериановая (валерат), изокапроновая и капроновая (гексанат) кислоты. Они образуются в толстой кишке путем ферментации углеводов, жиров и белков. Бутират – основной источник энергии аденозинтрифосфата. Ацетат и пропионат в гепатоцитах участвуют в глюконеогенезе и липогенезе [20].

В 2014 г. проведено исследование на крысах, подтвердившее, что бутират напрямую активирует экспрессию генов, задействованных в глюконеогенезе в клетках кишечника, посредством циклического аденозинмонофосфат-зависимого механизма, в то время как пропионат – через взаимодействие с рецепторами свободных жирных кислот 3 (FFAR3), расположенными в клетках нервной системы. Следовательно, короткоцепочечные жирные кислоты влияют на углеводный обмен через регулирование глюконеогенеза в клетках кишечника [21].

В 1987 г. был открыт человеческий глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1), который состоит из 30 аминокислотных остатков, представлен двумя биологически активными формами – ГПП-1-(7-37) и ГПП-1-(7-36)NH2 (80% всего пула ГПП-1), синтезируется L-клетками, локализованными преимущественно в слизистой оболочке дистального отдела тонкой кишки, а также толстой кишки.

В норме синтез основных инкретинов – гастроингибирующего пептида и ГПП-1 происходит в ответ на поступление пищи или глюкозы в кишечник. Основными эффектами ГПП-1 считаются стимуляция глюкозозависимой секреции инсулина, увеличение массы β-клеток поджелудочной железы, ингибирование высвобождения глюкагона, опорожнение желудка и снижение аппетита.

Установлено, что секреция ГПП-1 обусловлена взаимодействием короткоцепочечных жирных кислот с рецепторами, связанными с G-белками свободных жирных кислот 2 и 3 (GPR41 (FFAR3) и GPR43 (FFAR2)) [22]. FFAR2 обеспечивает сохранение энергии за счет стимуляции липогенеза, ингибирование липолиза и уменьшение расхода энергии. В толстой кишке FFAR2 и FFAR3 регулируют перистальтику кишечника и насыщение через ГПП-1.

В исследовании H. Lin и соавт., проведенном в 2012 г. [22], установлено, что короткоцепочечные жирные кислоты, введенные мышам, влияют на синтез кишечных гормонов через рецепторы FFAR2 и FFAR3, защищая от индуцированного диетой ожирения и инсулинорезистентности.

Установлено, что бутират и пропионат стимулируют выработку кишечных гормонов и сокращают общее насыщение независимо от FFAR3. Эти данные указывают на новый механизм влияния МК на метаболизм макроорганизма.

В 2014 г. выдвинута теория о прямой связи бактерий Bifidobacterium с синтезом ГПП-1 [23]. Следовательно, если в кишечнике уменьшается численность Bifidobacterium, снижается количество ГПП-1.

Аналогичным образом на синтез ГПП-1 влияет Lactobacillus. В экспериментальном исследовании F. Duan и соавт. [24] применение пробиотика типа Lactobacillus, штаммы которого являются существенной частью здоровой МК, у крыс с СД в течение 90 дней привело к снижению уровня гликемии на 30% больше, чем у крыс с диабетом, не получавших пробиотика.

В 1998 г., еще до открытия влияния бактерий на синтез ГПП-1, R. Lugari и соавт. обнаружили, что у пациентов с СД 2 типа применение МЕТ способствует повышению концентрации постпрандиального уровня ГПП-1 [25]. В дальнейшем указанный эффект был подтвержден в многочисленных клинических исследованиях [26–28].

В 2001 и 2004 гг. E. Mannucci и соавт. [26, 27] изучали эффекты МЕТ на концентрацию ГПП-1 и лептина у пациентов с ожирением. В исследование 2001 г. были включены 20 пациентов с ожирением (ИМТ > 30,0 кг/м²) без СД 2 типа. Участников рандомизировали на две группы, одна из которых принимала МЕТ 2550 мг/сут (по 850 мг три раза в день) в течение 14 дней.

Исходно и на 15-й день исследования оценивали уровень ГПП-1 и лептина до и после ПГТТ. Для исключения метформин-индуцированных изменений уровня гликемии и инсулинемии ПГТТ проводился на фоне эугликемического гиперинсулинемического клэмп-теста.

На 15-й день исследования при проведении ПГТТ в группе МЕТ зафиксировано значительное (р < 0,05) увеличение концентрации циркулирующего ГПП-1 (ГПП-1 (7-36)амид и ГПП-1 (7-37)) по сравнению с исходными показателями. Сравнительный анализ групп выявил достоверное повышение уровня ГПП-1 (р < 0,05) в группе терапии МЕТ по сравнению с контрольной группой через 30 (63,8 ± 29,0 против 50,3 ± 15,6 пмоль/л) и 60 минут (75,8 ± 35,4 против 46,9 ± 20,0 пмоль/л). Через 90 минут достоверного повышения концентрации ГПП-1 относительно исходного уровня не отмечалось. В контрольной группе через 15 дней существенных изменений уровня ГПП-1 от исходного в указанные временные промежутки не зафиксировано (рис. 7).

Уровень лептина в группе МЕТ исходно составлял 14,3 ± 6,6 нг/мл, в контрольной группе – 15,8 ± 6,9 нг/мл. Через 15 дней до и после проведения ПГТТ он значительно не отличался от исходных показателей (14,8 ± 6,4 и 15,2 ± 6,3 нг/мл соответственно).

В 2004 г. E. Mannucci и соавт. [26] продолжили изучение эффектов МЕТ на ГПП-1 у пациентов с ожирением и СД 2 типа. 34 участника исследования были рандомизированы на две группы. В первую группу включены лица с СД 2 типа (n = 22), во вторую – без указанной патологии (n = 12).

Всем пациентам назначен МЕТ в дозе 850 мг в первый день исследования и 2550 мг (по 850 мг три раза в день) в течение следующих четырех недель.

Уровень ГГП-1 в обеих группах определяли при проведении ПГТТ в первый день и через четыре недели.

Установлено, что однократный прием МЕТ не влиял на уровень ГПП-1. По окончании терапии значения ГПП-1 у пациентов с СД 2 типа увеличились с 3,8 до 4,9 пмоль/л (р < 0,05). После проведения ПГТТ уровень ГПП-1 у них был значительно ниже. В то же время инкрементная площадь под кривой (AUC) ГПП-1 значительно увеличивалась как у пациентов с СД 2 типа (с 93,6 (45,6–163,2) до 151,2 (36,0–300,5) пмоль × мин/л (p < 0,05)), так и у пациентов без СД 2 типа (с 187,2 (149,4–571,8) до 324,0 (238,2–744,0) пмоль × мин/л (p < 0,05)).

Таким образом, исследования, проведенные E. Mannucci и соавт. [26, 27], продемонстрировали, что МЕТ увеличивает уровень ГПП-1 как у пациентов с СД 2 типа, так и у пациентов с нормальной толерантностью к глюкозе.

В настоящее время предложены две гипотезы о механизмах влияния МЕТ на уровень ГПП-1. Препарат действует как прямой и/или косвенный секретагог ГПП-1 или как ингибитор дипептидилпептидазы 4, продлевая период полувыведения активного ГПП-1 [28, 29].

Заключение

С развитием молекулярно-генетических технологий появились новые данные о связи измененной кишечной микробиоты не только с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, но и с метаболическим синдромом, сахарным диабетом 2 типа. Последние данные свидетельствуют о потенциальной роли МК как патогенного фактора, ассоциированного с метаболическими нарушениями. Очевидно, что поддержание гомеостаза и нормального обмена веществ невозможно без восстановления качественного состава микроорганизмов кишечника.

В настоящее время в научной литературе помимо диетотерапии и применения пре- и пробиотиков активно обсуждаются эффекты МЕТ на модуляцию микробиоты и макроорганизм. Установлено, что МЕТ влияет на синтез ГПП-1, и не исключено, что указанный эффект реализуется через микробиоту и синтез короткоцепочечных жирных кислот. В этой связи представляется актуальным изучить влияние агонистов рецепторов ГПП-1 на микробиоту кишечника не только с целью коррекции метаболических нарушений, но и возможного улучшения качественного и количественного состава микробиоты.