Оптимизация лечения хронической обструктивной болезни легких у мужчин с андрогенным дефицитом

Рис. 1. Дизайн проведенного исследования

Таблица 1. Сравнительная характеристика результатов лечения депо-препаратом тестостерона ундеканоата больных ХОБЛ на фоне базовой терапии в зависимости от массы тела (n = 136)

Рис. 2. Динамика показателей функции внешнего дыхания у пациентов с ХОБЛ, ожирением и андрогенным дефицитом до и после лечения тестостерона ундеканоатом

Рис. 3. Динамика показателей функции внешнего дыхания у пациентов с ХОБЛ, дефицитом массы тела и андрогенным дефицитом до и после проведенной терапии тестостерона ундеканоатом

Таблица 2. Изменения клинической симптоматики ХОБЛ и коморбидной патологии через год от начала андрогенной заместительной терапии (n = 136)

Согласно рекомендациям большинства современных консенсусов хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) рассматривается как системное заболевание с различными внелегочными эффектами [1, 2]. Возникающая на фоне ХОБЛ системная гипоксемическая гипоксия способна приводить к анатомо-функциональным нарушениям практически во всех органах и системах.

Современные клинико-эпидемиологические исследования рассматривают легочные проявления ХОБЛ как компонент коморбидной патологии наряду с другими хроническими соматическими заболеваниями (сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, остеопороз, саркопения, депрессия, кахексия и пр.), развитие и прогрессирование которых происходят на фоне нарастающей системной гипоксии при ХОБЛ [3–7].

Имеющиеся литературные данные свидетельствуют о более высокой распространенности ХОБЛ среди мужчин по сравнению с женской популяцией (соотношение больных ХОБЛ мужчин и женщин на 1000 населения составляет 9,3 : 7,3). При этом частота ХОБЛ в структуре обращаемости за амбулаторной медицинской помощью составляет 5,3% для мужчин и 1,4% для женщин. Это позволяет характеризовать ХОБЛ как гендерспецифическое заболевание, связанное с ключевыми механизмами, обеспечивающими половые различия, а именно с видом и уровнем половых гормонов [8, 9].

Основными половыми гормонами у мужчин являются андрогены (прежде всего тестостерон, который на 95% синтезируется в клетках Лейдига яичек). Тестикулярная функция у мужчин является высокочувствительной к любой гипоксии, из чего следует, что одной из клинических «масок» ХОБЛ у мужчин можно считать нарушения синтеза и секреции тестикулярного тестостерона. При этом клиническая манифестация андрогенного дефицита, вероятно, может отражать течение ХОБЛ и развиваться по определенному патогенетическому «порочному кругу» [10, 11].

Имеются также патогенетические взаимоотношения ХОБЛ и андрогенного дефицита у мужчин, связанные с частым и иногда бесконтрольным применением глюкокортикостероидов, которые приходится назначать большинству пациентов с тяжелым течением ХОБЛ или с обострениями заболевания. Терапия системными или ингаляционными глюкокортикостероидами в дозе более 1000 мкг/сут усугубляет все проявления андрогенного дефицита у пациентов с ХОБЛ [12–15]. Более того, по данным A. Kamischke и соавт. [16], у всех пациентов, постоянно получающих системные глюкокортикостероиды, уровень тестостерона значимо снижается, тогда как у пациентов с ХОБЛ, не получающих такой терапии, это происходит только в половине случаев.

Формирование ятрогенного гипогонадизма у мужчин способствует более быстрому и выраженному прогрессированию как ХОБЛ, так и практически всей сопутствующей коморбидной патологии [12, 17–21].

Таким образом, у мужчин с ХОБЛ андрогенный дефицит является важнейшим фактором патогенеза заболевания и его соматических и метаболических последствий, что требует оптимизации существующих подходов к диагностике и лечению данной социально значимой патологии [8, 9, 22].

В ряде исследований последних лет установлено, что заместительная гормональная терапия андрогенами у пациентов с ХОБЛ обладает направленным анаболическим локальным и системным действием: восстанавливает массу и силу мышц, способность к выполнению физической нагрузки, а также улучшает функцию внешнего дыхания и стабилизирует течение болезни. Коррекция дефицита андрогенов у мужчин с ХОБЛ улучшает выживаемость больных ХОБЛ и рассматривается как вариант дополнительной патогенетической терапии больных ХОБЛ, особенно на фоне метаболических нарушений и применения глюкокортикостероидов [8, 16, 23–25].

Цель исследования

Целью настоящего исследования явилась оптимизация патогенетической фармакотерапии ХОБЛ у мужчин с андрогенным дефицитом.

Материал и методы

Нами выполнено обследование 776 мужчин в возрасте от 27 до 76 лет (средний возраст 52,8 ± 2,1 лет), поступивших в терапевтические отделения нескольких стационаров с ранее установленным диагнозом ХОБЛ (согласно критериям Глобальной инициативы по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких (Global Initative for Chronic Obstructive Lung Disease – GOLD) от 2006 и 2008 гг.). Длительность течения заболевания составляла от двух до 15 лет (в среднем 7,6 ± 3,2 лет). Обследование и лечение пациентов с ХОБЛ осуществлялись по разработанной единой схеме (рис. 1).

136 мужчин с ХОБЛ и андрогенным дефицитом (67 пациентов с ожирением и 69 пациентов с дефицитом массы тела) для коррекции андрогенного дефицита получали тестостерона ундеканоат – препарат-депо с замедленным высвобождением действующего вещества. Интервал между первой и второй инъекциями составлял шесть недель, между последующими инъекциями – 12 недель, однократно вводимая доза – 1000 мг.

Эффект препарата оценивали по динамике уровней общего и свободного тестостерона крови, параметрам функции внешнего дыхания, уровню гематокрита, степени остеопороза, мышечной силе и психическому статусу в начале лечения и после года терапии. В течение года лечения тестостерона ундеканоатом также оценивали стабильность течения (по числу обращений за медицинской помощью) и динамику тяжести ХОБЛ (по данным функции внешнего дыхания), а также анализировали за время лечения динамику суточной потребности больных в бронхолитиках и ингаляционных стероидах и толерантность к физической нагрузке.

Скрининг на андрогенный дефицит проводили по стандартной международной анкете – опроснику для определения возрастных симптомов андрогенного дефицита у мужчин (Aging Male Screening – AMS), результаты которого регистрируются в баллах от 17 до 85. Результат 17–26 баллов говорит об отсутствии дефицита андрогенов, 27–36 баллов – о слабовыраженном дефиците, 37–49 баллов – о дефиците, выраженном в средней степени, сумма баллов более 50 – о сильно выраженном андрогенном дефиците.

Андрогенный статус у мужчин с ХОБЛ исследовали лабораторно с использованием радиоиммунных методов: в сыворотке крови определяли уровни общего тестостерона, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, глобулина, связывающего половые стероиды.

Изучали наличие и выраженность состояний, ассоциированных с андрогенным дефицитом и ХОБЛ (остеопороз/остеопения, саркопения, ожирение как компонент метаболического синдрома), а также психологическое состояние и половую (эректильную) функцию пациентов. Психологический статус мужчин с ХОБЛ оценивали в баллах при помощи шкалы депрессии Бека (Beck Depression Inventory – BDI). Для оценки эректильной функции использовался Международный индекс эректильной функции-5 (International Index of Erectile Function-5).

Статистическую обработку результатов осуществляли в программах Microsoft Excel и Statistica (v. 6.0). Использовали вычисление среднего значения, стандартного отклонения, расчет достоверности и критерия Стьюдента. Различия между группами считали достоверно значимыми при p < 0,05.

Результаты

136 мужчин с ХОБЛ и андрогенным дефицитом (67 пациентов с ожирением и 69 пациентов с дефицитом массы тела) для коррекции андрогенного дефицита получали тестостерона ундеканоат согласно схеме исследования.

На фоне дополнительного к базовой терапии назначения заместительной андрогенной терапии в первой группе (пациенты с ХОБЛ, андрогенным дефицитом и ожирением) достоверно снизились степень остеопороза и уровень депрессивных расстройств, уменьшился индекс массы тела (р < 0,005). Эти позитивные метаболические процессы происходили на фоне полной нормализации показателей андрогенного статуса (табл. 1). Кроме того, достоверно увеличилась мышечная сила (р < 0,005). Снижение массы тела у пациентов первой группы обусловлено ликвидацией гиперинсулинемии, уменьшением продукции кортизола на фоне стабилизации психоэмоционального статуса, нормализацией липидного обмена в печени, снижением продукции лептина.

У пациентов первой группы достоверно улучшились показатели функции внешнего дыхания, возросли объем форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ₁), соотношение ОФВ₁/форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) (р < 0,005), а также пиковая объемная скорость выдоха (р < 0,001). Улучшение функции внешнего дыхания привело к повышению толерантности к физической нагрузке на фоне снижения массы тела, увеличения общей мышечной массы и силы, а также физической активности пациентов (рис. 2).

У пациентов с ХОБЛ, андрогенным дефицитом и дефицитом массы тела (вторая группа) также достоверно улучшились показатели функции внешнего дыхания, возросли ОФВ₁ и ОФВ₁/ФЖЕЛ, а также пиковая объемная скорость выдоха (р < 0,005) (рис. 3). Достоверно снизились степень остеопороза и уровень депрессивных расстройств, вырос индекс массы тела. Нормализовались показатели андрогенного статуса. Кроме того, достоверно и более выраженно по сравнению с пациентами первой группы увеличилась мышечная сила (р < 0,005). Это объясняется тем, что андрогены стимулируют миогенез и способствуют наращиванию мышечной массы.

Уровень гематокрита у пациентов обеих группы достоверно не изменился по сравнению с исходными данными. Прирост уровня общего простатического специфического антигена крови за 42 недели андрогенной заместительной терапии в первой группе составил 0,3 нг/мл, а во второй – 0,35 нг/мл, его среднее значение не превысило 4 нг/мл в обеих группах, что является допустимым и отражает высокую безопасность терапии тестостероном для предстательной железы.

В течение всего периода заместительной гормональной терапии в обеих группах пациентов отмечалась выраженная стабилизация клинического течения как основного заболевания – ХОБЛ, так и всей изучаемой коморбидной патологии (табл. 2).

Таким образом, у пациентов с ХОБЛ, получающих заместительную гормональную терапию тестостерона ундеканоатом, через 42 недели от начала лечения снизилась суточная потребность в брохолитиках и ингаляционных глюкокортикостероидах, причем более существенно – у больных с ожирением. У пациентов с ХОБЛ и ожирением коррекция андрогенного дефицита также была более эффективной в отношении увеличения мышечной массы и общей стабилизации течения ХОБЛ.

Терапия тестостероном не приводила к значимому увеличению титров простатического специфического антигена и гематокрита, то есть характеризовалась высокой степенью гематологической и простатической безопасности независимо от метаболических особенностей пациентов с ХОБЛ.

Выводы

Заместительная терапия андрогенного дефицита тестостерона ундеканоатом вне зависимости от исходной массы тела приводит к коррекции дефицита андрогенов, нормализации массы тела, улучшению настроения, увеличению плотности костной ткани и мышечной силы, к улучшению показателей функции внешнего дыхания и пикфлоуметрии. Это сопровождается стабилизацией течения ХОБЛ, увеличением толерантности к физической нагрузке, снижением потребности в бронхолитиках и ингаляционных стероидах.

Полученные результаты доказывают безопасность и эффективность заместительной терапии депо-препаратом тестостерона у пациентов с ХОБЛ и андрогенным дефицитом, что является патогенетическим обоснованием необходимости ранней диагностики и коррекции гипогонадизма у пациентов с ХОБЛ.