Открытый диалог экспертов: обзор клинических случаев пациентов с сахарным диабетом 2 типа и поиск нестандартных решений. Научно-практический круглый стол

Профессор, д.м.н. А.М. Мкртумян

Профессор, д.м.н. Е.Н. Смирнова

Профессор, д.м.н. Н.А. Петунина

Открывая заседание, заслуженный врач России, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой эндокринологии Российского университета медицины Ашот Мусаелович МКРТУМЯН обратил внимание на неуклонный рост заболеваемости сахарным диабетом (СД) 2 типа как в России, так и во всем мире. В России за 25 лет число больных СД 2 типа увеличилось на 3,4 млн. Согласно данным Федерального регистра сахарного диабета, с 2009 по 2024 г. ежегодно фиксировалось 300–400 тыс. новых случаев СД 2 типа. Однако реальная распространенность патологии существенно выше. Так, по оценке экспертов Всемирной организации здравоохранения и Международной федерации диабета, у 54–56% СД 2 типа остается недиагностированным, что подчеркивает серьезность проблемы.

На сегодняшний день в России в структуре медикаментозной терапии СД 2 типа преобладают пероральные сахароснижающие препараты, прежде всего метформин (75% назначений). Однако наблюдается стремительный рост популярности ингибиторов дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4). Как правило, препараты данного класса назначают пациентам, возраст которых в среднем составляет 64 года, у которых имеют место ожирение и коморбидная патология.

Далее д.м.н., профессор, заведующая кафедрой эндокринологии и клинической фармакологии Пермского государственного медицинского университета им. акад. Е.А. Вагнера Елена Николаевна СМИРНОВА на примере первого клинического случая прокомментировала подход к ведению пациента с дебютом СД 2 типа, включающий назначение фиксированной комбинации метформина и ингибитора ДПП-4.

Пациент К., 43 года. Работает машинистом поезда. После прохождения профосмотра был направлен к эндокринологу по поводу повышенного уровня глюкозы в крови натощак – 7,3 ммоль/л.

При объективном осмотре: рост – 187 см, масса тела – 95 кг, индекс массы тела (ИМТ) – 27,2 кг/м² (предожирение), окружность талии – 94 см. Сопутствующие заболевания: хронический панкреатит и метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП). Офисное артериальное давление (АД) составило 137/85 мм рт. ст. Пациент считал его «рабочим» давлением. Антигипертензивную терапию не получает. Выкуривает по одной пачке сигарет в день.

При обследовании: глюкоза – 7,5 ммоль/л, гликированный гемоглобин (HbA1c) – 7,3%.

Диагностированы СД 2 типа, предожирение, артериальная гипертензия (АГ).

По словам эксперта, у данного пациента отсутствуют атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания, хроническая болезнь почек (ХБП) и хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Ключевыми особенностями являются дебют заболевания, необходимость избегать гипогликемий в силу профессиональной деятельности, наличие избыточной массы тела, АГ, хронического панкреатита, МАЖБП и вредных привычек (курение).

В соответствии с современными стандартами лечения СД 2 типа данному пациенту в первую очередь должна быть рекомендована модификация образа жизни, включая рациональное питание, увеличение физической активности и отказ от курения. При назначении сахароснижающей терапии следует учитывать возраст пациента, его массу тела, наличие сопутствующих заболеваний и других факторов¹. Анализ индивидуальных характеристик больного позволяет выделить основные требования к сахароснижающей терапии в данном конкретном случае²:

• воздействие на максимально возможное число звеньев патогенеза СД 2 типа;
• сохранение функции β-клеток;
• влияние на инсулинорезистентность;
• обеспечение контроля массы тела;
• простая схема приема;
• высокая эффективность;
• длительное удержание эффекта;
• активация положительной метаболической памяти;
• возможность комбинации с другими препаратами.

Комбинированная терапия СД 2 типа – эффективный подход, при котором используются сахароснижающие препараты разных классов для одновременного воздействия на несколько патогенетических механизмов, включая инсулинорезистентность, нарушение секреции инсулина β-клетками, дисфункцию инкретиновой системы. Кроме того, применение фиксированных комбинаций способствует длительному сохранению контроля заболевания, снижению риска развития побочных эффектов, а также упрощению режима лечения, что повышает приверженность ему пациентов³.

Обсуждая терапевтическую стратегию, профессор Е.Н. Смирнова подчеркнула, что для данного пациента целевой уровень HbA1c составляет менее 6,5%. Учитывая молодой возраст пациента и дебют заболевания, отсутствие сердечно-сосудистых заболеваний и ХБП, целесообразным выбором может быть ранняя комбинированная сахароснижающая терапия метформином и ингибитором ДПП-4.

Было показано, что раннее введение ингибиторов ДПП-4 в схему терапии СД 2 типа имело преимущество перед более поздней интенсификацией лечения. У пациентов с СД 2 типа при усиленном контроле гликемии (HbA1c < 7,5%) использование ингибиторов ДПП-4 приводило к снижению вариабельности уровня HbA1c, замедлению прогрессирования заболевания, увеличению периода до перехода на инсулинотерапию, а также к улучшению сердечно-сосудистого прогноза⁴.

В исследовании VERIFY установлено, что инициация терапии ингибитором ДПП-4 вилдаглиптином в комбинации с метформином в дебюте СД 2 типа оказалась в два раза более эффективной по сравнению с поэтапной интенсификацией лечения метформином в достижении гликемического контроля, а также позволяла на два года дольше удерживать контроль заболевания⁵. Так, вероятность успеха в группах ранней комбинированной терапии и поэтапной ее интенсификации составила 62,1 против 43,6%, а медиана времени до выхода из зоны оптимального контроля – 61,9 против 36,1 месяца.

В исследованиях последних лет особое внимание было уделено влиянию ингибиторов ДПП-4, в частности ситаглиптина, на инсулинорезистентность. В экспериментальном исследовании ситаглиптин снижал резистентность к инсулину и улучшал стеатоз печени у крыс через путь SIRT1/AMPK-α⁶.

По словам профессора Е.Н. Смирновой, с учетом вышеизложенного пациенту были даны следующие рекомендации: достижение целевого уровня HbA1c менее 6,5%, посещение школы диабета для обучения рациональному питанию и физическим нагрузкам, применение метформина 1000 мг и ситаглиптина 50 мг (Асиглия® Мет) два раза в сутки, контроль АД с помощью телмисартана 40 мг и индапамида 1,5 мг (Телинстар®).

Кроме того, пациенту были необходимы отказ от курения и консультация гастроэнтеролога.

При повторной консультации через три месяца у пациента наблюдалась положительная динамика в виде снижения массы тела на 3 кг, гликемии натощак до 5,1 ммоль/л, уровня HbA1c до 6,2%, АД до 118/75 мм рт. ст. Пациенту было рекомендовано продолжить назначенное лечение и исключить табакокурение.

Резюмируя сказанное, профессор Е.Н. Смирнова отметила, что стартовая комбинированная терапия ситаглиптином и метформином существенно улучшает контроль гликемии и замедляет прогрессирование СД 2 типа благодаря сохранению инсулин-секреторной функции β-клеток.

Член-корреспондент Российской академии наук, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой эндокринологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовского университета), главный внештатный специалист – эндокринолог Управления делами Президента РФ Нина Александровна ПЕТУНИНА подробно рассмотрела второй клинический случай в отношении ведения пожилого пациента с СД 2 типа.

Пациент С., 78 лет. Страдает СД 2 типа с 2001 г. (диагноз установлен в 54 года). Длительное время получал метформин и глибенкламид. В 2015 г. в связи с плановым хирургическим вмешательством был переведен на инсулинотерапию, а при выписке – на премикс-инсулин 30/70. Наблюдался у эндокринолога нерегулярно в связи со сменой места жительства. Уровень глюкозы в крови натощак варьировался от 5,7 до 9,0 ммоль/л. За консультацией обратился по поводу слабости, головокружения, потливости, тремора рук, частого ощущения голода, а также эпизодов падения.

При объективном осмотре: рост – 182 см, масса тела – 106 кг, ИМТ – 32 кг/м² (ожирение первой степени), окружность талии – 102 см. За последние шесть месяцев прибавка массы тела составила 5 кг. Сопутствующие заболевания: контролируемая АГ, атеросклероз аорты и коронарных артерий (< 50%).

При обследовании: HbA1c – 6,8%, глюкоза в крови натощак – 4,7 ммоль/л, постпрандиальная глюкоза – 10,3 ммоль/л, общий холестерин – 5,0 ммоль/л, липопротеины низкой плотности (ЛПНП) – 3,8 ммоль/л, липопротеины высокой плотности (ЛПВП) – 0,9 ммоль/л.

С учетом возраста и наличия атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний и/или риска развития тяжелой гипогликемии в качестве целевого уровня HbA1c определен уровень менее 8,0%. Согласно алгоритмам специализированной медицинской помощи больным СД, в данном клиническом случае следует рассмотреть возможность раннего интенсивного гликемического контроля¹.

Эксперт акцентировала внимание на необходимости деинтенсификации (депрескрайбинга) терапии у данного пациента.

Профессор Н.А. Петунина подчеркнула, что целями деинтенсификации, особенно у пожилых пациентов с признаками старческой астении (хрупкости), являются снижение лекарственной нагрузки, риска падений, сохранение или улучшение когнитивных функций, снижение риска госпитализации и летального исхода, сохранение функционального статуса и независимости, то есть улучшение и поддержание качества жизни.

Пациент нуждается в деинтенсификации инсулинотерапии, поскольку имели место отчетливые эпизоды гипогликемии, высокий риск их развития, вариабельность гликемии, трудности при использовании сложных схем инсулинотерапии, а также случаи падений и прибавка массы тела⁷.

Выбор метода деинтенсификации терапии зависит от индивидуальных особенностей пациента. В данном случае клинические и функциональные признаки (потеря мышечной массы и силы, остеопороз, недавние падения, нарушение равновесия, снижение физической активности и выносливости) свидетельствуют о наличии или высоком риске формирования синдрома старческой астении. Для таких пациентов установлены более строгие рекомендации по времени нахождения ниже целевого диапазона гликемии⁸.

К сахароснижающим препаратам у пожилых больных СД 2 типа предъявляют такие требования, как минимальный риск развития гипогликемии, отсутствие нефро-, гепато- и кардиотоксичности, взаимодействия с другими препаратами, удобство применения.

Метформин не имеет ограничений по возрасту (при условии отсутствия противопоказаний к его применению) и рекомендуется в качестве стартового препарата. В случае неэффективности монотерапии метформином следует рассмотреть возможность добавления к ней других сахароснижающих препаратов.

Ингибиторы ДПП-4 характеризуются рядом преимуществ, важных для пожилых пациентов. Они обладают наиболее благоприятным профилем безопасности, в том числе в отношении развития гипогликемии, и возможностью применения при любой стадии ХБП, не увеличивают массу тела и риск наступления сердечно-сосудистых событий¹.

Анализ результатов датского популяционного исследования подтвердил, что у пациентов с СД 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями хрупкость здоровья была связана со значительно меньшей вероятностью назначения ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 (НГЛТ-2) или агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1), несмотря на их преимущества⁹. Авторы работы отметили, что разработка четких и обновленных рекомендаций по применению ингибиторов НГЛТ-2 и агонистов рецепторов ГПП-1 у лиц с хрупким здоровьем, страдающих СД 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями, должна стать приоритетной задачей.

Накопленные данные также демонстрируют ряд преимуществ назначения ингибиторов ДПП-4 пожилым пациентам, в том числе с синдромом старческой астении или высоким риском ее развития. В частности, метаанализ 20 плацебо-контролируемых исследований показал, что прием ингибиторов ДПП-4 по сравнению с применением плацебо и других сахароснижающих препаратов ассоциирован со снижением риска костных переломов¹⁰. Согласно результатам исследования TECOS, добавление к стандартной терапии ингибитора ДПП-4 ситаглиптина не увеличивало риск достижения композитной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт и госпитализацию по поводу сердечной недостаточности¹¹.

Возвращаясь к рассмотрению клинического случая, профессор Н.А. Петунина отметила, что было рекомендовано отменить премикс-терапию пациенту С., назначить ему базальный инсулин вечером с последующей коррекцией дозы вплоть до полной отмены под контролем гликемии натощак и уровня HbA1c, добавить в схему лечения препарат Асиглия® Мет (метформин 1000 мг + ситаглиптин 50 мг) два раза в сутки. Пациенту показан контроль гликемии натощак и через два часа после приема пищи, а также наблюдение кардиолога.

При повторной консультации через четыре месяца уровень глюкозы в крови натощак составил 7,3 ммоль/л, постпрандиальной глюкозы – 8,5 ммоль/л, HbA1c – 7,2%. Пациент жалоб не предъявлял, масса тела оставалась стабильной, поэтому ему было показано продолжение терапии, контроль уровня глюкозы и HbA1c, наблюдение кардиолога и эндокринолога.

Профессор Н.А. Петунина сделала вывод, что ингибиторы ДПП-4 являются оптимальной терапией для пожилых пациентов, в том числе для пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями и астеничных пациентов. Ситаглиптин эффективен в снижении уровня HbA1c, суточной вариабельности гликемии и обладает плейотропными эффектами.

Третий клинический случай был представлен профессором А.М. Мкртумяном. Пациентка М., 65 лет. Страдает СД 2 типа в течение восьми лет. Получала метформин в дозе 850 мг два раза в сутки и глимепирид в дозе 4 мг один раз в сутки. Предъявляла жалобы на общую слабость, головокружение, периодические боли в животе и вздутие. На фоне проводившейся терапии уровень глюкозы в крови натощак составлял 7,8 ммоль/л, HbA1c – 8,1%. Суточная вариабельность гликемии была в диапазоне от 3,3 до 16,1 ммоль/л.

При объективном осмотре: рост – 160 см, масса тела – 83,2 кг, ИМТ – 32,4 кг/м² (ожирение первой степени). Сопутствующие заболевания: контролируемая АГ (фиксированная комбинация телмисартана и индапамида), дислипидемия (аторвастатин в дозе 20 мг), ХБП 3а стадии (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) – 47 мл/мин/1,73 м²).

При обследовании: общий холестерин – 4,4 ммоль/л, ЛПНП – 2,5 ммоль/л, триглицериды – 2,2 ммоль/л, ЛПВП – 1,35 ммоль/л.

Сердечно-сосудистый риск расценен как очень высокий. Целевой уровень ЛПНП (менее 1,4 ммоль/л) не достигнут.

Профессор А.М. Мкртумян подчеркнул, что данная пациентка относится к группе очень высокого риска в отношении развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний из-за наличия ХБП, дислипидемии и АГ. Длительное течение диабета, выраженная его декомпенсация на фоне двойной сахароснижающей терапии, суточная вариабельность гликемии и ожирение требуют пересмотра лечебной тактики. С учетом высокого сердечно-сосудистого риска и риска развития тяжелых гипогликемий в пожилом возрасте целевой уровень HbA1c для нее составил менее 7,5%.

В соответствии с современными рекомендациями тактика ведения пациентов с СД 2 типа и атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями или ХБП включает применение ингибиторов НГЛТ-2 или агонистов рецепторов ГПП-1. При наличии ХСН преимущество сохраняется за ингибиторами НГЛТ-2¹.

Далее эксперт привел данные исследования GRADE, показавшего, что ситаглиптин, несмотря на более скромное снижение уровня HbA1c на старте терапии, через четыре года оказывал эффект, сопоставимый с эффектом агонистов рецепторов ГПП-1 лираглутида и инсулина гларгина, у пациентов с длительностью СД 2 типа менее десяти лет¹².

В исследованиях последних лет получены данные о плейотропных эффектах ситаглиптина: положительное влияние на АД и липидный профиль (снижение систолического и диастолического АД, уровня триглицеридов, ЛПНП и общего холестерина)¹³, противовоспалительное действие (повышение уровня интерлейкина 10, снижение уровня интерлейкина 6, фактора некроза опухоли α и С-реактивного белка)¹⁴, улучшение эндотелиальной функции и толщины комплекса «интима – медиа» сонных артерий^{15, 16}.

Особый интерес могут представлять данные о модулирующем влиянии ситаглиптина на кишечную микробиоту. В настоящее время тесная взаимосвязь между развитием ожирения, СД 2 типа и нарушением кишечной микрофлоры не вызывает сомнений. В экспериментальных исследованиях установлено, что при ожирении и СД 2 типа ситаглиптин способствовал коррекции нарушений микробиоты, увеличению численности полезных бактерий¹⁷.

Кроме того, в исследовании с участием 1248 пациентов с СД 2 типа добавление ситаглиптина к метформину привело к снижению альбуминурии на 31,8% (p < 0,001) и уровня HbA1c на 0,69% (p < 0,001) за период наблюдения, в среднем составивший 871 день¹⁸.

В ходе метаанализа результатов десяти исследований с участием 5583 пациентов с СД было показано достоверное улучшение когнитивных функций на фоне терапии ингибиторами ДПП-4, особенно в группе лиц в возрасте 60–70 лет¹⁹.

По словам профессора А.М. Мкртумяна, преимуществом применения комбинации метформина и ситаглиптина в лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском и неконтролируемым СД 2 типа является эффективное снижение уровня HbA1c и суточной вариабельности гликемии²⁰.

Кроме того, фиксированные комбинации метформина и ингибитора ДПП-4 снижают лекарственную нагрузку и повышают приверженность терапии в реальной клинической практике²¹.

Как отметил профессор А.М. Мкртумян, пациентке М. были даны следующие рекомендации: отменить глимепирид 4 мг и метформин 850 мг, добавить фиксированную комбинацию метформина 1000 мг и ситаглиптина 50 мг (Асиглия® Мет), добавить дапаглифлозин 10 мг. С целью коррекции липидного спектра заменить аторвастатин на фиксированную комбинацию розувастатина 20 мг и эзетимиба 10 мг (Роксера® Плюс). Пациентке также рекомендовано наблюдение эндокринолога, кардиолога и нефролога.

При повторной консультации через три месяца пациентка отмечала хорошую переносимость терапии, отсутствие жалоб. Уровень глюкозы в крови натощак составил 6,8 ммоль/л, HbA1c – 7,3% (целевой уровень достигнут), суточная вариабельность гликемии уменьшилась – от 5,5 до 11,1 ммоль/л, СКФ стабилизировалась – 48 мл/мин/1,73 м². Липидный спектр улучшился: общий холестерин – 3,2 ммоль/л, ЛПНП – 1,4 ммоль/л (целевой уровень достигнут), триглицериды – 1,7 ммоль/л, ЛПВП – 1,30 ммоль/л. Масса тела снизилась на 2,9 кг, ИМТ – до 31,2 кг/м².

В завершение мероприятия профессор А.М. Мкртумян подчеркнул, что применение ингибиторов ДПП-4 у пациентов с СД 2 типа, дислипидемией и ХБП обеспечивает эффективный и предсказуемый контроль гликемии при низком риске гипогликемий. Препараты этого класса нейтральны в отношении массы тела, хорошо сочетаются со статинами и другими кардио- и нефропротективными средствами. Фиксированная комбинация метформина и ситаглиптина (Асиглия® Мет) улучшает приверженность лечению за счет снижения количества принимаемых таблеток. Эксперт также обратил внимание на доступность такой терапии. Ситаглиптин (препарат Асиглия®) и его фиксированная комбинация с метформином (Асиглия® Мет) отличаются высоким качеством и приемлемой ценой, что особенно важно для рутинной клинической практики.

Таким образом, в рамках круглого стола удалось рассмотреть три клинических случая в отношении пациентов разных возрастных групп, с разной длительностью СД 2 типа и коморбидным фоном. В каждом конкретном случае эксперты обосновали целесообразность использования ингибиторов ДПП-4, в частности ситаглиптина как в виде монотерапии, так и в виде фиксированной комбинации с метформином, с учетом их безопасности, эффективности и плейотропного действия, а также с учетом необходимости персонализированного подхода к выбору сахароснижающей терапии в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями.