Пациент-ориентированная терапия нимесулидом: безопасность и оптимальная лекарственная форма

Введение

Одними из наиболее часто назначаемых лекарственных средств признаны нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Они используются при разных заболеваниях, однако наиболее востребованы для купирования боли и воспаления. В частности, данная группа препаратов применяется как для симптоматической, так и патогенетической терапии анкилозирующего спондилита, псориатического артрита, воспалительных заболеваний мягких тканей, в ряде случаев – остеоартрита. Потребность в длительном, курсовом лечении делает актуальной проблему безопасности такой терапии.

Одним из наиболее популярных, часто назначаемых НПВП считается нимесулид. Согласно отчетам продаж в России, лидирующие позиции занимает Нимесил.

Преимущества Нимесила обусловлены особенностями производства, а также рядом фармакокинетических и фармакодинамических характеристик [1].

Общая характеристика НПВП как класса и место в нем нимесулида

Известно, что НПВП, независимо от химического класса, препятствуют выработке простагландинов (ПГ) путем подавления активности простагландинсинтазы, или циклооксигеназы (ЦОГ) [2]. Принято считать, что существует две изоформы ЦОГ – ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1, участвующая в синтезе ПГ, выполняющих гомеостатические функции, экспрессируется, как правило, в состоянии покоя. Экспрессия ЦОГ-2, наоборот, наиболее активно происходит при стрессе и воспалении [3–5]. Однако на сегодняшний момент времени установлено, что и ЦОГ-2 постоянно экспрессируется в некоторых тканях в небольшом количестве, а ПГ, синтезируемые с помощью ЦОГ-1, участвуют в воспалении [6–8].

Большинство представленных на фармацевтическом рынке НПВП ингибируют обе изоформы ЦОГ, но в разной степени [9]. Нимесулид (N-(4-нитро-2-феноксифенил)-метансульфонамид) относится к сульфонанилидам и преимущественно ингибирует ЦОГ-2. Так, соотношение ЦОГ-2/ЦОГ-1 составляет 0,038 [10].

НПВП также различаются по производному константы диссоциации кислоты (рК). Большинство препаратов данной группы представляют собой органические кислоты с низкими значениями рК. Эти соединения накапливаются в участках воспаления, поскольку в последних уровень pH ниже, чем в интактных участках. Показатель кислотности (pKa) нимесулида составляет 6,4, что близко к нейтральному. Этим, в частности, может объясняться его хорошая абсорбция в желудочно-кишечном тракте, лучшая проницаемость через клеточные и тканевые барьеры. Он меньше ионизируется, поэтому не удерживается в слизистой оболочке и не захватывается митохондриями. Как следствие, низкая частота НПВП-гастропатий [11].

Максимальная концентрация нимесулида в плазме достигается через два часа, терапевтически значимая – через полчаса [12–15].

Эффективность и дополнительные свойства

Нимесулид активно используется при острой и хронической боли, а также в ревматологии и травматологии [16]. Как эффективный и быстро действующий анальгетик он применяется в послеоперационный период [17].

Эффективность нимесулида при разных нозологиях подтверждена как в зарубежных, так и в отечественных исследованиях.

Так, после удаления трех моляров под местной анестезией на фоне регулярного приема нимесулида полное исчезновение боли наблюдалось через 48 часов, кетопрофена – через семь дней [18]. При острой боли в нижней части спины эффективность нимесулида в дозе 200 мг/сут была выше, чем эффективность ибупрофена в дозе 600 мг три раза в день [19]. В лечении воспаления периартикулярных мягких тканей нимесулид оказался эффективнее диклофенака [20].

Результаты российских клинических исследований также подтвердили эффективность нимесулида. Препарат превосходил или по крайней мере не уступал препаратам сравнения, чаще диклофенаку [21].

Нимесулид помимо ЦОГ-зависимых обладает другими эффектами. Так, его мощное противовоспалительное действие реализуется не только за счет ингибирования ЦОГ, но и за счет повышения активности CD73, белка клеточной мембраны лимфоцитов нуклеотидазы, расщепляющей аденозинмонофосфат до аденозина, что способствует повышению концентрации аденозина [22].

Нимесулид способен угнетать коллагеназы, снижать активность цитокинов (прежде всего интерлейкина 6) и субстанции Р. Как следствие, предупреждается и уменьшается индуцированный апоптоз хондроцитов [23]. Это препятствует снижению синтеза протеогликанов и гликозаминогликанов, а также кальцификации матрикса [24]. Вероятно, данный эффект опосредуется антиоксидантными свойствами нимесулида. Подавление синтеза супероксидных радикалов вызывает ингибирование активности каспазы 3, принимающей участие в развитии апоптоза многих клеток, включая хондроциты. В то же время установлено, что нимесулид способствует апоптозу раковых клеток поджелудочной железы PANC-1. Согласно результатам вестерн-блоттинга, нимесулид увеличивает экспрессию расщепленной каспазы 3 и регулятора апоптоза (В-клеточная лимфома 2 – ассоциированный белок X), а также уменьшает экспрессию прокаспазы 3 и В-клеточной лимфомы 2. Кроме того, нимесулид уменьшает уровень фактора роста эндотелия сосудов, что указывает на способность предотвращать ангиогенез опухоли [25]. Отмечены также нейропротективные свойства нимесулида при церебральной ишемии [26]. Получены данные о его способности улучшать когнитивные функции у пациентов старшей возрастной группы, преимущественно за счет снижения уровня трансформирующего фактора роста β1, интерлейкинов 1β и 6. Необходимо отметить, что больные получали НПВП по поводу хронической скелетно-мышечной боли [27]. Описаны также антигипергликемические свойства нимесулида [28], что может стать аргументом при выборе противовоспалительной терапии пациентам с риском развития сахарного диабета.

Оптимизация лечения за счет лекарственной формы

Согласно основным принципам пациент-ориентированного подхода к оказанию медицинской помощи, который становится все более актуальным, при назначении терапии важно максимально учитывать потребности и возможности больного.

В последние годы все большую популярность приобретают как диспергируемые формы лекарственных препаратов, так и формы для приготовления суспензий.

Разработка нимесулида в виде гранул для приготовления суспензии (препарат Нимесил) имеет особое значение для пациентов с хронической болью различного генеза и коморбидной патологией, сопровождающейся слабостью мышц кистей, нарушением функции суставов кистей, мелкой моторики из-за тремора, пожилых пациентов с болезнью Паркинсона, имеющих признаки саркопении или нарушения глотания. Ключевой момент – немедленное высвобождение лекарственного средства и повышение биодоступности, что обеспечивает более полный лечебный эффект. Так, максимальная концентрация в плазме крови после перорального приема однократной дозы нимесулида (препарат Нимесил), составляющей 100 мг, достигается в среднем через два-три часа [29]. Кроме того, применение данной лекарственной формы обусловливает прием достаточного количества жидкости. Эта незначительная на первый взгляд деталь может быть важной при ведении коморбидных пациентов, находящихся в группе риска развития патологии почек или ожирения. Данная лекарственная форма также может считаться предпочтительной у пациентов, опасающихся побочных эффектов таблетированных НПВП [30].

Безопасность

Рациональный пациент-ориентированный подход к назначению препаратов также предполагает максимально возможное внимание к коморбидной патологии для снижения риска развития наиболее прогнозируемых нежелательных реакций.

Риск возникновения эрозивно-язвенных повреждений желудочно-кишечного тракта при терапии нимесулидом умеренный [31], что связано с химическими свойствами вещества. Более того, в нескольких экспериментальных работах выявлено гастропротективное действие нимесулида при развитии НПВП-индуцированных язв [32, 33].

Необходимо отметить, что данные факты не отменяют необходимости проявлять настороженность в отношении развития нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Не следует забывать и о потенциальном риске развития сердечно-сосудистой патологии. Частота подобных осложнений у пациентов, использующих НПВП, составляет 0,5–1,0 на 100 больных в год, что примерно в четыре раза больше, чем в общей популяции [34–37]. Значимым фактором развития и прогрессирования как гастроэнтерологической, так и сердечно-сосудистой патологии считается бесконтрольный прием НПВП.

Нимесулид характеризуется сравнительно низким риском развития сердечно-сосудистых катастроф. При оценке риска ишемического инсульта, ассоциированного с приемом НПВП, показано, что из 32 препаратов наибольший риск  наблюдался при применении кеторолака (отношение рисков (ОР) 1,46 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 1,19–1,78). На фоне лечения диклофенаком, индометацином, рофекоксибом, ибупрофеном, нимесулидом, диклофенаком с мизопростолом и пироксикамом (препараты указаны в порядке уменьшения риска) он был значительно повышен. Риск развития инфаркта миокарда был наибольшим при применении кеторолака (OР 2,06 (95% ДИ 1,83–2,32)). Далее в порядке убывания такового следовали индометацин, эторикоксиб, рофекоксиб, диклофенак, фиксированная комбинация диклофенака с мизопростолом, пироксикам, ибупрофен, напроксен, целекоксиб, мелоксикам, нимесулид и кетопрофен (ОР 1,12 (95% ДИ 1,03–1,22)) [38]. Доказано, что нимесулид не повышает частоту тромбозов по сравнению с другими селективными ингибиторами ЦОГ-2 [39–41]. При этом селективные ингибиторы ЦОГ-2, включая нимесулид, потенциально способствуют формированию сердечной недостаточности за счет задержки воды и натрия и, как следствие, увеличения общего сосудистого сопротивления [42].

Известно, что пациенты с болевым синдромом, имеющие коморбидную патологию, вынуждены принимать на постоянной основе препараты, которые потенциально взаимодействуют с НПВП. За счет этого не только увеличивается лекарственная нагрузка на организм, но и повышается вероятность развития нежелательных реакций. Нимесулид не является субстратом для гликопротеина Р, мембранного белка, отвечающего за транспорт билирубина, стероидов и многих других веществ, следовательно, лекарственные взаимодействия, ассоциированные с этим белком, исключаются. Кроме того, нимесулид не является субстратом для окисления системой CYP2C9, поскольку вместо кислотных остатков, участвующих в трансформации CYP2C9, его молекула содержит NO-группы. Это означает, что по сравнению с другими НПВП риск лекарственных взаимодействий у него значительно ниже [43, 44].

Вследствие подавления синтеза простагландинов нимесулид может отрицательно влиять на течение беременности и/или на развитие эмбриона, приводить к преждевременному закрытию артериального протока, гипертензии в системе легочной артерии плода, нарушению функции почек с развитием почечной недостаточности и олигурии у плода. Абсолютный риск развития аномалии сердечно-сосудистой системы увеличивается с 1,0 до 1,5%. Считается, что риск возрастает по мере увеличения дозы препарата и длительности его применения.

Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о возможном увеличении риска самопроизвольного аборта, кровотечений, снижении контрактильности матки, возникновении периферических отеков у матери. Данных о проникновении нимесулида в грудное молоко не получено. Тем не менее применение нимесулида противопоказано не только в период беременности, но и в период лактации.

При планировании беременности необходима консультация с лечащим врачом [29].

Заключение

Нимесил – препарат, который помимо противовоспалительного действия обладает множеством дополнительных свойств.

Высокая скорость наступления эффекта и профиль безопасности наряду с удобством применения обусловливают преимущество Нимесила перед другими НПВП у определенных групп коморбидных пациентов.