Применение препарата Сетегис (теразозин) в лечении гиперактивного мочевого пузыря у женщин

Таблица 1. Индекс симптомов инконтиненции и качества жизни

Рисунок 1. Частота мочеиспусканий в течение суток и ночи

Таблица 2. Изменения частоты мочеиспускания в результате приема теразозина (Сетегис)

Рисунок 2. Частота ургентных эпизодов и случаев инконтиненции

Рисунок 3. Средний объем мочеиспускания (мл)

Рисунок 4. Объем мочеиспускания при ургентных и нормальных позывах (мл)

Рисунок 5. Индексы симптомов инконтиненции и качества жизни

Таблица 3. Изменения объема мочеиспускания в результате приема теразозина (Сетегис)

Рисунок 6. Степень беспокойства из-за императивных симптомов и оценка лечения пациентками (%)

Таблица 4. Показатели пациенток, получавших плацебо (n = 6)

Основной целью терапии ГАМП является снижение сократительной активности и увеличение функциональной емкости мочевого пузыря (1, 3, 10). Поскольку причиной как нормальных, так и непроизвольных сокращений детрузора является ацетилхолининдуцированная стимуляция его постганглионарных мускариновых рецепторов, в лечении в первую очередь используются их антагонисты. М-холинолитики обеспечивают снижение тонуса детрузора, снижая вероятность его непроизвольных сокращений в фазе наполнения мочевого пузыря. При этом они не влияют на растяжимость последнего.

Основным недостатком М-холино­литиков (толтеродин, оксибутинин, троспия хлорид, солифенацин) является их недостаточная уроселективность, что обуславливает высокую частоту таких побочных эффектов, как сухость слизистых, диспепсия, запоры, тахикардия, нарушения зрения (2, 10, 15, 16). Частота и выраженность этих побочных действий существенно затрудняет проведение длительной медикаментозной терапии ГАМП, особенно у пожилых женщин.

Широко используются a₁-адрено­блокаторы для устранения динамического компонента инфравезикальной обструкции у больных доброкачественной гиперплазией простаты, при которой часто встречается ГАМП (8). При этом немаловажным фактором в механизме действия этих препаратов (помимо уменьшения уретрального сопротивления) является выраженное влияние на сосудистую систему мочевого пузыря (11). Активация органного кровотока способствует улучшению адаптационной и сократительной активности детрузора, увеличивая емкость мочевого пузыря, что невозможно достичь при использовании М-холинолитиков. Таким образом, применение a₁-ад­реноблокаторов может уменьшить степень выраженности расстройств мочеиспускания у женщин с симптомами ГАМП (4, 6, 7, 11).

Задача данного исследования – изучить эффективность терапии ГАМП у женщин a₁-адреноблокатором теразозином (Сетегис) в рандомизированном плацебо контролируемом слепом исследовании.

Материалы и методы исследования

Объектом нашего исследования являются пациентки Санкт-Петербургского городского гериатрического центра, обратившиеся за помощью в лечении недержания мочи.

В последние годы во многих исследованиях ГАМП подчеркивается важность анализа оценки самим пациентом состояния мочевого пузыря и качества жизни. В связи с этим уменьшение симптомов и улучшение качества жизни – одни из основных параметров, оцениваемых в данном исследовании.

Под нашим наблюдением находились 36 женщин в возрасте от 61 до 76 лет (средний возраст 70,1 ± 0,5 лет) с ГАМП. Давность заболевания составляла в среднем 4,3 ± 0,4 года (от 2 до 10 лет). В исследование были включены пациентки без признаков инфекции мочевых путей, мочекаменной болезни, онкологических и неврологических заболеваний, а также предшествующей лучевой терапии органов таза. Все пациентки подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Также для включения в исследование больные должны были отвечать нижеследующим критериям:

• частота мочеиспускания – 8 или более раз за 24 ч в течение 5 дней ведения дневника мочеиспусканий;
• не менее 5 эпизодов императивных позывов с неудержанием мочи или без него в течение 5 дней;
• способность пациентки правильно вести дневник мочеиспусканий;
• прекращение любого лечения ГАМП за 3 месяца до начала исследования.

На этапе скрининга всем пациенткам проводилось объективное обследование, включающее общий анализ мочи, ультразвуковое исследование почек и мочевых путей с определением остаточной мочи, осмотр гинеколога, кашлевой провокационный тест. У 8 женщин (22%) был выявлен смешанный тип недержания мочи с преобладанием ургентного компонента.

Все пациентки вели дневники мочеиспускания в течение 5 суток трижды – до приема препарата, в конце первого месяца лечения и в конце второго месяца. В дневнике отмечались время каждого мочеиспускания, его объем, измеряемый женщинами самостоятельно с помощью специальной мерной емкости, эпизоды недержания мочи. Для каждого мочеиспускания пациентка определяла степень выраженности позыва по 5-балльной шкале: 1 – мочеиспускание без позыва; 2 и 3 – позывы легкий и умеренный; 4 – выраженный императивный позыв, требующий бежать в туалет; 5 – сильный императивный позыв с недержанием мочи.

В те же сроки пациентки заполняли специальную таблицу (по аналогии с IPSS) индекса симптомов инконтиненции, состоящую из пяти вопросов, и индекса качества жизни (таблица 1). Все вопросы имели 4 варианта ответов для определения суммы баллов. Также в динамике пациентки оценивали состояние мочевого пузыря, выбирая один из 6 вариантов – от «не доставляет проблем», до «доставляет множество серьезных проблем»; изменение по сравнению с исходным уровнем степени дискомфорта, который причиняют императивные симптомы пациентке, с использованием визуальной аналоговой шкалы; удовлетворенность лечением с использованием визуальной аналоговой шкалы.

После обследования, заполнения первого дневника и всех опросников больным назначали Сетегис (теразозин) в суточной дозировке 2 мг (по 1 мг 2 раза в день) на 2 месяца. Более высокая эффективность такого нестандартного назначения этого препарата была выявлена нами в предварительных исследованиях (5). Каждая шестая пациентка получала плацебо в течение всего срока исследования.

Полученные данные были статистически обработаны с помощью пакета «Анализ данных» программы Excel. Соответствие распределения эмпирических вариант в выборках нормальному распределению оценивалось с использованием критерия Колмогорова.

Результаты

У всех пациенток до начала лечения наблюдались выраженные нарушения мочеиспускания (средний индекс симптомов 8,3 ± 0,4), приводящие к снижению качества жизни (средний балл 2,1 ± 0,1). В клинической картине доминировала поллакиурия – количество мочеиспусканий в сутки колебалось в пределах 10,7 ± 0,6 раза в сутки, при этом 65,4% позывов носили императивный характер (7,0 ± 0,8), с частыми (28,9%) эпизодами ургентной инконтиненции (3,1 ± 0,5). Также характерна ноктурия – 2,9 ± 0,2 мочеиспусканий за ночь.

Средний объем мочеиспускания при отсутствии остаточной мочи составил 142,1 ± 6,3 мл, что свидетельствует практически о 50%-ном дефиците резервуарной функции мочевого пузыря. При этом объем ночных мочеиспусканий 201,3  ± 13,4 мл на 41,7% выше, что может быть обусловлено снижением повышенной чувствительности мочевого пузыря во сне. Объем мочеиспускания при ургентных эпизодах 164,3 ± 7,8 мл был на 32,2% выше, чем при нормальных позывах 124,3 ± 4,8 мл.

Анализ результатов лечения женщин с ГАМП показал, что применение теразозина (Сетегис) в суточной дозе 2 мг достаточно эффективно. При этом улучшение развивалось постепенно, достигая максимума к концу второго месяца лечения.

Число мочеиспусканий в сутки (таблица 2) сократилось через месяц на 19,6%, а через два месяца на 28,0%. Также снизилось число ночных мочеиспусканий на 27,6% через месяц и на 41,4% к концу лечения (рисунок 1). Количество ургентных эпизодов уменьшилось через месяц на 52,9%, через два месяца на 70,0%. У 14 женщин (46,6%) к концу лечения полностью исчезло недержание мочи, а во всей группе пациенток количество эпизодов ургентной инконтиненции через месяц сократилось на 67,7%, через 2 месяца на 90,3% (рисунок 2).

В процессе лечения постепенно увеличивалась функциональная емкость мочевого пузыря (таблица 3). Так, средний объем мочеиспускания через месяц вырос на 21,5%, а через 2 месяца на 29,7%. Объем ночных мочеиспусканий увеличился в эти же сроки на 19,4% и на 38,8% (рисунок 3).

Аналогичная динамика увеличения объема мочеиспускания наблюдалась при ургентных (на 18,6 и 39,9%) и нормальных позывах (на 22,8 и 38,9%) (рисунок 4).

В связи со значительным влиянием ГАМП на качество жизни женщин особенно интересна динамика оценки пациентками своего состояния и результатов лечения. Индекс симптомов инконтиненции уменьшился через месяц до 5,8 ± 0,5 (на 30,1%), а к концу лечения на 44,6% до 4,6 ± 0,7. При этом качество жизни постепенно улучшилось до 1,6 ± 0,1 баллов (на 23,8%) и до 1,2 ± 0,1 баллов (на 42,9%) (рисунок 5).

Оценка пациентками состояния мочевого пузыря была до лечения в среднем 4,9 ± 0,1 баллов («доставляет мне серьезные проблемы»), через месяц уменьшилась на 1 балл (3,9 ± 0,1), а к концу лечения составила 2,8 ± 0,1 балла («доставляет мне небольшие проблемы»).

Степень дискомфорта, который причиняют императивные симптомы пациентке, по визуальной аналоговой шкале до лечения составляла 77,9 ± 2,9%, через месяц снизилась в 1,7 раза до 45,5 ± 4,0%, а к концу лечения до 25,9 ± 2,9% (в 3,0 раза).

Удовлетворенность лечением по визуальной аналоговой шкале через месяц лечения была 53,4 ± 4,6%, а в конце увеличилась в 1,3 раза до 71,1 ± 4,1% (рисунок 6).

7 пациенткам была выполнена водная цистометрия на уродинамической установке «DANTEC-Menuet» (Дания) до начала и в конце лечения. Исследование подтвердило повышение емкости мочевого пузыря при первом, нормальном и сильном позывах к мочеиспусканию, увеличение максимальной емкости мочевого пузыря на 56,2%.

У 2 пациенток (6,7%) из группы, страдающих смешанным типом недержания мочи, во время лечения было отмечено выраженное усиление стрессовой инконтиненции. При уменьшении дозы теразозина до 1 мг в сутки недержание мочи при напряжении уменьшилось до прежнего уровня.

2 женщины (6,7%) пожаловались на развитие гипотонии в начале лечения. Доза препарата была им уменьшена до 0,5 мг 2 р/сут на 5 дней, с последующим переходом на стандартную дозировку без осложнений.

В группе из 6 пациенток, получавших плацебо, не было отмечено достоверной положительной динамики как по показателям числа и объема мочеиспусканий, так и по результатам самооценки женщинами своего состояния (таблица 4).

Через 2-3 месяца после окончания лечения все пациентки, получавшие Сетегис, были опрошены по телефону. У 13 женщин (43,3%) сохранялось достигнутое улучшение качества мочеиспускания, 11 пациенток (36,7%) отметили ухудшение после окончания лечения, но не до исходного уровня. У 6 женщин (20%) после окончания лечения постепенно возвратилась прежняя ургентная симптоматика. Следует отметить, что хорошие отдаленные результаты наблюдались у пациенток, достигших максимального улучшения и полного прекращения недержания мочи в процессе лечения.

Обсуждение

Лечение ГАМП, особенно у женщин, остается непростой задачей. Вполне обоснованным считается назначение М-холинолитиков как средств первой очереди в терапии ГАМП при наличии соответствующих симптомов: поллакиурии, императивных позывов, ургентного недержания мочи (3, 9). Исключительно в этом направлении развивается современная фармакология, создавая более совершенные препараты данной группы (12, 13). К сожалению, побочные эффекты, свойственные в большей или меньшей степени М-холинолитикам, ограничивают широту применения и длительность приема препаратов (16).

О значении a₁-адреноблокаторов в лечении ГАМП у женщин на сегодняшний день нет единого мнения. Патогенетическое обоснование использования этих препаратов основано на их способности улучшать кровообращение мочевого пузыря, что увеличивает его эффективную емкость и устраняет неадаптированные сокращения детрузора. Снижается тонус гладкой мускулатуры мочевого пузыря в фазу накопления, кроме того, улучшается взаимодействие детрузора и сфинктера, восстанавливается адаптационная способность мочевого пузыря, уменьшается число императивных позывов и эпизодов инконтиненции. Это положительное влияние на гиперактивность детрузора давно отмечено у пациентов с инфравезикальной обструкцией.

Таким образом, назначение a₁-адреноблокаторов может рассматриваться как патогенетическая терапия, направленная на восстановление свойств детрузора. Действуя не симптоматически, как М-холинолитики, подавляющие симптомы ГАМП, теразозин (Сетегис) восстанавливает нормальное мочеиспускание, устраняя зависимость пациента от фармакологических средств.

В литературе нет единого мнения по поводу оценки эффективности лечения ГАМП. Одни авторы больше ориентируются на динамику симптомов, другие – на уродинамические показатели (6, 14). Учитывая выраженное влияние симптомов ГАМП на качество жизни женщин, в определении результатов лечения значительное место должно отводиться самооценке пациентами динамики мочеиспускания. При назначении a₁-адреноблокатора теразозина (Сетегис) достигается не только сокращение на 70% императивных позывов к мочеиспусканию и на 90% эпизодов ургентной инконтиненции при увеличении емкости мочевого пузыря на 30%, но и значительно улучшается оценка пациентками состояния своего мочевого пузыря, в 3 раза снижается степень дискомфорта из-за императивных симптомов, а удовлетворенность лечением достигает 71%.

Следует учитывать способность a₁-адреноблокаторов усиливать стрессовую инконтиненцию у пациенток со смешанным типом недержания мочи, весьма распространенным у пожилых женщин. Однако в использованной нами дозировке теразозина это побочное действие минимально. При этом повышение дозы препарата вряд ли будет целесообразно, учитывая достигнутый эффект в лечении ГАМП.

При недостаточной успешности a₁-адреноблокаторов в ликвидации симптомов ГАМП может быть показано добавление М-холинолитиков, местной заместительной гормонотерапии. Высокая эффективность такой комбинированной фармакотерапии уже доказана (4).

Также крайне важно сочетать медикаментозное лечение с поведенческой терапией, тренировкой мочевого пузыря, формированием у женщин стереотипа правильного режима мочеиспускания.

Заключение

Применение препарата Сетегис (теразозин) в лечении ГАМП у женщин является патогенетически обусловленным, эффективным, хорошо переносимым и доступным методом лечения. Данная терапия уменьшает симптомы императивного мочеиспускания, улучшает состояние мочевого пузыря, значительно повышает качество жизни женщин и может быть рекомендована для применения в широкой клинической практике.