Болезнь Альцгеймера (БА) – наиболее частая причина когнитивных нарушений у взрослых. По эпидемиологическим данным, в настоящее время в мире насчитывается около 35 млн человек с БА. С ростом продолжительности жизни населения прогнозируется увеличение распространенности этого заболевания примерно до 66 млн человек к 2030 г. и более чем до 115 млн к 2050 г. [1]. БА ложится тяжелым бременем на семьи пациентов и общество в целом, в том числе из-за значительных затрат на лечение и уход. Так, в США ежегодные расходы, связанные с БА, оцениваются в 200 млрд долларов [2].

Диагностика

Считается, что патофизиологический процесс при БА длится много лет до появления первых клинических признаков [3, 4]. В основе патогенеза БА лежат накопление и отложение бета-амилоида в головном мозге, что приводит к дисфункции синапсов и гибели нейронов [5]. Патологический процесс первоначально локализуется в энторинальной коре и гиппокампе, распространяясь с течением времени на неокортекс. По результатам многочисленных исследований, дегенеративные изменения в энторинальной коре и гиппокампе наблюдаются уже на доклинической стадии заболевания [6–8]. Первые симптомы заболевания появляются при распространении процесса на базальные ядра Мейнерта (части холинергической системы). В дальнейшем в патологический процесс вовлекается кора больших полушарий: сначала ассоциативные зоны, а затем и первичные корковые зоны, в том числе сенсорные [8, 9].

В последнее время отмечается значительный прогресс в развитии методов ранней диагностики БА. С этой целью применяются лабораторные и нейровизуализационные методы исследования: определение содержания бета-амилоида, тау-протеина и фосфорилированного тау-протеина в цереброспинальной жидкости, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с лигандами, тропными к бета-амилоиду («питтсбургская субстанция» – ПС), и фтордезокси­глюкозой (ФДГ) [6–8]. Наиболее специфичны для БА биомаркеры церебрального амилоидоза, к которым относятся снижение уровня бета-амилоида в цереброспинальной жидкости и отложение данного патологического белка в головном мозге, по данным ПЭТ с ПС. Указанные биомаркеры при БА обнаруживаются уже за 10–20 лет до появления первых клинических симптомов заболевания [3]. Менее специфичны биомаркеры нейродегенерации: повышение уровня тау-протеина и фосфорилированного тау-протеина в цереброспинальной жидкости, снижение метаболизма в теменно-височных отделах головного мозга, по данным ПЭТ с ФДГ [8, 9]. Специфичность и чувствительность диагностики БА при анализе всех биомаркеров очень высоки – 85–90% [3, 9, 10].

В диагностике семейных форм БА используются также молекулярно-генетические методы исследования. Показано, что ген предшественника бета-амилоидного белка, расположенный на 21-й хромосоме, ген пресенилин 1 на 14-й хромосоме, пресенилин 2 на первой хромосоме ответственны за развитие пресенильной формы заболевания с дебютом клинической симптоматики в возрасте до 65 лет. При сенильной форме БА с дебютом клинической симптоматики в возрасте после 65 лет часто определяется ε4-аллель аполипопротеина, локализованная на 19-й хромосоме. В то же время ε2-аллель того же гена может играть роль защитного фактора [11].

С появлением новых методов диагностики назрела необходимость пересмотра диагностических критериев БА. До настоящего времени диагноз БА основывался на типичной клинической картине и исключении других возможных причин когнитивных нарушений. По сути диагноз БА был диагнозом исключения и устанавливался только на стадии выраженных нейрокогнитивных нарушений (деменции). Критерии Международной классификации болезней 10-го пересмотра [12], Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV) [13], Критерии болезни Альцгеймера, подготовленные Национальным институтом неврологических расстройств и инсульта и Ассоциацией по борьбе с болезнью Альцгеймера (NINCDS-ADRDA) [14], которые широко использовались для диагностики БА, не позволяли своевременно диагностировать начальные стадии заболевания.

В 2011 г. Национальный институт по проблемам старения и Ассоциация по борьбе с болезнью Альцгеймера (National Institute of Aging/Alzheimer's Association, NIA-AA) предложили выделять три стадии БА: доклиническую (бессимптомную), субклиническую (умеренные когнитивные нарушения (УКР), связанные с БА) и клиническую (деменцию) [15]. Эти же эксперты разработали новые диагностические критерии деменции при БА [16], УКР, связанного с БА [17], а также ввели новое определение доклинической стадии БА [9]. Нужно отметить, что критерии NIA-AA ориентированы прежде всего на доклиническую и субклиническую стадии БА. В них специально сделан акцент на определении биомаркеров патологического процесса, среди которых предпочтение отдается маркерам церебрального амилоидоза, учитывая их наиболее раннее появление [7, 10]. Многочисленные исследования свидетельствуют, что у 20–40% клинически здоровых лиц пожилого возраста обнаруживаются биомаркеры церебрального амилоидоза [8]. Предполагается, что эти лица имеют ранние доклинические (асимптомные) стадии БА. При этом появление биомаркеров церебрального амилоидоза при нейровизуализации предшествует развитию деменции на 10–15 лет [3]. Однако экспертам NIA-АА возражают B. Dubois и соавт., которые считают, что наличие биомаркеров церебрального амилоидоза при отсутствии клинических симптомов не следует рассматривать как стадию БА, а диагноз продромальной БА возможен только в случае, если аномальные биомаркеры заболевания сопровождаются какими-либо когнитивными или поведенческими симптомами [15].

Эксперты NIA-АА выделяют три фазы доклинической стадии БА. Первые две характеризуются только изменениями показателей биомаркеров патологического процесса, а третья сопровождается легким когнитивным дефицитом («не норма и не УКР»). Таким образом, третья фаза доклинической стадии БА соответствует легким когнитивным расстройствам согласно российской классификации когнитивных расстройств, предложенной академиком Н.Н. Яхно [18].

По критериям NIA-AA, характерные клинические особенности (амнестический УКР по R.C. Pe­tersen и соавт. [19]) в сочетании с одним или несколькими биомаркерами БА достаточны для диагностики БА даже в отсутствие деменции (субклиническая, продромальная БА). Вероятность БА высока при одновременном наличии биомаркеров церебрального амилоидоза и биомаркеров нейродегенерации. Если имеется только один из двух видов биомаркеров, вероятность связи УКР с БА считается средней. При отсутствии обоих биомаркеров вероятность альцгеймеровской этиологии когнитивных нарушений признается низкой.

Клиническая стадия БА диагностируется при наличии у пациента синдрома деменции. Согласно критериям NIA-AA, под деменцией понимают выраженные когнитивные нарушения, которые ограничивают социальную или профессиональную деятельность. Функциональная и социальная ограниченность пациентов – основной критерий при установлении диагноза, а лабораторные или нейровизуализационные исследования играют вспомогательную роль.

Допускают две диагностические формулировки: «деменция, вероятно связанная с БА» и «деменция, возможно связанная с БА». К деменции, вероятно связанной с БА, относятся амнестический вариант (нарушения памяти в сочетании с нарушениями других когнитивных функций) и неамнестический (с нарушением речи, зрительно-пространственных или управляющих функций). Генетические мутации (ген белка амилоидного предшественника, ген пресенилина 1 или ген пресенилина 2) у пациентов повышают достоверность диагноза деменции, вероятно связанной с БА. В то же время наличие аллеля ε4 гена аполипопротеина Е – недостаточно специфичный показатель [15, 20].

Диагноз деменции, возможно связанной с БА, выставляется при атипичной клинической картине (острое начало или отсутствие объективной информации о развитии заболевания) или наличии признаков второго дементирующего заболевания (цереброваскулярного заболевания, деменции с тельцами Леви и др.). У пациентов с клиникой деменции неальцгеймеровского характера (например, деменции с тельцами Леви или лобно-височной деменции), но с позитивными показателями обеих категорий биомаркеров альцгеймеровского процесса также диагностируется деменция, возможно связанная с БА. Нужно особо отметить, что диагноз деменции, возможно связанной с БА, при наличии биомаркеров патологического альцгеймеровского процесса не исключает второго сопутствующего дементирующего заболевания [15, 20].

Медикаментозная терапия

Считается, что когнитивные нарушения при БА обусловлены поражением ацетилхолинергических путей, связывающих базальные ядра Мейнерта с височно-теменными корковыми зонами полушарий головного мозга. В ряде исследований была обнаружена связь между тяжестью деменции и снижением уровня ацетилхолина в гиппокампе, орбитофронтальной, лобной, средневисочной и теменной коре [21]. Повышение концентрации ацетилхолина в коре головного мозга и подкорковых структурах, напротив, способствует пролиферации нейронов и оказывает нейропластический эффект [22]. Ацетилхолинергический дефицит при БА подтверждается данными ПЭТ [23].

Исходя из выше приведенных данных, для лечения БА обоснованно назначаются препараты, воздействующие на ацетилхолинергическую систему. Первоначально в терапии БА использовались предшественники ацетилхолина – холин и лецитин и ингибиторы ацетилхолинэстеразы (ИАХЭ), препятствующие разрушению ацетилхолина в синаптической щели. Неселективные ИАХЭ (такрин, физостигмин) имели большой спектр побочных явлений, что ограничивало их применение в клинической практике. Селективные обратимые ИАХЭ по сравнению с предшественниками гораздо лучше переносятся пациентами, значительно уменьшают выраженность когнитивных и поведенческих нарушений у пациентов с БА. С позиций доказательной медицины из этой группы препаратов наиболее изучен донепезил (Алзепил). Донепезил (Алзепил) обладает высокой селективностью в отношении центральной ацетилхолинэстеразы, что минимизирует выраженность периферических побочных явлений. Донепезил (Алзепил) – производное пиперидина, характеризуется высокой биодоступностью. Препарат убедительно подтвердил эффективность в ходе многих рандомизированных многоцентровых двойных слепых контролируемых клинических исследований.

При назначении донепезила (Алзепила), как и других препаратов этой группы, клиницисты руководствуются общими правилами проведения холинергической терапии:

• необходимость титрования дозы для определения максимально переносимой, поскольку эффективность данной группы препаратов дозозависима;
• замена на другой препарат этой группы или мемантин в случае непереносимости начальной дозы;
• одновременное применение только одного из ИАХЭ с доказанной клинической эффективностью;
• длительный прием на протяжении не менее шести месяцев, без больших перерывов в лечении;
• прием суточной дозы один раз в день для улучшения приверженности терапии [24].

Донепезил (Алзепил) включен в Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению БА как препарат с высоким уровнем доказательности (А, препарат первого ряда), а также во многие зарубежные клинические руководства по ведению пациентов с легкой и/или средней степенью тяжести БА [24].

Донепезил (Алзепил) одобрен для применения на стадии легкой и умеренной БА в Европе и Японии и на всех стадиях заболевания в США. В 2010 г. Управление по по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США также разрешило использование этого препарата в суточной дозе 23 мг для лечения пациентов с умеренно тяжелой стадией БА [25]. Сообщалось, что эта доза обеспечивает значительное улучшение когнитивных функций по сравнению с дозой 10 мг/сут [26, 27].

В фундаментальных научных исследованиях было показано, что для ИАХЭ характерен индивидуальный дозозависимый эффект. У каждого пациента существует порог дозы, ниже которого препараты данной группы неэффективны, а выше – способствуют улучшению когнитивных функций. Однако превышение оптимальной дозы не приводит к дальнейшим улучшениям и, наоборот, может вызывать развитие побочных эффектов [28].

M. Carrasco и соавт. продемонстрировали положительный эффект донепезила (Алзепила) в отношении поведенческих симптомов у пациентов с умеренно тяжелой стадией БА, что снизило нагрузку на ухаживающих за пациентами членов их семей [29]. У пациентов с тяжелой формой БА донепезил (Алзепил) показал более высокую эффективность по сравнению с плацебо в отношении когнитивных функций [30].

В исследовании S. Roger и соавт. на фоне терапии донепезилом (Алзепилом) у пациентов с БА отмечалось улучшение внимания, всех видов памяти, зрительно-пространственных и речевых функций, повышение общей активности, улучшение способности к самообслуживанию, поддер­жанию семейных и социальных контактов, уменьшение выраженности психотических нарушений [31].

До недавнего времени считалось, что терапия донепезилом (Алзепилом) при БА не влияет на темпы прогрессирования заболевания. Однако в 2010 г. испанские ученые провели вторичный анализ крупного многоцентрового проспективного исследования длительностью 12 месяцев, в котором приняли участие 700 пациентов с деменцией альцгеймеровского типа. Оказалось, что в рутинной клинической практике терапия донепезилом (Алзепилом) у пациентов с БА ассоциировалась с более медленным темпом прогрессирования когнитивных нарушений по сравнению с другими противодементными препаратами [32].

В Кохрановском обзоре, в который вошли данные 33 публикаций по 26 рандомизированным двойным слепым исследованиям, были проанализированы эффективность и переносимость основных ИАХЭ (донепезила, ривастигмина и галантамина) при легкой и средней степени тяжести деменции альцгеймеровского типа и отмечена сравнимая эффективность всех препаратов при лучшей переносимости донепезила (Алзепила) [33].

Согласно результатам исследования R.A. Hansen и соавт., наименьшая частота возникновения нежелательных явлений была отмечена при применении донепезила (Алзепила), а наибольшая – ривастигмина [34]. Частота побочных явлений, требующих лечения, в группах обеих дозировок донепезила (Алзепил) (68–78%) была сопоставима с уровнем, наблюдавшимся в группе плацебо (69%). Доза 10 мг/сут донепезила (Алзепила) сопровождалась временными и легкими симптомами тошноты, инсомнии и диареи. Никаких требующих терапевтического вмешательства клинически значимых отклонений в жизненно важных показателях или результатах клинических лабораторных исследований не наблюдалось. Более того, применение донепезила (Алзепила) не было связано с гепатотоксическим эффектом, наблюдаемым при использовании неселективных ИАХЭ. Ввиду отсутствия гепатотоксичности прием донепезила (Алзепила) не требует в процессе терапии исследований функций печени.

Исследование долгосрочной эффективности и безопасности донепезила (Алзепила) у пациентов с БА легкой и средней степени тяжести показало, что донепезил (Алзепил) – хорошо переносимое, эффективное симптоматическое средство для лечения БА продолжительностью вплоть до пяти лет [35].

В нескольких двойных слепых рандомизированных контролируемых исследованиях была показана эффективность и безопасность комбинированной терапии донепезилом (Алзепилом) и мемантином у пациентов с БА умеренной и тяжелой степени тяжести [36, 37]. Согласно полученным данным, подобная комбинация значительно уменьшала симптомы БА по всем исследуемым критериям: когнитивная деятельность, поведение, общее состояние и функциональная активность. Полученные данные подтвердили, что комбинация донепезила (Алзепила) и мемантина ассоциируется с клинически значимым уменьшением прогрессирования БА в течение 24-недельного периода, хорошо переносится, имеет дополнительные преимущества в виде снижения частоты нежелательных эффектов [38].

Положительное влияние донепезила (Алзепила) на когнитивный статус пациентов с БА было подтверждено и при электрофизиологических исследованиях компонентов Р300 и N200 когнитивных вызванных потенциалов, которые отражают процессы кодирования информации и формирование следов памяти. А. Vaitkevičius и соавт. установили, что снижение латентности Р300 коррелировало с улучшением когнитивных функций во время лечения донепезилом (Алзепилом) [39]. Была выявлена определенная стадийность этого процесса: начальное улучшение после трех месяцев лечения донепезилом (Алзепилом), фаза плато (стабилизации) в течение нескольких месяцев (от трех до шести) и затем постепенное снижение через 6–12 месяцев и позже.

Препарат Алзепил выпускается в виде таблеток 5 и 10 мг. Начальная доза 5 мг принимается внутрь, вечером непосредственно перед сном, лечение продолжается в течение не менее одного месяца. При хорошей переносимости дозу донепезила (Алзепила) повышают до максимальной – 10 мг один раз в сутки, что, как правило, сопровождается улучшением различных функций (речь, одевание, туалет), облегчает работу обслуживающих пациента лиц, а при нарушении глотания улучшает эту функцию [40]. В ряде исследований отмечены эффективность и хорошая переносимость Алзепила у пациентов с БА [41, 42].

Несмотря на значительное расширение знаний о генетике, эпидемиологии и гистопатологических аспектах БА, в настоящее время клиницистам доступны только симптоматические методы лечения. В течение последнего десятилетия основное внимание исследователей привлекают методы, воздействующие на патофизиологические процессы, лежащие в основе развития БА. Например, вакцинация и введение сывороток с целью снижения образования и агрегации бета-амилоида и фосфорилирования тау-протеина в головном мозге. В основу антиамилоидного лечения БА была положена идея снижения содержания бета-амилоида в головном мозге путем повторных иммунизаций трансгенных мышей с помощью сыворотки, содержащей бета-амилоид человека. Предполагалось, что такая иммунизация приводит к выработке антител к бета-амилоиду и это может способствовать выведению отложений бета-амилоида из головного мозга. Однако подобное лечение в ряде случаев сопровождалось серьезными побочными эффектами и поэтому в настоящее время в клинической практике не используется [43, 44]. Другое направление связано с периферическим введением антител против бета-амилоидного пептида (пассивная иммунизация). Методы иммунизации продолжают активно изучаться и разрабатываться и, возможно, в дальнейшем найдут применение у пациентов с доклинической стадией БА.

Ряд исследований показали связь патофизиологических изменений при БА и сахарном диабете. Было установлено, что при БА снижается уровень эндогенного инсулина в головном мозге, в связи с чем было предложено рассматривать БА как сахарный диабет 3 типа. В настоящее время проводятся исследования эффективности интраназального введения препаратов инсулина при БА [45].

Немедикаментозная терапия

Лекарственная терапия БА должна быть дополнена немедикаментозными методами. Нефармакологическое лечение направлено на улучшение когнитивных функций и нивелирование эмоционально-аффективной симптоматики у пациентов с УКР, а также на поддержание повседневной активности на стадии деменции [38, 43, 44].

Важную роль играет образ жизни. Следует акцентировать внимание пациента и его родственников на необходимости поддерживать физическую активность при БА. Рекомендуются аэробные физические упражнения, например скандинавская ходьба или плавание. Целесообразно поддерживать социальную активность: посещать общественные мероприятия, встречаться с друзьями. Следует отдавать предпочтение низкокалорийным продуктам, средиземноморской диете. Не менее значима активная умственная деятельность, которая, как считается, способствует формированию дополнительных нейрональных связей. Последнее в свою очередь обеспечивает большие возможности компенсации и более позд­нее и медленное развитие когнитивных нарушений. Необходимо беседовать с родственниками пациента и с ним самим о заболевании, его прогнозе, целях и тактике лечения.

Большое значение для поддержания когнитивных способностей пациентов с БА и сохранения уровня их повседневной деятельности имеют когнитивная стимуляция и когнитивный тренинг [43, 44]. Когнитивный тренинг входит в стандарты лечения пациентов с когнитивными нарушениями. Созданы специальные компьютерные программы, которые чаще всего используются при УКР, связанных с БА, или на стадии ранней деменции. Эффективность подобных программ основана на способности головного мозга создавать новые нейронные связи, восстанавливать и реструктурировать их, что позволяет замедлить прогрессирование заболевания и сохранить на более долгий срок когнитивные способности пациента. Ряд исследований показали эффективность когнитивного тренинга. Вместе с тем отмечается, что стандартного протокола ведения когнитивного тренинга не существует. Если в Европе и США когнитивный тренинг проводится в большинстве случаев с помощью специальных компьютерных программ, то в России ввиду недостаточной компьютерной грамотности пожилого населения когнитивный тренинг подразумевает работу со специалистами в группах или индивидуально с обязательным привлечением родственников или ухаживающих лиц.

Заключение

Лечение БА требует комплексного подхода с использованием как медикаментозных, так и немедикаментозных средств, что позволяет улучшить качество жизни пациентов и их родственников и максимально отсрочить развитие тяжелых осложнений. При этом терапевтические мероприятия необходимо начинать как можно раньше.

Alzheimer's Disease Early Diagnosis and Therapy    

N.N. Koberskaya

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University 

Contact person: Nadezhda Nikolayevna Koberskaya, koberskaya_n_n@mail.ru

The article discusses modern approaches to the early diagnosis of Alzheimer's disease using clinical, neurochemical and MRI-negative cases methods. It is shown that optimization of diagnostics contributes to basic therapy earlier onset, which ultimately lengthens the period of relative patient autonomy. Provided data about the use of donepezil in different stages of Alzheimer's disease. Analyzed the efficiency of non-medicamental methods of Alzheimer's disease therapy, including cognitive training, behavioral and psychosocial methods.