Введение

Остеопороз представляет собой серьезную проблему здравоохранения, значимость которой возрастает с каждым годом. Рост заболеваемости остеопорозом обусловлен такими факторами, как увеличение продолжительности жизни и общая тенденция старения населения – к 2020 г. прогнозируется удвоение числа жителей старше 50 лет. Помимо этого, современное человечество более подвержено остеопорозу, чем наши предки, что связано с изменением образа жизни (гиподинамия, низкая физическая активность, употребление рафинированных продуктов питания и т.п.). Остеопороз – системное заболевание скелета, характеризующееся снижением массы костей и нарушением микроархитектуры костной ткани, что приводит к повышению хрупкости костей и высокому риску их переломов. При денситометрическом обследовании лиц в возрасте 50 лет и старше в соответствии с критериями ВОЗ остеопороз в России выявляется у каждой третьей женщины.

Социальная значимость остеопороза определяется его последствиями – переломами позвонков и костей периферического скелета, что обусловливает значительный рост заболеваемости, инвалидности и смертности среди лиц пожилого возраста и, соответственно, увеличение затрат в сфере здравоохранения. Как показали эпидемиологические исследования, частота переломов проксимального отдела бедренной кости среди населения в возрасте 50 лет и старше в России составляет в среднем 105,9 случаев на 100 тыс. Данные переломы имеют наиболее тяжелые медико-социальные последствия. Так, смертность в течение первого года после перелома колебалась от 30,8 до 35,1% в различных городах страны, причем из выживших больных 78% через год и 65,5% через 2 года нуждаются в постоянном уходе. Стоимость только стационарного лечения пациентов с переломами бедра в 2000 г. в Ярославле составила 1 166 765 рублей в год.

В настоящее время уровень диагностики и лечения остеопороза в нашей стране остается неудовлетворительным. Ответственность за это лежит, в первую очередь, на врачах, которые не диагностируют это заболевание, в том числе и у самих себя. На Западе среди 903 женщин старше 45 лет было проведено рентгенологическое исследование на предмет выявления компрессионных переломов позвонков. Рентгенолог клиники выявил 65 переломов, в то время как приглашенный высококвалифицированный рентгенолог на тех же снимках обнаружил 135 переломов. При этом наличие остеопороза врачи указали лишь в 23 эпикризах, а лечение по поводу остеопороза было назначено 25 больным.

Физиология костной ткани

Губчатая кость формирует в основном кости осевого скелета: тела позвонков, кости таза. Она состоит из множества взаимосвязанных костных пластинок – трабекул. Такое строение обеспечивает наряду с большой площадью поверхности высокую механическую прочность, особенно в позвоночнике. Пространство между трабекулами заполнено костным мозгом. Матрикс губчатой кости содержит меньше неорганического материала (60–65%), чем матрикс компактной кости. Метаболические процессы в этих тканях протекают с разной скоростью: более активно – в трабекулярной, менее активно – в кортикальной костной ткани. Кроме того, масса губчатого вещества в 4 раза меньше, чем компактного, но общая поверхность при этом в 9,4 раза больше. Именно поэтому потеря массы трабекулярной кости происходит в 5 раз быстрее, а остеопоротические изменения в губчатой кости обнаруживаются раньше, чем в кортикальной.

Костная ткань представляет собой активную динамическую систему, в которой постоянно протекают процессы ремоделирования – резорбции старой кости и образования новой. Цикл костного ремоделирования начинается еще в утробе матери и продолжается в течение всей жизни человека. Известно, что у человека ежегодно обновляется около 25% губчатой и 3% кортикальной кости. Специфическими клетками кости являются остеобласты, остеокласты и остеоциты. Их основная функция – продукция костного матрикса и его последующая минерализация. Остеобласты синтезируют подавляющее большинство компонентов органического костного матрикса – коллаген I типа, остеокальцин, костный сиалопротеин, остеопонтин, трансформирующие факторы роста, остеонектин, коллагеназу и др. Основной фермент, синтезируемый остеобластами, – щелочная фосфатаза.

Важной функцией остеобластов является регуляция развития, дифференцировки и функционирования остеокластов. Так, остеобласты секретируют фактор дифференцировки остеокластов RANKL (receptor activation of NF-kappa-ligand). RANKL является трансмембранным лигандом, экспрессируется на поверхности остеобластов, связывается с RANK-рецептором, экспрессированным на клетках-предшественниках остеокластов. Связывание RANKL с RANK-рецептором индуцирует процесс дифференцировки и формирования остеокластов. Остеобластам принадлежит ведущая роль в минерализации органической основы костного матрикса. В зоне формирования новой кости находятся 300–400 остеобластов, за период в 8–9 дней они синтезируют слой остеоида (неминерализованного матрикса) толщиной в 12 мкм. После 10-дневного периода созревания остеоида начинается его минерализация. Каждый десятый остеобласт после завершения формирования костного вещества оказывается замурованным в минерализованном матриксе и превращается в остеоцит. Остальные остеобласты остаются на поверхности кости и переходят в неактивное состояние. Срок активной жизни остеобластов составляет около 10–20 суток. Время построения остеона занимает до 5 недель, этот процесс происходит со средней скоростью 1–2 мкм в сутки.

Еще один тип специфических костных клеток представлен остеокластами, которые резорбируют костную ткань. Остеокласты – это подвижные крупные (20–180 мкм) многоядерные (5–20) окончательно дифференцированные клетки гемопоэтической природы. Остеокласты растворяют как минеральные, так и органические компоненты матрикса. Функционально-активными зонами остеокластов являются периферическая (светлая) зона, непосредственно контактирующая с костным матриксом, а также гофрированный край, который представляет собой скрученную спиралью мембрану с множественными цитоплазматическими складками и является зоной активной резорбции. Зрелые остеокласты прикрепляются к поверхности кости гофрированным краем.

Костный распад начинается со стороны гофрированного края. Благодаря плотному прикреплению остеокластов к костному матриксу под гофрированным краем создается ограниченное внеклеточное пространство, в котором рН снижается до 3,5 (в пределах зоны резорбции) за счет действия протонного насоса (Н+-АТФаза). Секретируемые зрелыми остеокластами и накапливаемые в резорбируемом пространстве гидролитические ферменты в условиях кислой среды и образования свободных радикалов обеспечивают растворение кристаллов костного матрикса. Скорость резорбции костной ткани одним остеокластом колеблется от 103 до 203 мкм2 в сутки. Количество костного матрикса, разрушаемого одним остеокластом, соответствует количеству матрикса, синтезированного 100 остеобластами за то же время. Маркерами остеокластов являются карбоангидраза и тартрат-резистентная кислая фосфатаза (ТРКФ), которая находится на костной поверхности, обращенной к гофрированному краю.

Патогенез постменопаузального остеопороза

Дефицит эстрогенов является пусковым моментом в патогенезе постменопаузального остеопороза. Снижение уровня эстрогенов способствует увеличению продукции остеобластами тканевого фактора RANK, стимулирующего дифференцировку и активность остеокластов, что обусловливает повышенную резорбцию кости и снижение выработки остеопротегерина – фактора, ингибирующего резорбцию костной ткани. Кроме того, дефицит эстрогенов приводит к уменьшению секреции кальцитонина и повышенной чувствительности кости к действию паратиреоидного гормона, что, в свою очередь, усиливает костную резорбцию. Другой – непрямой – механизм развития остеопороза в период постменопаузы связывают с изменением продукции активного метаболита витамина D – 1,25-диоксихолекальциферола (1,25(ОН)2D3), что обусловлено влиянием гипоэстрогении на активность 1-α-гидроксилазы в почках. В результате снижается синтез 1,25(ОН)2D3 и уменьшается абсорбция кальция в кишечнике. Низкий уровень андрогенов в постменопаузе (из-за снижения продукции в яичниках), которые обладают стимулирующим влиянием на костеобразование, также может играть роль дополнительного механизма в развитии постменопаузального остеопороза. С возрастом цикл костного ремоделирования характеризуется более высокой скоростью костной резорбции по сравнению с процессом формирования кости, что отражает состояние негативного кальциевого баланса и обусловливает потерю костной массы (рис. 1).

Лечение остеопороза

Известно, что поздняя диагностика и несвоевременное начало терапии остеопороза характерны для 75% женщин и 90% мужчин. Приоритетной задачей практической медицины является не только своевременная диагностика, но и адекватное лечение остеопороза и его осложнений – остеопоротических переломов, которые могут иметь фатальный характер. Решению этой задачи, несомненно, способствует более широкое информирование о проблеме остеопороза как врачей различных специальностей, так и населения. Активная профилактика остеопороза является ключевой задачей, в решении которой важная роль в отводится эндокринологам.

Лечение остеопороза основано на трех принципах: этиологическом, патогенетическом и симптоматическом. Симптоматическая терапия включает в себя применение диеты, сбалансированной по содержанию кальция, фосфора и белков, назначение комбинированных препаратов кальция и витамина D, которые являются основой патогенетической терапии. Достаточное потребление кальция – необходимое условие для снижения риска остеопоротических переломов, особенно в процессе старения организма. Ранняя профилактика и лечение остеопороза позволяют замедлить развитие заболевания, снизить риск переломов костей и улучшить качество жизни пациента.

• нормализация процессов костного ремоделирования;
• замедление или прекращение потери массы кости (в идеале – ее прирост);
• предотвращение возникновения новых переломов костей;
• уменьшение болевого синдрома, расширение двигательной активности;
• улучшение качества жизни пациента.

В зависимости от преобладающего механизма действия выделяют три основных группы антиостеопоротических препаратов:

1. препараты, замедляющие костную резорбцию;
2. препараты, стимулирующие костеобразование;
3. препараты, влияющие на оба процесса костного ремоделирования.

Кальций и витамин D показаны для профилактики остеопороза у женщин в постменопаузе с нормальной МПК или остеопенией. При установленном остеопорозе недостаточно использования данной комбинации. До недавнего времени значительную долю лекарственных средств для лечения остеопороза составляли ингибиторы ремоделирования костной ткани – препараты, подавляющие резорбцию костной ткани (бисфосфонаты), также применялись анаболические препараты, стимулирующие ремоделирование кости путем усиления образования костной ткани, которые при этом в равной степени усиливали костную резорбцию (терипаратид или другие препараты на основе паратгормона). Стронция ранелат – первый препарат для лечения остеопороза, который стимулирует образование костной ткани и одновременно подавляет костную резорбцию, что приводит к восстановлению баланса костного метаболизма в пользу образования костной ткани.

Стронций является природным элементом, химически сходным с кальцием и магнием. Стронция ранелат состоит из 2 ионов стабильного (не радиактивного) стронция и органической части – ранеловой кислоты. В желудочно-кишечном тракте стронция ранелат распадается на компоненты стронция, влияющие на метаболизм костной ткани, и ранеловую кислоту. Ранеловая кислота не обладает фармакологической активностью, не накапливается в организме, не метаболизируется и быстро выводится в неизмененном виде через почки. Прием препарата одновременно с солями кальция или пищей снижает биодоступность стронция ранелата примерно на 60–70% по сравнению с уровнем биодоступности при приеме препарата через 3 часа после еды. Максимальная плазменная концентрация стронция ранелата (~6 мг/л) достигается через 3–5 часов после разового приема 2 г стронция ранелата. Равновесное состояние достигается через 15 дней.

Стронция ранелат (Бивалос) обладает высоким сродством к костной ткани. Препарат преимущественно определяется во вновь синтезированной костной ткани, где концентрация стронция достигает плато примерно через 3 года лечения. Стронций в организме не подвергается метаболизму и не подавляет активность ферментов системы цитохрома P450. Его выведение не зависит от времени и дозы препарата, а период полувыведения составляет примерно 60 часов. При легкой и умеренной степени хронической почечной недостаточности, когда клиренс креатинина находится в диапазоне от 30 до 70 мл/мин, наблюдается снижение клиренса стронция примерно на 30%, однако коррекции дозы препарата в этом случае не требуется. Применение препарата при тяжелой почечной недостаточности не рекомендуется, поскольку специальные исследования в данной популяции пациентов не проводились.

Таким образом, стронция ранелат – инновационный препарат для лечения остеопороза, обладающий физиологическим механизмом действия на костный метаболизм: одновременно увеличивает образование костной ткани и уменьшает резорбцию кости. Благодаря двойному механизму действия изменяется баланс процессов обмена в костной ткани в пользу образования кости. Двойной механизм действия стронция ранелата доказан большим числом экспериментальных и клинических исследований. В настоящее время продолжается его дальнейшее изучение на более глубоком уровне, о чем свидетельствует целый ряд работ 2010–2011 гг.

В настоящее время появляется все больше исследований, подтверждающих анаболический эффект стронция ранелата наряду с антирезорбтивным действием. Большой интерес представляют результаты исследования BIOPSY, которые были представлены в рамках Европейского конгресса по клиническим и экономическим вопросам остеопороза и остеоартроза (Валенсия, 2011). В этом многоцентровом международном двойном слепом контролируемом исследовании у 268 женщин в постменопаузе с остеопорозом проводили биопсийное исследование костной ткани, полученной из гребня подвздошной кости, исходно и через 6 и 12 месяцев лечения стронция ранелатом в дозе 2 г/сут или алендронатом 70 мг/нед. Первичной конечной точкой служило различие между группами (стронция ранелат минус алендронат) по показателю площади поверхности минерализации (ПМ), выраженной в процентах от площади кости (ПМ/ПК), через 6 и 12 месяцев лечения. Вторичными конечными точками являлись гистоморфометрические показатели, в том числе скорость образования кости и скорость минерализации.

В данном крупном гистоморфометрическом исследовании костеобразующая активность была намного выше у пациенток, получавших стронция ранелат (Бивалос), чем у пациенток, получавших алендронат, причем через 12 месяцев данный эффект был еще более выраженным (рис. 3). Стронция ранелат оказывает прямое действие на остеокласты и подавляет их дифференцировку и активность, в связи с чем угнетается костная резорбция. Под влиянием стронция ранелата наблюдается значительное повышение экспрессии и секреции остеопротегерина (OPG), являющегося мощным ингибитором остеокластогенеза. Одновременно снижается экспрессия трансмембранного ядерного рецептора RANK, участвующего в дифференцировке и созревании клеток-предшественников остеокластов в активные остеокласты. На рисунке 4 видно, что стронция ранелат одновременно уменьшает активность костной резорбции и стимулирует образование костной ткани, что приводит к восстановлению баланса костного метаболизма в пользу образования новой костной ткани. На рисунке 5 представлены показатели костно-специфической фосфатазы в сыворотке крови, свидетельствующие о повышении костного синтеза при одновременном снижении маркера костной резорбции – С-терминального телопептида коллагена I типа, что является ярким доказательством двойного механизма действия стронция ранелата.

Гистоморфометрический анализ показал, что стронция ранелат улучшает микроархитектуру кости. Под влиянием стронция ранелата улучшается микроархитектура как трабекулярной, так и кортикальной костной ткани. В клинических исследованиях стронция ранелата SOTI и TROPOS (III фаза) была проведена трехмерная реконструкция костной ткани с помощью метода микрокомпьютерной томографии на 41 биопсийном образце подвздошной кости, полученном у женщин с постменопаузальным остеопорозом. Результаты показали, что терапия стронция ранелатом в течение 3 лет приводила, по сравнению с плацебо, к образованию новой трабекулярной и кортикальной костной ткани без увеличения пористости кортикального слоя кости. Было зарегистрировано увеличение числа трабекул на 14%, уменьшение межтрабекулярных пространств на 16% и улучшение индекса трабекулярной структурной модели на 22%, которое свидетельствует о преимущественном формировании нормальных пластинчатых трабекул вместо нитевидных трабекул. При этом Бивалос не влияет на физиологические механизмы минерализации кости и стимулирует образование новой, более прочной костной ткани (о чем свидетельствуют приведенные ранее результаты исследования BIOPSY).

Уже на раннем этапе лечения стронция ранелат приводит к достоверному увеличению минеральной плотности костной ткани (МПКТ). Увеличение МПКТ, наблюдающееся при лечении стронция ранелатом, обусловлено приростом костной массы, а не усилением минерализации кости. После завершения вышеупомянутых трехлетних исследований SOTI и TROPOS III фазы больные продолжали прием Бивалоса и прошли обследование на 6, 7, 8, 9 и 10-й год непрерывного лечения стронция ранелатом. Рисунок 6 демонстрирует повышение минеральной плотности костей в области поясничного отдела на протяжении 10 лет терапии. Это выражалось в снижении частоты возникновения как позвоночных, так и внепозвоночных переломов, которая по сравнению с группой, получавшей плацебо, была статистически достоверно низкой. При этом именно для стронция ранелата доказана корреляция между приростом МПКТ и снижением риска переломов.

Следует отметить «универсальность» действия стронция ранелата: препарат продемонстрировал высокую эффективность в снижении риска любых переломов как в группе женщин в ранней менопаузе (50–65 лет), так и у пациенток пожилого (65–80 лет) и старческого (> 80 лет) возраста. Изучение влияния лечения Бивалосом на качество жизни с помощью валидизированных опросников показало значительное ее улучшение по сравнению с группой плацебо. Следует особо подчеркнуть, что лечение Бивалосом замедляет темпы формирования грудного кифоза у женщин в постменопаузе (рис. 7) и уменьшает боли в спине у женщин. Препарат следует применять длительно, постоянно, поскольку прекращение приема Бивалоса после достижения эффекта прироста костной массы (который следует оценивать не ранее чем через год после начала терапии) приводит к нарушению баланса костного ремоделирования, что чревато прогрессированием остеопороза и увеличением риска переломов.

Стронция ранелат необходимо назначать в сочетании с кальцием и витамином D3 в дозировках, зависящих от их пищевого потребления. Бивалос назначается в виде 1 саше (пакетик) на ночь. Содержимое пакетика следует развести в стакане воды. Не следует принимать Бивалос одновременно с препаратами кальция и кальций-содержащими продуктами (молоко, молочные продукты). Между их приемом должно проходить 2 часа. Как показали результаты длительного применения препарата, Бивалос безопасен и хорошо переносится пациентами. Наиболее частыми побочными эффектами, зарегистрированными в клинических исследованиях, являлись тошнота, диарея и головная боль. Эти побочные эффекты были слабо выраженными и кратковременными: через 3 месяца терапии их частота была сопоставимой в группах стронция ранелата и плацебо. Увеличения риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ) в период с 3-го по 5-й год лечения установлено не было. Кроме того, через 5 лет лечения частота ВТЭ достоверно не отличалась в группах стронция ранелата и плацебо. В октябре 2011 г. в России зарегистрировано новое показание для применения Бивалоса – лечение остеопороза у мужчин с целью снижения риска переломов, что расширяет возможности применения в клинической практике стронция ранелата (Бивалоса) – препарата 1-й линии терапии остеопороза.