Рак простаты занимает второе место в структуре онкозаболеваемости и шестое место среди причин онкологической смертности у мужчин [1]. Несмотря на множество проводимых исследований, установить сколь-либо значимые модифицируемые факторы риска развития рака простаты пока не удалось. Исключение составляют только курение [2], избыточная масса тела [3] и малоподвижный образ жизни [4]. В то же время известно, что заболевания, передающиеся половым путем, не только сами по себе представляют проблему мирового масштаба, но и ассоциированы с рядом других, в том числе онкологических, заболеваний. К примеру, в настоящее время установлено, что вирус папилломы человека является этиотропным фактором для рака шейки матки, рака полового члена, рака анального канала и опухолей других локализаций [5, 6].

Бактериальные инфекции, передающиеся половым путем (ИППП), приобретают все большее значение в связи с ростом их распространенности в большинстве стран мира [7]. В течение последних 25 лет наблюдается постоянный рост заболеваемости хламидийной инфекцией [8–11]. Заболеваемость гонореей растет в странах, где она традиционно была невысокой [8–13]. При этом многие исследователи отмечают, что, несмотря на более эффективные современные стратегии скрининга и точные методы диагностики в развитых странах, ИППП по-прежнему зачастую не регистрируются или из-за бессимптомного течения не диагностируются.

Первые сообщения о возможной этиологической роли ИППП в развитии рака простаты датируются 1950-ми гг. [14]. Тогда были предложены несколько механизмов развития опухоли. Предполагалось, что при гонорее и других бактериальных инфекциях онкогенез в простате реализовался через различные фазы воспаления и железистой атрофии, в то время как у вирусов, в частности вирусов герпеса, основной акцент делался на их способности к трансформации клеток [15].

Обнаружение связи между определенными инфекционными агентами и развитием рака может изменить методы профилактики злокачественных опухолей. Ярким подтверждением этому служит снижение заболеваемости раком шейки матки в результате вакцинации девушек и женщин от вируса папилломы человека. Более того, понимание роли клеточных факторов, на которые оказывают влияние инфекционные агенты, позволяет рассчитывать на создание новых направлений в противораковой терапии.

Y. Lin, выполнив метаанализ (2011), установили слабую корреляцию между инфицированием вирусом папилломы человека 16-го типа и раком простаты, в то время как с вирусом папилломы человека 18-го типа такой связи не выявлено [16]. В метаанализах, опубликованных в 2005 и 2014 гг., обнаружена корреляция между раком простаты и гонореей, а сифилис не повышал риск возникновения данной опухоли [17, 18]. Важно отметить, что в выше­упомянутые метаанализы включались крупные популяционные исследования с выборкой в несколько тысяч человек, которые в числе прочего должны были указывать перенесенные ИППП в анамнезе.

Известно, что помимо гонококков внутриклеточной локализацией характеризуются такие возбудители ИППП, как хламидии, уреаплазмы и микоплазмы. На сегодняшний день проведен ряд научных исследований возможной роли этих бактерий в развитии рака простаты.

Например, E. González и соавт. (2014) опубликовали результаты экспериментального исследования in vitro, в котором была продемонстрирована способность Chlamydia trachomatis драматически снижать в клеточных линиях экспрессию белка-супрессора опухолевого роста p53 [19]. Известно, что экспрессия этого белка подавлена при многих злокачественных опухолях, включая рак простаты. Интересно, что степень супрессии напрямую коррелировала с продолжительностью «пребывания» хламидий в клетках. Таким образом, можно предположить, что более раннее назначение этиотропной терапии может снижать будущие онкологические риски. Авторы заключили, что полученные ими данные свидетельствуют о проканцерогенных свойствах хламидийной инфекции.

Ряд исследований был посвящен изучению возможной связи рака простаты с внутриклеточной микоплазменной инфекцией. С появлением современных методов диагностики, в том числе полимеразной цепной реакции (ПЦР) и иммуногистохимии, стало очевидно, что у многих здоровых людей имеет место бессимптомная колонизация микоплазмами [20, 21]. Более поздние исследования продемонстрировали возможную корреляцию между различными штаммами микоплазм и онкологическими заболеваниями человека [22–26]. Так, в работе Ю.Г. Аляева и соавт. (2010) при подозрении на рак простаты выполнялась полифокальная трансректальная биопсия, материал которой отправлялся не только на патоморфологическое исследование, но и на ПЦР-диагностику ИППП [25]. Оказалось, что простатическая интраэпителиальная неоплазия высокой степени и рак простаты достоверно чаще обнаруживались у пациентов с выделенной ДНК микоплазм, чем у пациентов без ДНК микоплазм – 80,8 и 63% соответственно (различия достоверны, p = 0,031). Частота развития простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени и рака простаты у больных с выделенной ДНК Mycoplasma hominis составила 84,2%, что достоверно выше, чем у пациентов без нее (p = 0,033). Продолжением этой работы стало исследование Ю.А. Бариковой и соавт. (2011). С помощью метода ПЦР в режиме реального времени установлено, что частота обнаружения Mycoplasma hominis при простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени и/или раке простаты была в три раза выше таковой при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (p = 0,002) [26]. В работе J. Hrbacek и соавт. (2011) показано, что при раке простаты, в отличие от доброкачественной гиперплазии предстательной железы, в крови чаще выявляются антитела к Ureaplasma urealyticum [27].

K. Namiki и соавт. (2009) получили свидетельства того, что Mycoplasma hyorhinis (часто встречается при синдроме приобретенного иммунодефицита) и Mycoplasma genitalium индуцируют in vitro злокачественную трансформацию линии клеток доброкачественной гиперплазии предстательной железы человека (линии эпителиальных клеток
BPH-1) [28].

Множество исследований посвящено возможным механизмам воздействия микоплазм на онкогенез в различных тканях. Например, in vitro у микоплазм доказана способность вызывать злокачественную трансформацию линий клеток как грызунов, так и человека [28–31]. Данный проканцерогенный эффект S. Tsai и соавт. (1995) [30], J. Fogh и соавт. (1965) [32] и G.R. Paton и соавт. (1965) [33] объясняют индукцией генетической нестабильности, а K.B. Waites и соавт. (2004, 2005) [20, 21] и C.J. Miller (2003) [34] – нарушением метаболизма клеток и существенными нарушениями экспрессии множества генов.

Особое значение, очевидно, имеют онкогены и гены-супрессоры опухолевых клеток. Так, в исследовании B. Zhang и соавт. (1997) индуцированная микоплазмами малигнизация клеток ассоциировалась с высокой экспрессией онкогенов H-ras и c-myc [35]. А в работе D.Y. Loginov и соавт. (2008) на эмбриональной культуре фибробластов крыс и мышей было показано, что микоплазменная инфекция подавляет экспрессию онкобелка p53 и активирует ядерный фактор NF-κB. Это способствовало возникновению мутаций, генетической нестабильности, пролиферации и в конечном итоге вело к злокачественному перерождению клеток [36].

Сегодня настоящий научный бум переживает протеомика – область молекулярной биологии, посвященная идентификации и количественному анализу белков в клетках. Белковый гомеостаз (или протеостаз) играет огромную роль в определении жизнеспособности и здоровья клеток [37]. Его нарушение связывают с возникновением множества заболеваний, в первую очередь онкологических [38]. М. Zakariah и соавт. (2018) изучали действие белков Mycoplasma hominis на эндо­плазматическую ретикулярную сеть клеток простаты как возможный механизм канцерогенеза [39]. Было установлено, что из протеома Mycoplasma hominis 19 белков имеют тропность к эндоплазматическому ретикулуму клеток простаты, таким образом нарушая нормальный процесс фолдинга белков последней. Авторы пришли к выводу, что внутриклеточное инфицирование клеток простаты Mycoplasma hominis – значимый потенциальный фактор онкогенеза рака простаты.

Подводя итог вышесказанному, следует отметить, что внутри­клеточные инфекции, передающиеся половым путем, могут как минимум выступать в роли маркера/фактора риска для рака предстательной железы. В то же время предполагаемая связь между раком простаты и внутриклеточными ИППП по крайней мере определяет целесообразность более агрессивной антибиотикотерапии инфицированных мужчин возможно и в тех случаях, когда инфекция протекает малосимптомно или бессимптомно. Однако важно осознавать, что оправданность данного подхода может быть установлена только в ходе продолжительных популяционных исследований, которые бы продемонстрировали снижение заболеваемости раком простаты у пациентов, прошедших курс этиотропной антибиотикотерапии, в сравнении с пациентами, которым такая терапия не проводилась.

Intracellular Sexually Transmitted Infections and Prostate Cancer 

K.L. Lokshin, MD, PhD 

GMS Hospital, Moscow

Contact person: Konstantin L. Lokshin, k_lokshin@hotmail.com

Prostate cancer is the second most incident cancer in men worldwide as well as the sixth cause of death by cancer in men. The first claims of an aethiological role of sexually transmitted infections in the development of prostate cancer date back to the 1950s and several mechanisms were subsequently proposed to explain this association. Our review of literature focused on studies investigating possible oncogenetic mechanisms and correlations between prostate cancer and intracellular bacteria, causing sexually transmitted infections.