Введение

В структуре смертности эпителиальный рак яичников занимает первое место среди онкогинекологических заболеваний [1]. У большинства пациенток рак яичников диагностируется уже на распространенных стадиях – IIB–IV, согласно классификации Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO), когда в опухолевый процесс вовлечены брюшная полость и другие органы [2]. Это во многом объясняет плохой прогноз данной патологии.

Эпителиальный рак яичников, на долю которого приходится 90% первичных опухолей яичников, относится к гетерогенным заболеваниям и имеет несколько гистологических подтипов: серозная, муцинозная, эндометриоидная, светлоклеточная, переходноклеточная аденокарцинома (опухоль Бреннера), смешанные и недифференцированные аденокарциномы [2].

Канцерогенез эпителиального рака яичника до конца не ясен. Согласно дуалистической модели канцерогенеза, рак яичников можно разделить на две категории – опухоли 1-го и 2-го типа [3]. Опухоли 1-го типа, к которым относятся высокодифференцированные серозные, муцинозные, эндометриоидные и светлоклеточные карциномы, а также опухоль Бреннера, имеют латентное течение и характеризуются мутациями генов, участвующих в сигнальных путях KRAS, BRAF, PTEN, PIK3CA, CTNNB1, ARID1A и PPP2R1A [3]. Опухоли 2-го типа (низкодифференцированные серозные, эндометриоидные и недифференцированные карциномы) считаются наиболее распространенными. Они агрессивны, генетически крайне нестабильны и обычно диагностируются на поздней стадии [3]. При опухолях 2-го типа редко выявляются мутации, характерные для опухолей 1-го типа, в то время как мутации р53 и BRCA встречаются достаточно часто [3, 4]. Согласно данным недавних популяционных исследований [5], мутации генов BRCA1 и BRCA2, свидетельствующие о повышенной предрасположенности к раку, регистрируются приблизительно в 26% случаев эпителиального рака яичников. BRCA1 и BRCA2 кодируют белки, которые играют важную роль в репарации двухцепочечной ДНК. При спорадическом раке яичников имеют место соматические мутации BRCA и различные эпигенетические инактивации этих генов [6, 7].

При эпителиальном раке яичников начальных стадий, ограниченном яичниками и органами малого таза (стадии I–IIA FIGO), проводится циторедуктивная операция [8]. В 70% случаев удается добиться продолжительной ремиссии, однако в 30% случаев в первые два года развивается рецидив заболевания [8].

Современное первичное лечение при распространенных стадиях (IIB–IV FIGO) эпителиального рака яичников предполагает проведение циторедуктивной операции с комбинированной химиотерапией карбоплатином и паклитакселом [8]. Хотя большинство пациенток достигает ремиссии в первой линии химиотерапии, у большинства (70–80%) развивается рецидив заболевания [2, 9].

Химиотерапия при рецидиве рака яичников предусматривает использование комбинированных схем на основе препаратов платины для пациенток с рецидивом заболевания более шести месяцев после завершения химиотерапии первой линии и последовательное применение цитотоксических препаратов в монорежиме для пациенток с рецидивом, который развился ранее чем через шесть месяцев после завершения химиотерапии первой линии [2].

Не так давно арсенал препаратов расширился за счет добавления таргетных препаратов, в частности бевацизумаба, гуманизированного моноклонального антитела против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), и пероральных ингибиторов поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP). Что касается эпителиального рака яичников, бевацизумаб одобрен в комбинации:

• с карбоплатином/паклитакселом для первичного лечения рака яичников стадий IIIB, IIIC и IV;
• карбоплатином/гемцитабином для лечения первого рецидива, чувствительного к препаратам платины, ранее не леченного антиангиогенной терапией;
• паклитакселом, топотеканом или пегилированным липосомальным доксорубицином (PLD) для лечения платинорезистентных рецидивов после не более чем двух предыдущих режимов химиотерапии, ранее не леченных антиангиогенными препаратами [10].

Олапариб – первый ингибитор PARP зарегистрирован в Европейском союзе и России в монорежиме в качестве поддерживающего лечения пациенток с чувствительным к платине рецидивом BRCA-мутированного (герминального и/или соматического) рака яичников низкой степени злокачественности, у которых зафиксирован полный или частичный ответ на платиносодержащую химиотерапию [11].

Введение таргетных препаратов значительно расширило возможности лечения и способствовало разработке индивидуальных стратегий лечения рака яичников. Знание BRCA-мутационного анализа стало необходимым для выбора терапевтических опций.

Оперативное лечение

Циторедуктивная хирургия при раке яичников играет двоякую роль: используется не только для диагностики и постановки диагноза, но и в качестве терапевтического лечения [2]. Целью первичной операции является удаление всех видимых очагов заболевания. Объем остаточной опухоли служит независимым прогностическим фактором общей выживаемости. Отсутствие макроскопической остаточной опухоли значительно снижает риск рецидива [8]. Неоадъювантная химио­терапия с последующей интервальной циторедукцией не приносит такой пользы в отношении выживаемости, как первичная циторедукция [12].

Предварительные данные III фазы исследования позволяют предположить, что операция может быть повторена с преимуществом в выживаемости без прогрессирования (ВБП) у отобранных пациенток с рецидивом, чувствительным к препаратам платины. В исследовании AGO DESKTOP III/ENGOT ov20 повторные циторедуктивные операции ассоциировались с клинически значимым 5,6-месячным увеличением ВБП [13].

Доказательства роли гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии (HIPEC) после интервальных циторедуктивных операций ограниченны. В исследование III фазы были включены 245 пациенток, у которых отмечалась по крайней мере стабилизация заболевания после трех циклов неоадъювантной химиотерапии с карбоплатином и паклитакселом с последующей циторедуктивной операцией с HIPEC и без нее. По сравнению с пациентками группы только циторедуктивной операции у пациенток с HIPEC наблюдалась более длительная ВБП (относительный риск (ОР) 0,66; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,50–0,87) и общая выживаемость (ОР 0,67; 95% ДИ 0,48–0,94) [14]. Частота тяжелых побочных эффектов была схожей в обеих группах. По этим показаниям рекомендуют выполнять HIPEC только в центрах, имеющих большой опыт использования данной методики, или в рамках клинических исследований.

Первая линия химиотерапии

Комбинация карбоплатина (AUC) 5–6 и паклитаксела (175 мг/м²) остается стандартом первой линии химиотерапии, несмотря на неутешительные результаты при долгосрочном наблюдении в регистрационных исследованиях, продемонстрировавших высокую частоту рецидивов (70–80%) в течение первых двух лет [8].

За последние два десятилетия были скрупулезно изучены альтернативные пути лечения, но указанный химиотерапевтический режим убедительно зарекомендовал себя в качестве превосходной стандартной комбинации [8, 15–18]. Приемлемые альтернативы включают еженедельный паклитаксел с карбоплатином один раз в три недели, добавление бевацизумаба к трехнедельному карбоплатину/паклитакселу и внутрибрюшинную терапию [8, 16, 17].

Недавно были опубликованы результаты исследования SOLO1, на основании которых может быть определен новый стандарт лечения первой линии для женщин с мутациями BRCA 1/2. SOLO1 – первое двойное слепое рандомизированное проспективное исследование III фазы, в котором у пациенток с III–IV стадией заболевания и мутацией BRCA оценивали эффективность поддерживающей терапии олапарибом после первой линии химиотерапии [18]. В исследовании участвовала 391 пациентка с серозным или эндометриоидным раком яичников high grade с полным или частичным ответом после химиотерапии первой линии. Пациентки в соотношении 2:1 были рандомизированы в группы олапариба 300 мг/сут (n = 260) и плацебо (n = 131) в течение двух лет. Первичной конечной точкой оценки эффективности лечения служила ВБП от начала рандомизации, вторичными – ВБП2 (время от рандомизации до второго прогрессирования), общая выживаемость и качество жизни. Медиана наблюдения составила 41 месяц. ВБП2 была значительно лучше у пациенток, получавших олапариб (медиана ВБП2 составила 41,9 месяца для плацебо, медиана в группе олапариба не достигнута (ОР 0,50; 95% ДИ 0,35–0,72; p = 0,0002)). Клинически значимых изменений качества жизни между группами не установлено. Только 12% пациенток прекратили прием олапариба из-за токсичности [18].

Химиотерапия второй линии

Цель лечения второй линии терапии при возникновении рецидива – продлить выживаемость, отложить симптоматическое прогрессирование заболевания, а также улучшить качество жизни больных. Серозный гистотип, наличие мутаций BRCA, размер опухоли и количество метастазов служат независимыми прогностическими факторами ответа на химиотерапию второй линии. Важнейшая проблема при рецидивировании – время начала лечения второй линии. Установлено, что раннее начало второй линии, вызванное биохимическим рецидивом (то есть повышенным уровнем CA 125), не улучшает отдаленные результаты лечения [19].

В настоящее время доступны разные варианты лечения рецидивов рака яичников. По традиции выбор обусловлен чувствительностью к терапии на основе препаратов платины. Пациенткам, чувствительным или частично чувствительным к препаратам платины (чувствительность определяется соответственно интервалом без платины > 12 или 6–12 месяцев), рекомендуется комбинированная платиносодержащая химиотерапия [8]. Пациенткам, резистентным к препаратам платины, доступны несколько вариантов лечения неплатиновой терапией в монорежиме. Таргетная терапия способна улучшить результаты в этой трудной для лечения когорте больных.

Таргетная терапия. Антиангиогенные препараты

Эффективность и безопасность бевацизумаба в комбинации с химиотерапией при раке яичников оценивали в различных условиях – в первой линии (GOG-0218, исследования ICON7) [20, 21], при лечении рецидива у пациенток, чувствительных к препаратам платины (исследование OCEANS) [22, 23], а также при платинорезистентных рецидивах (исследование AURELIA) [24]. Показано, что в целом добавление беваци­зумаба к химиотерапии увеличивает ВБП. При этом профиль переносимости приемлемый, качество жизни сохраняется.

В исследовании GOG-0218 1873 женщины с эпителиальным раком яичников III или IV стадии были рандомизированы на три группы [20]. Во всех группах было предусмотрено шесть циклов стандартной первой линии химиотерапии (карбоплатин/паклитаксел). Схема контрольного лечения включала химиотерапию с добавлением плацебо ко второму курсу в течение 22 циклов. Пациентки второй группы получали химиотерапию с добавлением бевацизумаба со второго по шестой цикл в дозе 15 мг/кг и плацебо с седьмого по 22-й курс лечения. В третьей группе бевацизумаб добавляли к химиотерапии со второго по шестой цикл, далее назначали бевацизумаб в поддерживающем режиме с седьмого по 22-й цикл. Медиана ВБП составила 10,3 месяца в конт­рольной группе, 11,2 месяца – в группе бевацизумаба с химиотерапией и 14,1 месяца – в группе поддерживающего введения бевацизумаба (ОР 0,717; 95% ДИ 0,625–0,824; p < 0,001) с добавлением бевацизумаба во всех группах. Разница в ВБП между контрольной группой и группой бевацизумаба с химиотерапией была несущественной. Это означает, что лечение бевацизумабом должно быть продолжено после химиотерапии в поддерживающем режиме. Значительных различий в общей выживаемости среди трех групп не зафиксировано. Добавление бевацизумаба было связано с более неблагоприятными нежелательными явлениями (гипертония и токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта), но снижения качества жизни при добавлении бевацизумаба не отмечалось.

В исследовании OCEANS с участием 484 пациенток с чувствительным к платине рецидивом эпителиального рака яичников медиана ВБП составила 12,4 месяца с добавлением бевацизумаба (15 мг/кг) к карбоплатину и гемцитабину и 8,4 месяца в группе только химиотерапии (ОР 0,484; 95% ДИ 0,388–0,605; p < 0,001) [22]. Анализ результатов общей выживаемости не выявил существенных различий между группами (медиана в группе бевацизумаба составила 33,6 месяца, только химиотерапии – 32,9 месяца) [23]. Неожиданных побочных явлений после длительного применения бевацизумаба не зафиксировано.

Во всех стандартах химиотерапия паклитакселом и карбоплатином с добавлением бевацизумаба с последующей поддерживающей монотерапией бевацизумабом рекомендована в качестве первой линии лечения high grade серозного рака яичников [8]. Во второй линии бевацизумаб одобрен для лечения платиночувствительного рецидива рака яичников в комбинации с химиотерапией и при платинорезистентном рецидиве.

Ингибиторы PARP

Репарация повреждения ДНК важна для поддержания геномной стабильности. Белки, кодируемые генами BRCA1 и BRCA2, участвуют в восстановлении разрыва двухцепочечной ДНК. Из-за утраты этими генами функции опухолевые клетки становятся более зависимыми от альтернативного пути восстановления ДНК – механизма восстановления одноцепочечной ДНК. PARP является одним из главных компонентов репарации одноцепочечной ДНК, и его ингибирование предотвращает полностью функцию восстановления ДНК в раковых клетках с дефицитом BRCA после повреждения, вызванного химиотерапией [25, 26].

Эффективность олапариба в качестве поддерживающей терапии продемонстрирована в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании II фазы (исследование 19) и III фазы (SOLO2/ENGOT ov21) [27–29]. В исследовании 19 с участием 265 пациенток с платиночувствительным рецидивом high grade серозного рака яичников монотерапия олапарибом 400 мг два раза в день (пероральная капсула) имела преимущество перед плацебо и характеризовалась более длительной медианой ВБП (8,4 против 4,8 месяца; ОР 0,35; 95% ДИ 0,25–0,49; p < 0,001) [27]. Cущественной разницы между группами в общей выживаемости не зафиксировано. Нежелательные явления (тошнота, усталость, рвота и анемия) чаще регистрировались в группе олапариба и были в основном 1-й или 2-й степени токсичности. Запланированный анализ по статусу мутации BRCA показал, что пациентки с чувствительным к платине рецидивом серозного рака яичников с мутацией BRCA оказались в выигрыше от лечения олапарибом [28]. В BRCA-мутированной группе медиана ВБП на фоне применения олапариба составила 11,2 месяца, при использовании плацебо – 4,3 месяца (ОР 0,18; 95% ДИ 0,10–0,31; p < 0,0001). Медиана времени до первой последующей терапии или смерти (TFST) и медиана времени до второй последующей терапии или смерти (TSST) также были проанализированы и составили 15,6 месяца при использовании олапариба, 6,2 месяца на фоне применения плацебо (ОР 0,33; 95% ДИ 0,22–0,50; p < 0,0001), 23,8 против 15,2 месяца (ОР 0,44; 95% ДИ 0,29–0,67; p = 0,00013) у пациенток с мутацией BRCA. Окончательный анализ общей выживаемости после смерти 203 (77%) из 265 пациенток в исследовании 19 после более чем пятилетнего последующего наблюдения выявил более продолжительную общую выживаемость BRCA-мутированных больных, получавших поддерживающую терапию олапарибом. Однако различия между группами не достигли статистической значимости [29].

Эффективность олапариба (таблетированная форма 300 мг два раза в день) в качестве поддерживающей терапии была также подтверждена в исследовании SOLO2/ENGOT ov21 с участием 295 пациенток с платиночувствительным рецидивом BRCA-ассоциированного рака яичников, получивших по крайней мере две линии предшествующего лечения [30]. На основании данных исследования 19 и SOLO2/ENGOT ov21 олапариб рекомендован как поддерживающая терапия женщинам с BRCA-мутацией [8].

Анализ мутационного статуса BRCA

Всем женщинам с диагнозом немуцинозной, непограничной, эпителиальной опухоли яичников, маточной трубы или первичного рака брюшины рекомендуется оценка мутационного статуса BRCA [31]. Генетическое тестирование – это не только диагностическая процедура, но также руководство к выбору терапевтического подхода и проведению профилактики рака у родственников больных раком яичников [31]. Положительный результат у здоровых родственниц может действительно способствовать более точному и частому мониторингу, профилактике (мастэктомия и профилактическая сальпингоофорэктомия) с преимуществами с точки зрения снижения риска рака яичников, маточной трубы и брюшины [32].

Больным раком яичников целесообразно проводить положительный генетический тест, поскольку прогноз у них более благоприятный (m-BRCA), а наличие мутаций BRCA является предиктором лекарственной чувствительности к терапевтическим комбинациям с препаратами платины и ингибиторами PARP [32]. Утвержденные процедуры для тестирования мутаций герминальных линий в периферической крови доступны.

Согласно данным Атласа генома рака (TCGA), примерно 50% high grade серозного рака яичников характеризуются нарушением гомологичной рекомбинации (HRD). Предполагается, что путь гомологичной рекомбинации для репарации ДНК – нарушение вследствие не только герминальной и соматической BRCA-мутации, но и мутации в других генах [33, 34]. Эти изменения механизмов репарации ДНК также известны как BRCA-подобный синдром, что указывает на сходство с признаками, встречающимися при раке яичников с мутациями BRCA.

Алгоритм лечения платиночувствительных рецидивов рака яичников

Выбирая тактику ведения пациенток с платиночувствительным рецидивом рака яичников, необходимо учитывать предшествующее лечение бевацизумабом в первой линии и мутационный статус BRCA.

BRCA-мутационный статус – первый прогностический маркер, определяющий терапевтические опции при раке яичников. Олапариб является терапией выбора для поддерживающего лечения пациенток с m-BRCA, которые достигли частичного или полного ответа на фоне платиносодержащей химиотерапии [11]. Прежде чем решать вопрос о назначении олапариба при наличии полисерозитов и выраженных жалоб у больных, BRCA-мутированным пациенткам, ранее не получавшим бевацизумаб, в отсутствие противопоказаний к антиангиогенной терапии может быть предложен бевацизумаб во второй линии.

В исследовании OCEANS пациентки с очень большим распространением заболевания и наличием полисерозитов (например, при наличии асцита и/или плеврального выпота), которые не получали бевацизумаб в комбинации с химиотерапией в первой линии, продемонстрировали лучшие результаты при добавлении бевацизумаба к химиотерапии второй линии [22, 23].

У пациенток с платиночувствительным рецидивом рака яичников с диким типом BRCA алгоритм лечения второй линии также зависит от предыдущего применения беваци­зумаба. Опции второй линии включают комбинированную химиотерапию на основе препаратов платины для тех, кто уже получал бевацизумаб в первой линии. Для пациенток, ранее не получавших бевацизумаб, вторая линия предусматривает его добавление к комбинации «карбоплатин/гемцитабин» по показаниям EMA или комбинацию на основе платины без добавления бевацизумаба, если он противопоказан [10].

Выводы и перспективы

Добавление таргетной терапии (антиангиогенные препараты и ингибиторы PARP) к схеме лечения больных раком яичников способствовало повышению эффективности терапии.

Анализ мутационного статуса BRCA позволил сделать первый шаг на пути к индивидуальным стратегиям ведения больных раком яичников. Этот анализ является решающим и должен проводиться на момент постановки диагноза всем пациенткам.

Особый интерес представляет комбинация ингибиторов PARP и антиангио­генных агентов [35, 36]. При лечении ингибиторами PARP важно понимать механизмы, приводящие к развитию их резистентности. Будущие исследования должны сосредоточиться на оптимизации переносимости и оценке результатов лечения, включая качество жизни. Это позволит понять последствия и преимущества длительного целенаправленного поддерживающего лечения перед перемежающейся химиотерапией.

Наконец, с учетом результатов исследования SOLO1 будущие исследования призваны прояснить роль ингибиторов PARP после предшествующего лечения ингибиторами PARP.

New in High Grade Serous Ovarian Cancer Treatment  

S.V. Khokhlova, MD, PhD

Acad. V.I. Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology 

Contact person: Svetlana V. Khokhlova, SVKhokhlova@mail.ru 

In the structure of mortality among gynecological malignant tumors, epithelial ovarian cancer remains on the first place. In most patients, the tumor is diagnosed at a late stage of the disease, which largely explains the poor prognosis of such patients. Mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes, which encode proteins needed to repair double-stranded DNA in the homologous repair system, can lead to increased susceptibility to ovarian or breast cancer. Hereditary BRCA mutations are present in about 26% of epithelial ovarian cancer, somatic mutations in BRCA genes have also been described. Currently, the algorithm of primary treatment of high grade serous adenocarcinoma of the ovaries involves cytoreductive surgery followed by standard combined chemotherapy with carboplatin and paclitaxel. Ovarian cancer is extremely sensitive to chemotherapy, particularly platinum drugs. The effectiveness of primary treatment is about 75-80%, however, most patients develop a relapse of the disease.
Targeted therapies including the anti-angiogenic agent bevacizumab and poly(ADP-ribose)polymerase inhibitors (PARP) have recently been approved for the treatment of ovarian cancer. The basis for such recommendations was the result of randomized clinical trials that demonstrated significant benefits in progression-free survival with acceptable tolerability and without significant impact on the quality of life of patients. Olaparib, the first approved PARP inhibitor, is now used as a supportive  monotherapy in ovarian cancer patients with platinum-sensitive disease recurrence and BRCA mutation who have achieved full or partial response to platinum-containing chemotherapy. The analysis of the BRCA mutation status was crucial for the selection of therapeutic options. 
Such achievements make personalized treatment of ovarian cancer possible.