Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) – широко распространенное заболевание, симптомы которого значительно снижают качество жизни пациентов. Основными препаратами для лечения ГЭРБ являются ингибиторы протонной помпы (ИПП). В качестве альтернативы рассматриваются альгинаты как в монорежиме, так и в комбинации с ИПП. Международный опыт патогенетически обоснованного применения альгинатов обобщен в недавно опубликованном обзоре S. Bor и соавт. [1]. В статье представлен международный и российский опыт лечения ГЭРБ альгинатами.

Определение и эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) – состояние, которое развивается, когда рефлюкс содержимого желудка вызывает причиняющие беспокойство симптомы и/или осложнения [2]. Типичные симптомы ГЭРБ – изжога и регургитация (отрыжка кислым, горьким, содержимым желудка), ухудшающие самочувствие пациентов. Одной из основных задач медикаментозного лечения являются быстрое устранение и контроль симптомов. К осложнениям ГЭРБ относят рефлюкс-эзофагит, пищевод Барретта и аденокарциному пищевода. Своевременная диагностика и адекватное лечение ГЭРБ снижают риск развития данного онкологического заболевания.

На протяжении последних 20 лет регистрируется рост распространенности ГЭРБ в мире [3]. По данным популяционных исследований, распространенность ГЭРБ (изжога и/или регургитация, возникающие не реже одного раза в неделю) в мире составляет приблизительно 13%. При этом имеют место существенные географические различия. Результаты большинства исследований свидетельствуют о том, что максимальная распространенность ГЭРБ наблюдается в Южной Азии и Юго-Восточной Европе (> 25%), минимальная – в Юго-Восточной Азии, Канаде и Франции (< 10%) [4]. В странах Западной Европы этот показатель колеблется от 10% в Испании и Великобритании до 17% в Швеции, в США – от 13 до 29% [3]. Распространенность ГЭРБ в Турции достигает 23% [1], Москве – 23,6% [5], городах России, по данным исследования МЭГРЕ, – 11,3–14,3% [6].

Патогенез ГЭРБ

В основе патогенеза заболевания лежат дисфункция антирефлюксных механизмов и повреждение эпителия пищевода. Развитию гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) способствует градиент давления, направленный из желудка в пищевод, обусловленный тем, что внутрибрюшное (внутрижелудочное) давление выше внутригрудного. Противостоит ГЭР зона высокого давления между желудком и пищеводом, состоящая из внутреннего (нижний пищеводный сфинктер (НПС), представляющий собой циркулярные мышцы дистального отдела пищевода) и наружного компонентов. Последний формируется ножками диафрагмы (диафрагмально-пищеводной связки), острым углом Гиса (угол между стенками пищевода и желудка), круговыми мышечными волокнами кардиального отдела желудка, розеткой кардии. Существенную роль играют длина абдоминального сегмента пищевода и расположение НПС в брюшной полости [7].

Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД) способствует возникновению ГЭРБ и отягощает ее течение: НПС перемещается из зоны высокого внутрибрюшного в зону низкого внутригрудного давления, разобщение внутреннего и наружного компонентов антирефлюксного барьера нарушает его нормальное функционирование [8].

Состав ГЭР и длительность воздействия на слизистую оболочку пищевода влияют на степень воспалительно-деструктивных изменений слизистой оболочки нижней трети пищевода. Апикальная мембрана многослойного эпителия пищевода кислотоустойчива, поэтому развитие симптомов и повреждение пищевода связывают с поступлением в просвет пищевода наряду с соляной кислотой активированного ею пепсина. Клиническую симптоматику и воспаление могут вызывать компоненты дуоденального содержимого, такие как желчные кислоты и сок поджелудочной железы. Кроме того, присутствие в рефлюктате желчи повышает его повреждающее воздействие, а также риск развития пищевода Барретта и рака пищевода [9].

Максимальная частота эпизодов кислого рефлюкса наблюдается в постпрандиальном периоде, что объясняется стимуляцией кислотопродукции желудка и повышением внутрижелудочного давления. Вместе с тем буферный эффект пищи обеспечивает увеличение pH в желудке с 1,0–2,0 до 2,5 и выше [10]. При превышении порога pH 2,5 кислота, поступающая в пищевод, редко вызывает симптомы. Следовательно, развитие обусловленных рефлюксом симптомов после приема пищи может выглядеть парадоксально. Объяснение было получено в серии экспериментов, проведенных J. Fletcher и соавт. Было показано, что натощак среднее внутрижелудочное значение рН составляет 1,4. После приема пищи рН увеличивается до 4,4, но в области, прилегающей к кардиоэзофагеальному переходу, остается равным 1,6. Это связано с образованием на поверхности содержимого желудка слоя небуферизованной соляной кислоты, получившего название «кислотного кармана» [11]. Он и является источником кислоты, поступающей в дистальный отдел пищевода [8].

Формированию «кислотного кармана» способствует плохое смешивание кислоты и стимулирующей ее секрецию пищи в проксимальном отделе желудка вследствие его относительной неподвижности, необходимой для выполнения накопительной функции. В то же время интенсивные перистальтические сокращения, обеспечивающие эффективное перемешивание секрета с пищей, наблюдаются ниже, в более дистальных отделах желудка [12].

Наличие «кислотного кармана» подтверждено в многочисленных исследованиях с использованием разных методов, включая измерение рН с помощью перемещения электрода и нескольких стационарных электродов, однофотонную эмиссионную компьютерную томографию после введения технеция пертехнетата и магнитно-резонансную томографию [13].

«Кислотный карман» после приема пищи формируется как у здоровых лиц, так и у больных ГЭРБ. Однако источником кислотного рефлюкса он становится при определенном положении относительно пищеводно-желудочного перехода. Так, в одном из исследований при расположении проксимального края «кислотного кармана» выше или на одном уровне с диафрагмой кислотными были 74–85% всех эпизодов ГЭР, в то время как при его положении ниже диафрагмы – лишь 7–20%. Следовательно, отличительной чертой ГЭРБ является миграция верхней границы «кислотного кармана» через кардиоэзофагеальный переход [14].

Как уже отмечалось, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы ухудшает функцию антирефлюксного барьера. Кроме того, ГПОД влияет на размер и расположение «кислотного кармана», способствуя увеличению времени воздействия ГЭР на пищевод. Как показал многомерный регрессионный анализ, наличие ГПОД и расположение «кислотного кармана» над диафрагмой служат значимыми независимыми факторами риска кислотного рефлюкса [15]. Этим объясняется связь размера ГПОД с длительностью экспозиции кислоты и повреждением пищевода [16]. Итак, повреждающий потенциал ГЭР определяется составом, длительностью воздействия (адекватностью клиренса пищевода) и собственной резистентностью слизистой оболочки пищевода.

Лечение ГЭРБ

При лечении больных ГЭРБ используется комплексный подход, традиционно включающий диету и модификацию образа жизни, снижение повреждающих свойств рефлюктата, улучшение пищеводного клиренса и защиту слизистой оболочки пищевода.

Препаратами выбора для лечения ГЭРБ являются ингибиторы протонной помпы (ИПП), обеспечивающие эффективный контроль симптомов и заживление повреждений слизистой оболочки пищевода. При этом ИПП не способны быстро купировать симптомы, которые нередко продолжают беспокоить больных в первые дни лечения. Средствами скорой помощи при изжоге считаются антациды и препараты альгиновой кислоты (альгинаты) [17].

Альгинаты относятся к семейству линейных сополимеров, содержащих 1,4-связанную бета-D-маннуроновую кислоту (M) и 5-эпимер альфа-L-гиалуроновую кислоту (G). Распределение M и G в альгинатных цепочках приводит к образованию трех различных типов блоков: блоки poly-M, блоки poly-G и чередующиеся блоки M-G-M-G, то есть блоки MG. Химический состав альгинатов варьируется до определенной степени. Состав различается между разными видами морских водорослей и даже между разными частями одного растения. На состав также влияют сезонные изменения и рельеф морского дна.

Альгинат образует прочные гели с двухвалентными катионами, включая Са²⁺, придающие водорослевой ткани прочность и гибкость. Хотя вязкость преимущественно зависит от размера молекулы, аффинность с катионами и гелеобразующие свойства альгината в основном связаны с содержанием гиалуронового мономера. Два остатка мономера гиалуроновой кислоты, прилегающих в полимере, образуют место связывания для поливалентных катионов. Содержание G-блоков – основной структурный признак прочности и стабильности геля. Стебель Laminaria hyperborea считается идеальным для использования в качестве рафт-образующего средства для подавления ГЭР.

Активными компонентами препаратов, используемых в медицине, являются альгинат натрия (стебель Laminaria hyperborea), бикарбонат натрия и карбонат кальция. Структура блока G альгината при контакте с кислотой образует вязкий гель низкой плотности, служащий основой для формирования прочного, объемного, плавучего альгинатного рафта (плота) [18]. Он обеспечивает уникальный несистемный физический, антирефлюксный механизм действия. При этом реализуется несколько эффектов:

быстрое устранение ГЭР, что позволяет использовать альгинат в качестве средства скорой помощи при изжоге [17]. При однократном приеме Гевискон купирует изжогу в среднем через 3,3 минуты [19]. Купирование симптома после приема препарата с антирефлюксным механизмом действия может служить доказательством связи симптома с ГЭР. Не случайно в качестве скринингового метода диагностики ГЭРБ предложена оценка эффективности однократного приема 20 мл суспензии Гевискона при изжоге (альгинатный тест) [20]. Быстрое устранение изжоги дает основание врачу установить диагноз ГЭРБ. Сохранение или неполное купирование изжоги – повод для углубленного инструментального обследования больного [17]. Чувствительность альгинатного теста – 96,7%, специфичность – 87,7% [21];

профилактика рефлюкса после еды. Физический барьер, формируемый альгинатом, обеспечивает смещение «кислотного кармана» в дистальном направлении, что уменьшает выраженность или даже предотвращает ГЭР после приема пищи [13, 22];

воздействие на пепсин и желчные кислоты. Показано, что альгинат способен связывать пепсин и желчные кислоты, ограничивая их диффузию, а также влияет на ферментную активность пепсина [23];

местная защита. Суспензия альгината натрия обладает биоадгезивным потенциалом и может формировать вязкий слой, покрывающий слизистую оболочку пищевода [24, 25]. P. Woodland и соавт. использовали 3D-клеточную культуру для анализа защитного эффекта раствора альгината при местном применении. Биоптат пищевода человека помещали в камеры Уссинга. Апикальную поверхность покрывали альгинатом или контрольным раствором. Затем наносили раствор желчных кислот с рН 3 и измеряли значения трансэпителиальной устойчивости в обеих моделях. Снижение трансэпителиальной устойчивости в тканях, покрытых альгинатом, было значительно меньше, чем в группе контроля. То есть альгинат повышает устойчивость ткани in vitro (рисунок).

Эффективность препаратов, используемых для лечения ГЭРБ, может рассматриваться с позиции их влияния на «кислотный карман». При приеме ИПП его размер уменьшается и увеличивается рН [26]. Исходя из концепции «кислотного кармана» становится понятно, что одной из причин неэффективности ИПП является сохранение объема его содержимого, достаточного для заброса в пищевод. При этом возрастает вероятность слабо кислого и щелочного (дуоденогастрального) рефлюксов.

Для преодоления неэффективности ИПП предлагается увеличить дозу препарата или заменить его другим ИПП [27]. На удвоенные дозы ИПП отвечает лишь около 60–70% пациентов. Кроме того, долгосрочная терапия и использование высоких доз ИПП потенциально ассоциируются с рядом побочных эффектов [28]. Одним из способов повышения эффективности терапии без эскалации дозы ИПП является сочетание ИПП и альгината [29]. Такая комбинация обеспечивает быстрый клинический эффект в первые дни приема ИПП [30]. Важно, что между альгинатами и ИПП отсутствует фармакокинетическое взаимодействие.

Эффективность альгинатов в монорежиме в лечении симптомов ГЭРБ

Монотерапия альгинатами рекомендована при эндоскопически негативной форме ГЭРБ [31]. В отечественном исследовании при курсовом лечении 148 больных ГЭРБ к седьмому дню терапии изжога была стойко купирована у 48,6%, регургитация – у 64,6% пациентов. При продолжении приема альгината наблюдался прирост эффективности: к 14-му дню изжога была стойко купирована у 84,2%, регургитация – у 88,5% больных, что нашло отражение в значительном улучшении всех тестируемых показателей самочувствия и качества жизни пациентов [32].

В ранее опубликованных работах существенное облегчение симптомов рефлюкса на фоне применения альгинатов отмечалось у 74–81% больных [33].

В 2017 г. были опубликованы систематический обзор и метаанализ результатов рандомизированных исследований сравнительной эффективности альгинатов, плацебо, антацидов, антагонистов гистаминовых рецепторов 2-го типа и ИПП при неэрозивной ГЭРБ (14 исследований с участием 2095 пациентов) [34]. Исследователи оценивали ответ на терапию, определяемый либо как полное исчезновение, либо как значимое уменьшение выраженности типичных симптомов. Во всех исследованиях альгинаты имели преимущество перед плацебо или антацидами. В целом отмечалось статистически значимое преимущество терапии на основе альгинатов с коэффициентом отношения шансов 4,42 (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 2,45–7,97). При исключении исследований с наибольшим терапевтическим эффектом общая оценка существенно не изменилась. Статистически значимые различия между этими исследованиями были умеренными (I² = 71%; p = 0,001).

При сравнении эффективности альгинатов с таковой ИПП и Н2-блокаторов преимущество первых не установлено (относительный риск (ОР) 0,58; 95% ДИ 0,27–1,22), но отмечались достоверно значимые отличия (I² = 82%; p < 0,001). Результаты исследований, опубликованных за последние пять лет, продемонстрировали меньшую разницу между режимами терапии (ОР 0,88; 95% ДИ 0,61–1,26) без статистически значимых отличий (I² = 0%; p = 37) [34].

Таким образом, подтверждена эффективность альгинатов при лечении неэрозивной ГЭРБ, их преимущество перед плацебо и антацидами, что позволяет рассматривать альгинаты в качестве стартовой терапии у пациентов с умеренными симптомами ГЭРБ, для которых стойкое подавление кислотопродукции либо нежелательно, либо нецелесообразно.

Эффективность альгинатов при ГЭРБ с доминированием регургитации

Известно, что ИПП характеризуются удовлетворительным терапевтическим эффектом при изжоге, но их эффективность в отношении регургитации заметно ниже. В систематическом обзоре литературы, проведенном P.J. Kahrilas и соавт. [35], проанализировано семь плацебоконтролируемых исследований. Относительная терапевтическая польза от ИПП составила только 17% для регургитации. В исследовании с использованием суточного импеданс-рН-мониторинга пищевода у пациентов с неэффективностью ИПП было больше рефлюксных явлений, связанных с регургитацией, чем с изжогой. Эти данные подтверждают, что персистирующая регургитация – основная причина неответа на терапию ИПП [36].

Формирование гелевого альгинатного барьера над содержимым желудка способно предотвратить регургитацию. Подтверждение тому – результаты рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого клинического исследования. В группе пациентов, получавших альгинат и антацид, наблюдалось большее снижение регургитации, чем в группе плацебо (разница по методу наименьших квадратов -0,62; p = 0,0033) [37].

Результаты недавно опубликованного исследования также подтвердили, что комбинация альгиновой кислоты и антацида при регургитации эффективнее плацебо (разница в средних по методу наименьших квадратов -0,28; р = 0,029) [38]).

I.R. Lai и соавт. показали, что у пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью комбинация альгиновой кислоты и антацида более эффективна в снижении регургитации через шесть недель терапии, чем монотерапия антацидами (р = 0,008) [39].

Комбинированная терапия с альгинатами при внепищеводных проявлениях ГЭРБ (кашель и ларингит рефлюксной природы)

Патофизиология обусловленного рефлюксом кашля и ларингофарингеального рефлюкса (ЛФР) предположительно связана с двумя основными механизмами – вагус-опосредованной защитной реакцией в результате раздражения ГЭР дистального отдела пищевода и прямым контактом с рефлюксатом. ИПП могут удалять кислотный компонент ГЭР, тем не менее не способны нейтрализовать другие более вредные компоненты, такие как желчные кислоты [40].

Кашель – один из внепищеводных симптомов ГЭРБ, а ГЭРБ – одна из трех наиболее распространенных причин хронического кашля. В неконтролируемых исследованиях выраженность кашля при приеме ИПП снижалась. Однако в двойном слепом рандомизированном исследовании ответ на лечение омепразолом (40 мг/сут) отмечался лишь у 35% пациентов [41]. Метаанализ плацебоконтролируемых исследований подтвердил неэффективность ИПП при хроническом кашле [42]. Негативный результат этих исследований мог быть обусловлен неадекватным отбором пациентов из-за неопределенности диагностических тестов.

Эффективность устранения хронического кашля, связанного с ГЭРБ, повышается при добавлении к ИПП альгината. В исследовании A. Lieder и соавт. [43] 15 пациентов принимали лансопразол 15 мг два раза в день и 10 мл препарата Гевискон Адванс перед сном в течение не менее двух месяцев. Хронический кашель разрешился у 14 (93%) пациентов.

ИПП признаны стандартом терапии у пациентов с предполагаемым ЛФР. В открытых исследованиях ИПП продемонстрировали пользу в снижении симптомов ЛФР [44]. Тем не менее появляется все больше данных (рандомизированные плацебоконтролируемые исследования) о том, что ИПП неэффективны при ЛФР. Например, в плацебоконтролируемом многоцентровом исследовании эффективность эзомепразола 40 мг (два раза в сутки) была сопоставима с таковой плацебо в отношении симптоматического ответа у пациентов с подозрением на ЛФР [45]. Более поздний метаанализ контролируемых исследований также показал, что ИПП неэффективны при ЛФР [46]. Вместе с тем продемонстрирована эффективность альгината. В исследовании J.A. McGlashan и соавт. [47] у больных ЛФР, получавших суспензию альгината, значительно улучшалась оценка симптомов и клинических результатов по сравнению с пациентами контрольной группы. В другом исследовании [48] альгинат значительно снижал выраженность симптомов и количество эпизодов рефлюкса при 24-часовом импеданс-pH-мониторинге пищевода по сравнению с исходным уровнем, но не превосходил плацебо.

Таким образом, лечение внепищеводных проявлений ГЭРБ остается проблематичным. Монотерапия альгинатом или в комбинации с ИПП может способствовать облегчению симптомов.

Использование альгинатов в лечении ГЭРБ в период гестации и лактации

Изжога во время беременности – явление не редкое (30–50%), в третьем триместре она встречается чаще. Основными причинами ГЭРБ во время беременности являются значительное снижение давления НПС, повышение внутрибрюшного давления, увеличение уровня прогестерона и задержка кишечного транзита [49].

Альгинат лишен системных эффектов, поэтому представляется безопасным вариантом лечения ГЭРБ во время беременности.

В открытом многоцентровом исследовании применение альгината в течение более четырех недель приводило к купированию симптомов рефлюкса, тогда как дистресс плода наблюдался только в трех случаях [50].

В другом проспективном исследовании с участием двух центров (Южная Африка и Соединенное Королевство) показатели перинатальной заболеваемости и смертности плода были сопоставимы с таковыми в нормальной популяции при приеме альгината в максимальной дозе 80 мл/сут в течение четырех недель [51].

В более позднем исследовании 100 беременных были поровну разделены на две группы. В первой группе назначали альгинат, во второй – антациды. Различия между группами с точки зрения течения беременности и исходов у новорожденных отсутствовали [52].

Данные о применении препаратов для лечения ГЭРБ во время кормления грудью ограниченны и не являются систематическими. Из-за отсутствия системного всасывания альгинат рекомендован для лечения ГЭРБ в период лактации.

Заключение

На основании результатов проанализированных исследований можно сделать следующие выводы.

1. Альгинат характеризуется уникальным нефармакологическим механизмом действия и приводит к формированию рафта внутри желудка, препятствующего забросу желудочного содержимого в пищевод. Препарат обладает быстрым эффектом, который можно рассматривать в качестве дополнительного критерия диагностики ГЭРБ (альгинатный тест).
2. Монотерапия альгинатами является предпочтительным вариантом терапии легких симптомов ГЭРБ.
3. У пациентов с тяжелыми или рецидивирующими симптомами ГЭРБ при неэффективности ИПП альгинаты можно использовать в комбинации с ИПП для облегчения симптомов и снижения частоты эпизодов рефлюкса.
4. На фоне применения альгинатов повышается эффективность лечения ГЭРБ с преобладанием регургитации.
5. Альгинаты успешно используются в лечении внепищеводных проявлений ГЭРБ.
6. Альгинаты можно применять в качестве длительной терапии и терапии «по требованию» после отмены ИПП.
7. При симптомах изжоги у беременных и кормящих женщин альгинаты можно использовать в качестве терапии первой линии без риска для плода.

Alginates in the Treatment of Gastroesophageal Reflux Disease

D.S. Bordin, MD, PhD, Prof., E.R. Valitova, PhD, Yu.V. Embutnieks, MD, PhD, O.I. Berezina, PhD, 
A.G. Kononova, PhD, S.V. Kolbasnikov, MD, PhD, Prof., S. Bor, Prof.

A.S. Loginov Moscow Clinical Scientific and Practical Center 
Tver State Medical University
A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry
Aegean University, Izmir, Turkey

Contact person: Dmitry S. Bordin, d.bordin@mknc.ru

Gastroesophageal reflux disease (GERD) is a widespread disease which symptoms significantly reduce the quality of patients’ life. The main drugs for the treatment of GERD are proton pump inhibitors (PPIS). As an alternative, alginates are being discussed both in monotherapy and in combination with PPIS. The international experience of pathogenetically justified use of alginates was summarized in the recently published review by S. Bor et al. This article presents international and Russian experience in treating GERD with alginates.