Введение

В современной психофармакологии отмечается тенденция уменьшения числа исследовательских программ, направленных на поиски и клинические испытания новых молекул. По данным S.E. Hyman, есть несколько причин сокращения инвестиций фармацевтической промышленности в разработку новых психотропных медикаментов. Один из главных факторов – высокие финансовые затраты и риски при слабой прогнозируемости потенциальной эффективности нового препарата [1]. Так, согласно D.W. Hay и соавт., только чуть более 7% психотропных препаратов, прошедших первую фазу клинических испытаний, в дальнейшем могут войти в арсенал врачей-психиатров [2]. Кроме того, до сих пор не до конца изучены молекулярные и клеточные основы психических расстройств, отсутствуют проверенные биомаркеры, свидетельствующие о возможном успехе клинических испытаний. Еще одна причина – рост неудовлетворенности ранее широко использовавшейся моделью тестирования препаратов на лабораторных животных [1].

При этом серьезных прорывов с начала эры психофармакотерапии не наблюдается. Все существующие на сегодняшний день антипсихотические препараты обладают тем же самым механизмом действия (блокада рецепторов дофамина D2), что и первый нейролептик хлорпромазин, синтезированный в 1950 г. Тем не менее стоит отметить, что отсутствие разработок, направленных на повышение эффективности нейролептиков, или исследований альтернативных путей модуляции нарушенного обмена нейротрансмиттеров при психотических состояниях компенсируется заметным прогрессом в области безопасности и переносимости новых препаратов. Однако ни одно из существующих лекарств не улучшает когнитивного функционирования у больных шизофренией, а значит, показатели нетрудоспособности остаются, как и прежде, высокими [1]. С учетом вышесказанного неудивительно, что вновь зарегистрированные антипсихотические препараты, особенно с отличающимися мишенями воздействия, вызывают большой интерес.

Частичные агонисты D3-рецепторов

Механизм действия

В сентябре 2015 г. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США одобрило первый атипичный нейролептик третьей генерации – карипразин. Основная отличительная особенность данного класса нейролептиков – более высокая аффинность к D3-рецепторам, превышающая аффинность даже самого дофамина [3–8]. Следует напомнить, что центральные D3-рецепторы широко представлены в коре больших полушарий и стволе головного мозга, но в основном сконцентрированы в лимбических областях и прилежащем ядре. Возможно, это указывает на их регулирующую функцию дофаминергических сигналов в мезолимбической системе – ключевом нейроанатомическом субстрате развития психотической симптоматики при шизофрении, согласно дофаминовой гипотезе [4, 7]. Кроме того, карипразин является частичным агонистом D2-рецепторов, как и представленные в настоящее время на рынке арипипразол и брекспипразол (последний в РФ не зарегистрирован), а также частичным агонистом рецептора серотонина 5-HT1A и антагонистом рецепторов 5-HT2B и 5-HT2A [8, 9].

Экспериментальные данные

К настоящему моменту имеются экспериментальные данные об антидепрессивной активности частичных агонистов D3-рецепторов. Известно, что дисфункция дофаминергической нейротрансмиссии в мезолимбической системе может способствовать ангедонии, потере мотивации и психомоторному снижению при тяжелых депрессивных расстройствах [10]. И напротив, активность мезолимбических преимущественно D3-нейронов в зоне вознаграждения является ключевым фактором, который определяет поведенческую устойчивость к хроническому стрессу, играющему немаловажную роль в патогенезе депрессии [11]. Данные факты позволяют предположить, что усиленная дофаминергическая нейротрансмиссия, опосредованная D3-рецепторами, участвует в адаптивных изменениях, связанных с антидепрессивной активностью.

Помимо антидепрессивного действия в ряде исследований на моделях хронического стресса у лабораторных животных карипразин показал выраженный анксиолитический и прокогнитивный эффект [9, 12–15]. V. Duric и соавт. установили, что карипразин продемонстрировал сходное с имипрамином и арипипразолом противотревожное действие [16]. M. Papp и соавт. обнаружили снижение уровня ангедонии на модели легкого хронического стресса у лабораторных животных, получавших карипразин [13].

Не менее интересными представляются результаты, согласно которым частичные агонисты D3-рецепторов заметно улучшали когнитивное функционирование, способствовали просоциальному поведению и заметно нивелировали вознаграждающее действие кокаина и в экспериментах с самовведением кокаина у крыс [17]. К похожим выводам пришли E. Galaj и соавт., которые заявили о притуплении поискового поведения и ослаблении силы вознаграждающего эффекта кокаина у грызунов, получавших частичные агонисты D1- и D3-рецепторов [18]. M. Filip и соавт. также предположили важную роль частичных агонистов D3-рецепторов при лечении кокаиновой зависимости, основываясь на ослаблении выраженности действия кокаина в экспериментальной модели у грызунов [19].

Вследствие действия частичных агонистов D3-рецепторов, прежде всего карипразина, у грызунов отмечались снижение вознаграждающего действия алкоголя и смягчение их поискового поведения [20]. Последнее справедливо и в случае парадигмы никотиновой зависимости [21]. Аналогичные результаты были получены и в отношении пищевого поведения грызунов [22]. Обильное переедание, так же как и прием психоактивных веществ, вызывает мощную активацию системы подкрепления, что позволяет говорить о схожести данных состояний [23]. В исследованиях на грызунах частичные агонисты D3-рецепторов значительно снижали самостоятельное введение пищи у тучных крыс Цукера [22].

Результаты клинических испытаний

Клинические эффекты частичной блокады D3-рецепторов у пациентов с эндогенной психической патологией еще до конца не изучены. Тем не менее есть сведения, что эти рецепторы участвуют в регуляции настроения, познания и мотивации [24]. Это подтверждается в некоторых доклинических исследованиях, указывающих на более выраженный прокогнитивный эффект карипразина, особенно заметный у пациентов с негативной симптоматикой [12, 25, 26].

По данным недавних клинических исследований, у пациентов с шизофренией, получавших карипразин, результаты по подшкалам негативной симптоматики были лучше, чем у пациентов, принимавших рисперидон, причем различие между группами становилось статистически значимым с 14-й недели. Положительные изменения коснулись таких показателей, как самообслуживание, личностное и социальное функционирование, социально полезная деятельность. Кроме того, у больных в группе карипразина отмечалось более выраженное улучшение общего функционирования. Следовательно, снижение тяжести негативной симптоматики приводило к повышению уровня социальной адаптации [8, 12, 25–27].

Переносимость

Несмотря на то что основным отличительным свойством новейших нейролептиков является улучшенный профиль переносимости, их применение тоже сопровождается серьезными побочными эффектами: значительным увеличением массы тела и повышением уровня глюкозы и липидов [1]. В краткосрочных рандомизированных контролируемых исследованиях у пациентов с шизофренией, принимавших карипразин, не отмечено ухудшения метаболических показателей и гиперпролактинемии. Напротив, при оценке долгосрочной переносимости и безопасности приема препарата на протяжении 48 недель регистрировалось незначительное снижение уровня пролактина вне зависимости от дозы [12, 25]. О подобном пролактин-регулирующем действии уже известно из ряда исследований применения частичных агонистов дофаминовых рецепторов, таких как арипипразол и брекспипразол [28–31].

Проблема повышения массы тела зачастую негативно влияет на приверженность пациентов к терапии. Кратковременный прирост массы тела при приеме карипразина оказался невысоким. Так, приблизительно 8% пациентов, получавших 1,5–6 мг/кг карипразина, набрали ≥ 7% массы тела от исходного уровня, по сравнению с 5% у больных в группе плацебо. Кроме того, не было отмечено увеличения интервала QT на электрокардиограмме. В исследовании с фиксированными дозами карипразина (1,5, 3,0 и 4,5 мг/сут) чаще всего встречались такие нежелательные явления, как бессонница, акатизия, тошнота, головокружение, рвота, беспокойство и запор. Тем не менее различия в возникновении неблагоприятных событий по сравнению с плацебо, как правило, были небольшими [32–34].

Перспективы применения

На текущий момент существующие на рынке частичные агонисты D3-рецепторов (карипразин, арипипразол) зарегистрированы для лечения шизофрении и биполярного расстройства первого типа (на территории РФ – только для лечения шизофрении). Тем не менее определенный интерес они представляют и для специалистов-наркологов.

Как уже говорилось, D3-рецепторы расположены преимущественно в лимбических областях млекопитающих, которые входят в так называемую систему вознаграждения, принимающую участие в том числе в формировании аддиктивного поведения [35]. Так, с помощью позитронно-эмиссионной томографии было показано, что экспрессия D3-рецепторов заметно усилена у пациентов с различными наркотическими зависимостями [36–39]. I. Boileau и соавт. предположили, что D3-рецепторы нигростриатума задействованы в формировании импульсивного и компульсивного влечения при игровой зависимости у людей [40]. Поэтому можно допустить, что частичные агонисты D3-рецепторов могут применяться в лечении и данных состояний [35, 41, 42]. Так, по мнению P. Sokoloff и B. Le Foll, частичные агонисты D3-рецепторов не ослабляют подкрепляющее действие наркотиков у людей, а скорее влияют на мотивацию к их употреблению и поисковое поведение, вызванное обострением патологического влечения под воздействием ассоциированных с психоактивными веществами триггеров [39]. К подобным выводам пришли и J.L. Neisewander и соавт. По их мнению, селективные агонисты D3-рецепторов могут не снижать потребление психостимуляторов во время рецидива, но заметно ослабляют мотивацию к их приему и поисковое поведение во время ремиссии [43]. Получены интересные данные при изучении влияния частичных агонистов D3-рецепторов на течение никотиновой зависимости. Так, P. Sokoloff и B. Le Foll установили, что однократное введение селективного агониста рецептора D3 временно облегчало тягу у людей-курильщиков в утреннее время [39].

Одно из первых клинических исследований связи между приемом частичного агониста D3-рецепторов (карипразина) и употреблением психоактивных веществ у пациентов, страдающих зависимостью от психостимуляторов, стартовало в апреле 2018 г. в Пенсильванском университете (США). Цель этого рандомизированного слепого плацебоконтролируемого исследования фазы II заключается в оценке влияния карипразина (VRAYLAR в двух дозах 1,5 и 3 мг) на мозговые структуры и поведенческие реакции у пациентов, злоупотребляющих кокаином. Перед исследователями стоят две основные задачи. Первая – изучить изменение мозговых реакций в зонах вознаграждения и торможения, что будет фиксироваться посредством функциональной магнитно-резонансной томографии. Вторая – отследить изменение количества употребляемого наркотика (кокаина) [44].

К настоящему времени получены сведения о том, что добавление карипразина в схему лечения значительно улучшало состояние людей как с коморбидным биполярным расстройством первого типа, так и синдромами зависимости [45]. Например, по данным L. Sanders и J. Miller, в ходе лечения карипразином у некоторых пациентов с биполярным аффективным расстройством первого типа и расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ (главным образом алкоголя), отмечалось быстрое и резкое снижение употребления психоактивных веществ, что, по сообщениям больных, сопровождалось улучшением их настроения. При этом самоотчет пациентов о значительном ослаблении влечения к психоактивным веществам был подтвержден также и клинически (отрицательными уринопробами) [42]. Можно предположить, что подобные антикрэйвинговые эффекты D3-агонисты способны проявлять и у пациентов с аддиктивной патологией, не осложненной изначально аффективными нарушениями.

Заключение

С учетом имеющихся на сегодняшний день обширных экспериментальных данных и сведений об эффективности частичных агонистов D3-рецепторов у пациентов с коморбидной патологией (биполярным аффективным расстройством первого типа и синдромом зависимости) можно предположить, что препараты этой группы могут:

• смягчать поисковое, ассоциированное с психоактивными веществами поведение;
• уменьшать потребление психоактивных веществ и корректировать пищевое поведение, а также, что немаловажно, снижать проявления тревоги, стресса, ангедонии у пациентов в состоянии абстиненции и на постабстинентном этапе;
• улучшать просоциальное и когнитивное функционирование, необходимое на всех этапах лечения, реабилитации и ресоциализации пациентов с синдромами зависимости.

Выявленные особенности применения частичных агонистов D3-рецепторов представляют практический интерес для специалистов-наркологов. Тем не менее действие препаратов данной группы и отдаленные последствия их использования еще нуждаются в детальном изучении и возможном пересмотре показаний для применения.

Possibilities of Partial D3-Receptor Agonists Usage in Addictive Pathology 

Yu.M. Shaydegger, I.V. Dorovskikh, MD, PhD, Prof.

National Science Center for Addiction – branch of FSBI ‘V.P. Serbsky Federal Medical Research Centre for Psychiatry and Narcology’ MOH Russia, Moscow 
1586^th Military Clinical Hospital, Podolsk  

Contact person: Yuliya M. Scheidegger, scheidegger.julia@gmail.com

In this article we discuss the mechanism of action of a new generation of atypical antipsychotics – partial D3-receptor agonists – using the example of cariprazine, and featuring data on its safety and efficacy in studies of patients with schizophrenia, while also examining various clinical effects of partial D3-receptor agonists on animal models and assessing the prospects for its use in addiction disorders.