Инсулинотерапия является важной частью лечения большого числа пациентов с сахарным диабетом (СД). Все пациенты с СД 1 типа должны находиться на терапии инсулином пожизненно. При СД 2 типа инсулинотерапия является неотъемлемой частью сахароснижающей терапии для 20–30% пациентов и имеет свои особенности. В США около 33,5% пациентов в возрасте 18 лет и старше, которым назначена сахароснижающая терапия, получают инсулин [1]. Во Франции инсулин назначен 25% из 3 млн больных СД [2].

Среди пациентов с СД 2 типа лишь 30% достигают индивидуальных целей лечения после инициации инсулинотерапии [3]. Приверженность лечению и постоянство применения препаратов инсулина являются важными факторами, которые влияют на его эффективность. В то же время имеются убедительные доказательства, что приверженность и постоянство инсулинотерапии остаются неоптимальными у большого числа пациентов с СД 2 типа (таблица) [4]. Инсулинотерапия считается более сложной, чем лечение препаратами неинсулинового ряда. Пациенты должны соблюдать технику проведения инъекций, вводить препарат в определенное время, в ряде случаев подбирать сами дозы инсулина или корректировать их с учетом гипогликемии. Итак, к основным компонентам приверженности инсулинотерапии относятся:

• введение предписанных доз;
• соблюдение режима инъекций;
• введение прандиального инсулина при приеме пищи (коррекция дозы и соблюдение времени инъекции);
• соблюдение техники введения.

Как следствие, многие пациенты отказываются от проводимого лечения через несколько месяцев после его начала.

В то же время при соблюдении всех рекомендаций врача больным требуется меньшая доза инсулина, что было подтверждено в исследовании L.A. Donnelly и соавт. [5]. Так, у пациентов с приверженностью лечения ≥ 80% среднесуточная доза инсулина составила 40,8 ± 21,9 ЕД, < 80%  – 66,4 ± 34,6 ЕД [5]. Это можно объяснить тем, что при пропуске инъекций инсулина возникает гипергликемия, ухудшаются показатели гликированного гемоглобина (HbA1c) и приходится увеличивать дозу препарата.

При интернет-опросе 1250 врачей из разных стран (Китая, Франции, Японии, Германии, Испании, Турции) три четверти отметили, что их типичный пациент не всегда следует рекомендациям по инсулинотерапии: в среднем четыре дня в месяц не соблюдает базальный режим, около шести дней в месяц нарушает болюсный режим [6]. Основными причинами снижения приверженности лечению инсулином названы большая занятость (19%), путешествия (16%), пропуск приема пищи (15%), стрессовые ситуации/эмоциональные проблемы (12%), необходимость делать инъекции при посторонних (10%).

Серьезной проблемой, препятствующей эффективности инсулинотерапии, у пациентов с СД 2 типа является приостановка или прекращение введения инсулина. Причиной этого могут быть страх развития гипогликемических состояний, сложные схемы введения инсулина и отсутствие достаточного эффекта от проводимого лечения.

Около трети пациентов, начавших терапию инсулином, прекращают ее в течение 12 месяцев. Подтверждением этому служат результаты, полученные в ретроспективном исследовании, проведенном во Франции. Для анализа были использованы данные национальной базы страховых компаний по выписке препаратов Échantillon Généraliste de Bénéficiaires [7]. В ней содержится информация трех крупных медицинских страховых фондов в отношении лиц, которым были сделаны медицинские назначения. Ее данные обновляются каждые три месяца. Сначала отобрали пациентов, которым инсулин был назначен с 2011 по 2013 г. Затем были выбраны пациенты с СД 2 типа, которым была назначена только инсулинотерапия. Стабильность инсулинотерапии оценивалась по отсутствию факта ее прекращения через шесть и 12 месяцев после старта [8]. Терапию инсулином спустя год после инициации прекратила на шесть месяцев и более почти одна треть пациентов. Постоянство в применении инсулина было выше у больных, начавших лечение с инъекций базального инсулина, и ниже у тех, кто начал его с других режимов введения инсулина.

Эффективные стратегии для повышения приверженности лечению:

• обучение пациентов;
• выбор индивидуального режима терапии;
• назначение препаратов инсулина с минимальным риском побочных эффектов (гипогликемии);
• назначение простых схем инсулинотерапии (при наличии возможности);
• обеспечение обратной связи с пациентами;
• обеспечение поддержки;
• сотрудничество с другими специалистами;
• контроль приверженности.

Как было отмечено выше, инсулинотерапия при СД 2 типа имеет свои особенности. Прежде всего это связано с тем, что такие пациенты обычно более старшего возраста. Переход на инсулин для них непростое решение, так как это требует дополнительных знаний и умений как в отношении техники введения инъекций, так и в отношении схем титрации доз. При СД 2 типа оптимальной схемой на старте, как правило, является введение только базального инсулина. Однако даже при использовании инсулина длительного действия в режиме одной или двух инъекций в день у пациентов может возникнуть ряд проблем, способных снизить эффективность и приверженность терапии. В первую очередь это повышение риска гипогликемических реакций, что может быть связано как с неправильно подобранной дозой инсулина, так и с нестабильным профилем его действия, а именно с наличием пика активности инсулина продленного действия. Еще одной проблемой при однократном суточном введении базального инсулина может быть длительность его действия – менее 24 часов. Это способно привести к гипергликемическому пику за несколько часов перед следующей инъекцией. В результате вариабельность гликемии в течение суток может усилиться. Гипогликемии и гипергликемические пики – мощные факторы, препятствующие приверженности и стабильности инсулинотерапии.

Выбирая препарат продленного действия для проведения инсулинотерапии, следует учитывать характеристики инсулина, способствующие или, наоборот, мешающие выполнять рекомендации врача и, следовательно, влияющие на гликемический контроль в долгосрочной перспективе.

Современные требования к базальным инсулинам:

• стабильный (беспиковый) фармакодинамический профиль;
• низкий риск гипогликемии;
• длительность действия – 24 часа;
• низкая индивидуальная вариабельность действия.

Новые аналоги инсулина длительного действия обладают более ровным и продолжительным профилем действия, более низким риском развития гипогликемии и более гибким режимом введения по сравнению с препаратами инсулина продленного действия предыдущей генерации.

Молекула инсулина гларгин 300 ЕД/мл (Туджео СолоСтар®) по строению идентична молекуле инсулина гларгин 100 ЕД/мл. Однако гларгин 300 ЕД/мл содержит такое же количество инсулина, что и гларгин 100 ЕД/мл, в одной трети объема. Увеличение концентрации с 100 до 300 ЕД/мл обусловливает более медленное высвобождение гларгина из депо при введении в подкожно-жировую клетчатку. Это можно объяснить более равномерным высвобождением из преципитата инсулина гларгин 300 ЕД/мл по сравнению с инсулином гларгин 100 ЕД/мл, так как более концентрированная форма препарата обеспечивает большую плотность депо. Поэтому антигипергликемическое действие инсулина гларгин 300 ЕД/мл составляет 36 часов и более.

В исследованиях EDITION 1 и 2 у пациентов с СД 2 типа, которые до включения в исследование получали инсулинотерапию (≥ 42 ЕД/сут) не менее года, на фоне инсулина гларгин 300 ЕД/мл отмечена меньшая частота гипогликемических эпизодов, чем при использовании инсулина гларгин 100 ЕД/мл, при аналогичных значениях гликированного гемоглобина [9, 10]. У больных СД 2 типа лечение инсулином гларгин 300 ЕД/мл было связано со снижением частоты развития ночной гипогликемии на 25% по сравнению с терапией инсулином гларгин 100 ЕД/мл.

В ряде клинических исследований наблюдались различия в динамике массы тела на фоне терапии инсулинами гларгин 300 и 100 ЕД/мл. Так, в исследованиях EDITION 2 и 4 прибавка в весе к 6-му и 12-му месяцу в первом случае и к 6-му месяцу во втором была статистически ниже в группе инсулина гларгин 300 ЕД/мл. Наиболее вероятным объяснением таких различий, несмотря на сходный гликемический контроль, является более низкий риск гипогликемий на фоне терапии инсулином гларгин 300 ЕД/мл и, следовательно, меньшее число эпизодов повышения аппетита после гипогликемических реакций.

В клинической практике, как правило, не достигается оптимальный гликемический контроль [11, 12], что может быть связано с неадекватным подбором дозы инсулина. Меньшее количество гипогликемий в течение первых 12 недель после старта терапии (период наиболее интенсивного подбора дозы) представляется особенно важным, поскольку может способствовать формированию доверия пациентов и надлежащего изменения дозы базального инсулина в связи с меньшим страхом гипогликемий [13, 14].

Исследование BRIGHT – первое рандомизированное клиническое сравнительное исследование эффективности и безопасности инсулина гларгин 300 ЕД/мл и инсулина деглудек 100 ЕД/мл. Кроме того, это единственное исследование, которое достигло первичной конечной точки [15]. Цель исследования – продемонстрировать не меньшую эффективность и безопасность в отношении снижения уровня HbA1c и частоты гипогликемии у пациентов с не контролируемым сахароснижающими пероральными препаратами СД 2 типа. В качестве первичной конечной точки выбрано снижение показателя HbA1c от исходного. Инсулин гларгин 300 ЕД/мл и инсулин деглудек 100 ЕД/мл к концу наблюдения (через 24 недели) продемонстрировали сопоставимый эффект в снижении уровня HbA1c – на 1,6%. При этом в период подбора дозы (в течение первых 12 недель) терапия инсулином гларгин 300 ЕД/мл ассоциировалась с меньшей частотой развития гипогликемий, чем применение инсулина деглудек 100 ЕД/мл. Так, в течение периода интенсивного подбора дозы частота развития подтвержденной гипогликемии (менее 3,0 ммоль/л) в любое время суток была на 43% ниже, а ночной (с 00.00 до 05.59) гипогликемии (3,9 ммоль/л и менее) на 35% у получавших инсулин гларгин 300 ЕД/мл. Во время поддерживающего лечения (с 13-й по 24-ю неделю) и всего периода исследования (24 недели) показатели встречаемости гипогликемии (≤ 3,9 ммоль/л и < 3,0 ммоль/л) в группах были сопоставимы [15].

Таким образом, согласно результатам исследования BRIGHT, оба аналога инсулина длительного действия второго поколения обеспечивали сопоставимое снижение уровня HbA1c. Гликемический контроль был достигнут при низкой частоте гипогликемий в обеих группах лечения. Однако в период титрации дозы более низкая годовая частота подтвержденной гипогликемии в любое время суток и ночное время наблюдалась в группе инсулина гларгин 300 ЕД/мл [15].

Полученные данные требуют повышенного внимания к пациентам в период инициации инсулинотерапии и активного подбора дозы. От этого во многом зависит долгосрочный успех гликемического контроля и, как следствие, качество жизни больных.

Инсулин гларгин 300 ЕД/мл не биоэквивалентен инсулину гларгин 100 ЕД/мл. Коррекция дозы необходима при переводе пациентов с инсулина гларгин 100 ЕД/мл или других базальных инсулинов на инсулин гларгин 300 ЕД/мл или наоборот. Важно отметить, что может потребоваться несколько большая (на 10–15%) доза инсулина гларгин 300 ЕД/мл по сравнению с инсулином гларгин 100 ЕД/мл. Инсулин гларгин 300 ЕД/мл создает более компактное депо в подкожно-жировой клетчатке, поэтому активное вещество более подвержено эффекту инактивации ферментами тканевых пептидаз, что обусловливает несколько меньшую биодоступность инсулина гларгин 300 ЕД/мл в отличие от инсулина гларгин 100 ЕД/мл.

Что эти результаты дают для реальной клинической практики?

Не секрет, что многие пациенты на инсулинотерапии не в полной мере удовлетворены результатами лечения. Основная проблема – колебания гликемии и гипогликемические состояния. Наличие гипогликемий ограничивает возможность подбора дозы вводимого инсулина, даже при неудовлетворительной гликемии. Именно ночные гипогликемии вызывают наибольшую тревогу пациентов с СД и заставляют их самостоятельно, без разрешения врача снижать дозу инсулина, а в ряде случаев даже прекращать лечение. Инсулин гларгин 300 ЕД/мл (Туджео СолоСтар®) позволяет эффективно подбирать дозу до эффективной без дополнительного риска гипогликемий.

Еще одним преимуществом инсулина гларгин 300 ЕД/мл является гибкий график введения. При необходимости пациенты могут вводить инсулин с интервалом до трех часов до или после обычного времени его введения. Это позволяет более свободно планировать распорядок дня. Кроме того, при пропуске процедуры в запасе есть три часа, чтобы сделать инъекцию. Несомненно, это вносит свой вклад в повышение приверженности инсулинотерапии.

Данные реальной клинической практики свидетельствуют, что терапия инсулином гларгин 300 ЕД/мл ассоциируется с меньшим риском отказа от таковой. В США проведено ретроспективное исследование стабильности терапии инсулином гларгин 300 ЕД/мл и другими базальными инсулинами в реальной клинической практике [16]. Для анализа использовали базу данных Optum® Clinformatics™. Период наблюдения – с октября 2014 г. по июнь 2016 г. У взрослых пациентов с СД 2 типа, исходно получавших базальный инсулин и переведенных на инсулин гларгин 300 ЕД/мл (n = 1204) или другие базальные инсулины (n = 616) (гларгин 100 ЕД/мл (42,1%), детемир (57,6%), деглудек (0,3%)), в течение трех месяцев и более были проанализированы постоянство применения базального инсулина и частота гипогликемических реакций. К прекращению лечения предрасполагали такие исходные характеристики, как женский пол, более высокий уровень HbA1c и большая частота гипогликемий, депрессия. С меньшим риском приостановки введения базального инсулина ассоциировались прием агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 или производных сульфонилмочевины, коморбидные состояния (за исключением депрессии и заболеваний печени легкой степени). Прекратили введение инсулина 20,4% получавших инсулин гларгин 300 ЕД/мл и 36,4% на терапии другими базальными инсулинами. Относительный риск отказа от инсулина был на 34% ниже у перешедших на инсулин гларгин 300 ЕД/мл, чем у перешедших на другие базальные инсулины. При этом риск развития эпизодов гипогликемии после перевода на инсулин гларгин 300 ЕД/мл к третьему месяцу был ниже на 44%, к шестому – на 42% по сравнению с таковым после перевода на другие базальные инсулины.

Таким образом, факторами, способствующими лучшей приверженности и стабильности лечения инсулином Туджео СолоСтар®, могут быть гибкость введения препарата по времени, минимальное количество инъекций в день – одна, более низкий риск развития гипогликемий и меньший риск набора массы тела.

Фармакокинетические и фармакодинамические характеристики препарата Туджео СолоСтар® обеспечивают новое качество лечения пациентов с СД, нуждающихся в длительной терапии инсулином.

Toujeo SoloStar – Modern Possibilities of Adherence Improvement to Insulin Therapy in Patients with Diabetes Mellitus Type 2 

I.V. Misnikova, MD, PhD, Prof.

Moscow Regional Research and Clinical Institute

Contact person: Inna V. Misnikova, inna-misnikova@mail.ru

In a large number of patients with type 2 diabetes mellitus (DM), insulin is an integral part of therapy. However, only 30% of patients achieve individual goals of treatment after its appointment. It is known that the effectiveness of treatment depends to a large extent on adherence to it and the constancy of the insulin drugs use.
Insulin glargine 300 U/ml (Toujeo SoloStar®) is a new analog of long-acting insulin, which has more even and long-lasting effect, is associated with a lower risk of hypoglycemia and flexible mode of administration in contrast to the previous generation of insulin preparations of similar action. Data from actual clinical practice indicate that glargine 300 U/ml insulin therapy is associated with a lower risk of rejection of insulin therapy.
The pharmacokinetic and pharmacodynamics properties of insulin glargine 300 U/ml provide new quality of treatment for patients with diabetes who need long-term insulin therapy.