Введение
Последние 30 лет повсеместно наблюдается рост распространенности аллергических заболеваний, в структуре которых одно из ведущих мест занимает сезонная аллергия, обусловленная пыльцой растений. Заболеваемость поллинозом увеличивается из-за многочисленных факторов, включая генетику, загрязнение окружающей среды, климатические, экологические, географические характеристики регионов, уровень их социально-экономического развития, профессиональную деятельность [1, 2]. В европейских странах встречаемость поллиноза превышает 40% [3], в регионах России колеблется от 12,7 до 24,0% [4].
Поллиноз (пыльцевая аллергия, сенная лихорадка) – заболевание, в основе которого лежит аллергическая реакция немедленного типа. Заболевание характеризуется острым аллергическим воспалением слизистых оболочек дыхательных путей, глаз, кожи. Реже в процесс вовлекаются пищеварительная, сердечно-сосудистая, мочеполовая и нервная системы. Развитие заболевания по времени совпадает с пылением определенных растений, поэтому характеризуется сезонностью и повторяемостью. Поллиноз относят к генетически детерминированной патологии. Однако наследуется не собственно заболевание, а предрасположенность к атопии. По данным разных исследователей, наследственная предрасположенность выявляется у 60% пациентов. Дебют патологии часто приходится на дошкольный и школьный возраст [5].
Поллиноз не является тяжелым заболеванием, тем не менее способен существенно снизить качество жизни больных. В частности, он нередко становится причиной нарушения сна, снижения учебной и профессиональной деятельности.
Кроме того, патология ассоциируется со значительными финансовыми затратами. Нередко первые симптомы появляются в возрасте от восьми до 20 лет. Вместе с тем заболевание может развиться и у детей раннего возраста, и у лиц старших возрастных групп [6]. Среди горожан заболеваемость в 4–6 раз выше, чем среди жителей сельской местности [7].
Этиология и патогенез
Чтобы вызвать сенсибилизацию, пыльца ветроопыляемых растений должна быть легкой и летучей, небольших размеров (от 20 до 35 мкм), обладать выраженной антигенной активностью. Немаловажное значение имеет и концентрация пыльцы в воздухе – от десяти до 50 зерен в 1 м3 [6]. В европейской и средней полосе России выделяют три периода поллиноза:
Указанные сроки могут сдвигаться на 7–10 дней в зависимости от метеорологических условий. Сегодня в связи с глобальным потеплением климата весенняя аллергия наступает на 10–14 дней раньше, чем 20 лет назад.
Степень выраженности симптомов зависит не только от количества зерен пыльцы в воздухе, но и от индивидуальной реактивности пациентов [8]. Пыльца растений имеет сложный антигенный состав и содержит от пяти до десяти аллергенных компонентов. При этом антигенные белки могут присутствовать как в пыльце, так и в других частях растения (семенах, листьях, стеблях, плодах). Это обусловливает непереносимость пациентами с поллинозом препаратов растительного происхождения и развитие перекрестной пищевой аллергии (табл. 1) [7].
Механизм развития поллиноза – классический пример немедленной обусловленной иммуноглобулином (Ig) E аллергической реакции первого типа, развивающейся под воздействием аллергенов на слизистую оболочку носа, бронхиального дерева, конъюнктивы. Когда специфические IgE-антитела, связанные с высокоаффинными рецепторами тучных клеток или базофилов, связывают аллерген, тучная клетка активируется и высвобождает активные медиаторы, такие как гистамин, цистеиниловые лейкотриены, тромбоцит-активирующий фактор. Именно эти медиаторы вызывают развитие аллергической реакции немедленного типа. Гистамин активно участвует в формировании как ранней, так и поздней фазы аллергической реакции, обусловливая подавляющее большинство клинических проявлений поллиноза. Будучи важнейшим медиатором аллергической реакции немедленного типа, гистамин характеризуется широким спектром биологической активности. Его действие реализуется за счет активации клеточных поверхностных специфических Н1-, Н2-, Н3-, Н4-рецепторов. Основные эффекты гистамина в результате активации Н1-рецепторов выражаются в повышении проницаемости сосудов, отеке, гиперсекреции, спазме гладкой мускулатуры. Именно эти эффекты гистамина блокируются антигистаминными препаратами (АГП) [9].
Клинические проявления
Для поллиноза характерны сезонность и острые, рецидивирующие клинические проявления. Тяжесть сезонного обострения заболевания зависит от концентрации пыльцы в воздухе, длительности пыльцевого сезона, степени индивидуальной чувствительности.
К наиболее частым проявлениям поллиноза относятся аллергический ринит (АР) − 95–98%, аллергический конъюнктивит (АК) – 91–95%, пыльцевая бронхиальная астма (БА) − 30–40% [7].
Типичным проявлением поллиноза считается риноконъюнктивальный синдром: зуд и покраснение глаз, ощущение инородного тела в глазах, светобоязнь, слезотечение, в тяжелых случаях блефароспазм. Одновременно имеют место зуд в носу, носоглотке, ушных проходах, профузный насморк, приступы чихания, затруднение носового дыхания (чаще двустороннее, разной степени), гиперемия и мацерация кожи преддверия и крыльев носа, обонятельные расстройства, такие как аносмия или гипоосмия.
В аллергическое воспаление могут вовлекаться пазухи носа, носоглотка, слуховые трубы, гортань, что приводит к развитию синусита, евстахиита, фарингита, ларингита [10]. При прогрессирующем течении в среднем через 3–5 лет от дебюта поллиноза может развиться БА, для которой также характерна сезонность проявлений.
Около 20% пациентов, страдающих поллинозом, во врем пыления причинно-значимых растений жалуются на головную боль, резкую слабость, повышенную утомляемость, потливость, озноб, гипертермию, нарушение сна (бессонницу или сонливость), раздражительность, плаксивость. Различные сочетания указанных симптомов составляют астенический синдром, обусловленный так называемой пыльцевой интоксикацией. Данные симптомы наблюдаются при тяжелом течении поллиноза и поддаются терапии глюкокортикостероидами (ГКС), АГП [6, 10]. У некоторых пациентов отмечаются кожные проявления аллергии: контактная крапивница, атопический и контактный дерматиты. Клиническими симптомами перекрестной реактивности являются оральный аллергический синдром, гастроинтестинальные симптомы, острая крапивница, ангиоотек и анафилактический шок. Оральным аллергическим синдромом страдают от 40 до 70% больных поллинозом. Пациенты жалуются на зуд, покалывание и отек губ, языка, неба, глотки, ощущение кома в горле при употреблении продуктов, содержащих перекрестно-реагирующие аллергены (табл. 1). Гастроинтестинальные симптомы встречаются реже. К таковым относятся тошнота, боль в животе, кишечная колика, рвота и диарея. Указанные реакции возможны и вне периода палинации. В ряде случаев они могут угрожать жизни пациентов, что необходимо учитывать при ведении данной группы больных. Изменения со стороны сердечно-сосудистой и нервной систем носят функциональный характер и не регистрируются вне периода цветения.
Диагностика
Достоверная диагностика поллиноза зависит от тщательной интерпретации анамнеза, жалоб, результатов физикального, общеклинического и аллергологического обследования.
Аллергологический анамнез
Сбор анамнеза, имеющий первостепенное значение в диагностике поллиноза, включает:
Физикальное обследование
Физикальное исследование предполагает проведение осмотра для установления типичной клинической картины поллиноза.
Для оценки симптомов поллиноза целесообразны:
Специфическое аллергологическое обследование
Все методы специфической диагностики проводятся врачами аллергологами-иммунологами в специально оборудованных кабинетах. Кожные пробы (скарификационные и внутрикожные), провокационные тесты с аллергенами выполняют в фазе ремиссии аллергического заболевания, после отмены АГП. Если проведение и интерпретация кожных проб невозможны, а также попытка выявить «виновный» аллерген оказалась безуспешной, определяют специфические IgE в сыворотке крови. В последние годы применяют молекулярную аллергодиагностику, которая позволяет повысить точность диагноза и прогноза при аллергии [19] (рис. 1).
Лечение
Цель лечения – полный контроль над симптомами поллиноза, предусматривающий:
Элиминационные мероприятия
Элиминация аллергенов уменьшает выраженность проявлений поллиноза и потребность в медикаментозном лечении. Так, при аллергии на пыльцу растений пациентам в сезон цветения рекомендуется:
Не рекомендуется:
Аллергенспецифическая иммунотерапия
Аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ) предполагает применение возрастающих концентраций и доз аллергена, вводимого подкожно или сублингвально. АСИТ имеет принципиальные преимущества перед другими методами терапии, поскольку не воздействует на симптомы заболевания, а видоизменяет характер реагирования организма на аллерген, вмешивается собственно в патогенез заболевания и влияет на все патогенетические звенья аллергической реакции. АСИТ проводится только под наблюдением врача аллерголога-иммунолога [20].
Образовательные программы
Доказано, что обучение пациентов способно изменить течение заболевания за счет улучшения контроля состояния и изменения образа жизни. Пациенты должны быть проинформированы о природе заболевания, причинах и механизмах симптомов, доступных методах лечения. Необходимо также предоставить им информацию о способах элиминации или ограничения контакта с аллергеном.
Фармакотерапия
Для достижения контроля над заболеванием используют:
К симптоматическим препаратам относятся:
Роль АГП в лечении сезонной аллергии
История создания АГП началась в 1907 г., когда был открыт гистамин. Его синтез из имидазолпропионовой кислоты осуществил Генри Халлет Дейл (Dale Henry Hallett). В 1937 г. A. Staub и D. Bouvet описали тормозящее действие некоторых ароматических аминов на сокращение гладкой мускулатуры, вызванное гистамином. Однако в лечении аллергических заболеваний эти соединения не использовались из-за их высокой токсичности. Первым АГП, примененным в клинической практике, стал хлоропирамин, созданный и изученный B. Halpern в 1942 г. Позже им были описаны фенотиазин и его производные, широко применяемые до настоящего времени [21].
Препаратами номер один для контроля аллергического воспаления признаны АГП, или блокаторы Н1-рецепторов [22].
Существуют две группы АГП: первого поколения (седативные) и второго поколения (неседативные). Классификация АГП представлена в табл. 2.
Применение АГП первого поколения ограничивается их седативным и антихолинергическим эффектами. Их существенными недостатками также являются короткий период полувыведения, отсутствие противовоспалительного действия, сонливость, головокружение, нарушение координации. К этим препаратам быстро развивается привыкание (тахифилаксия), и уже через неделю от начала применения требуется изменение формата лечения. Важно помнить, что АГП первого поколения обладают М-холинолитическим эффектом, а следовательно, вызывают сухость слизистых оболочек и ухудшают отхождение и без того вязкой мокроты, поэтому нежелательны для пациентов с поллинозом и обструктивным бронхитом. АГП первого поколения нельзя использовать:
В международном документе EAACI-ARIA указано на риск приема АГП первого поколения, связанный с их проникновением через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и седативным воздействием. Гистамин широко представлен в центральной нервной системе, он участвует в общей мозговой активности, регулировании цикла сна и бодрствования, концентрации внимания, процессах памяти, обучения, активности. Кроме того, гистамин оказывает опосредованный антидепрессивный эффект через серотонинергическую систему. Блокирование гистаминовых рецепторов в головном мозге нарушает все эти функции. АГП первого поколения с первой же терапевтической дозой блокируют большинство гистаминовых рецепторов головного мозга. Именно по этому критерию первое поколение АГП отличают от второго. Недавно появилась публикация с оценкой последствий антихолинергического эффекта, характерного для АГП первого поколения. В статье, опубликованной в 2015 г., по результатам ретроспективного анализа 3434 историй болезни прием пожилыми пациентами препаратов с антихолинергической активностью, включая АГП первого поколения, авторы связали с увеличением риска старческой деменции и болезни Альцгеймера [23]. В соответствии с рекомендациями EAACI, GA2LEN (Global Allergy and Asthma European Network – Европейский консорциум по изучению аллергических заболеваний и бронхиальной астмы), WAO, седативные АГП первого поколения больше не должны использоваться в качестве терапии первого выбора, за исключением случаев, когда АГП второго поколения недоступны или преимущества их использования перевешивают риски [24]. В частности, речь идет о редких случаях атопического дерматита, сопровождающегося выраженным нарушением сна из-за ночного зуда, или ситуации, когда требуется парентеральное введение АГП.
Современные международные рекомендации по лечению аллергического ринита содержат специальные требования к АГП.
Основные требования EAACI-ARIA к эффективности Н1-блокаторов сводятся к следующему:
Требования EAACI-ARIA к безопасности Н1-блокаторов предусматривают:
Кроме того, H1-блокаторы не должны вызывать увеличения массы тела.
Согласно международным рекомендациям ARIA 2008 г. [25], а также современным европейским позиционным документам [26], пероральные и топические АГП второго поколения следует назначать на любой ступени терапии АР в силу их клинической эффективности, хорошего профиля безопасности и противовоспалительной активности.
Основные требования к АГП второго поколения были сформулированы исходя из опыта их применения при АР:
Согласно федеральным клиническим рекомендациям, при сезонной форме АР профилактическая противоаллергическая терапия назначается после анализа данных о течении заболевания в предыдущем сезоне (выраженность клинических проявлений, эффективность назначенных препаратов и результаты обследования) за одну-две недели до предполагаемого сезонного обострения. Учитывая особенности течения АР, наличие таких феноменов, как минимальное персистирующее воспаление и эффект прайминга, АГП второго поколения следует применять на протяжении всего периода цветения и отменять через 2–4 недели после окончания сезона пыления [18].
На отечественном фармацевтическом рынке представлен широкий выбор АГП второго поколения. Препарат биластин – одна из последних разработанных молекул АГП второго поколения с благоприятным профилем переносимости.
АГП биластин – производное бензимидазол-пиперидина появился в арсенале врачей в 2011 г. В нашей стране он зарегистрирован в 2017 г. Биластин является отдельным химическим веществом, а не структурным производным от других соединений этого класса. Стандартная рекомендуемая доза биластина составляет 20 мг однократно в сутки и назначается при аллергическом риноконъюнктивите (сезонном и круглогодичном) и крапивнице взрослым и подросткам старше 12 лет.
Препарат имеет некоторые отличия от других представителей своего класса, заслуживающие внимания клиницистов. Прежде всего необходимо отметить, что в исследованиях in vitro биластин продемонстрировал высокую специфическую аффинность к Н1-рецепторам при очень низкой аффинности к другим рецепторам (Н2, Н3, Н4, серотониновым, брадикининовым, М- и адренорецепторам) [28]. По данному показателю биластин в три раза превосходит цетиризин и в пять раз – фексофенадин. Антигистаминный эффект начинается через 30 минут, максимальный эффект персистирует с 30-й минуты до 26 часов. Особенностью препарата является то, что он практически не подвергается метаболизму, не взаимодействует с CYP 450 и не требует коррекции дозы у пациентов с печеночной и почечной дисфункцией [29].
Клиническая эффективность препарата биластин
Эффективность биластина изучали в 118 исследованиях I фазы, пяти исследованиях II фазы и пяти исследованиях III фазы с участием пациентов в возрасте 11–83 лет с сезонным АР, круглогодичным АР и хронической идиопатической крапивницей. В сравнительном исследовании биластина и цетиризина у больных сезонным АР эффективность биластина была сопоставима с таковой цетиризина в отношении уменьшения симптомов заболевания через 14 дней терапии (рис. 2). В отношении профиля безопасности биластин продемонстрировал преимущество: на фоне его применения значительно реже, чем при использовании цетиризина и плацебо, развивались такие побочные эффекты, как сонливость (1,8, 7,5 и 2,2% соответственно) и усталость (0,4, 4,8 и 3,1% соответственно) [30].
В другом клиническом исследовании, проведенном в Венской провокационной камере, были продемонстрированы скорость наступления и длительность клинического эффекта биластина [31]. Пациенты подвергались шестичасовой провокации аллергеном в первый день, после чего следовала четырехчасовая провокация той же концентрацией аллергена на второй день. Препараты принимали внутрь однократно, через два часа после начала провокации аллергеном в первый день (время 0). На рисунке 3 представлена динамика эффекта биластина 20 мг, цетиризина 10 мг, фексофенадина 120 мг и плацебо и аллерген-индуцированного увеличения общей оценки назальных симптомов, которая проводилась каждые 15 минут в Венской провокационной камере. Скорость наступления эффекта была равна одному часу для всех трех препаратов, и между ними не было статистической разницы (рис. 3А).
Вместе с тем на второй день (через 22–26 часов после приема препарата) биластин и цетиризин обеспечивали значимую защиту от симптомов аллергии по сравнению с фексофенадином (p = 0,0012 и p < 0,001 для биластина и цетиризина соответственно) (рис. 3Б). Это свидетельствует о том, что они имеют более продолжительное действие.
Переносимость и безопасность препарата биластин
Безопасность биластина оценивали у здоровых добровольцев, которые получали препарат 14 дней. Как показали результаты, препарат в дозах 20–100 мг/сут хорошо переносится, частота неблагоприятных событий не отличается от таковой при использовании плацебо.
В исследованиях с участием пациентов с аллергическим риноконъюнктивитом получены аналогичные результаты. Биластин метаболизируется незначительно, после однократного применения до 95% принятой дозы выводится в неизмененном виде почками (28,3%) и с желчью (66,5%) [20]. Биластин также не влияет на работу изоферментов цитохрома Р450 (CYP) и не обладает значимым потенциалом лекарственных взаимодействий [32].
Биластин в дозах до 100 мг/сут не вызывает побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, в том числе не изменяет интервал QT. Одновременный прием биластина 20 мг и кетоконазола 400 мг не усиливает изменения на электрокардиограмме [33].
Седативные свойства АГП (сонливость, снижение работоспособности и т.д.) обусловлены угнетением функций центральных гистаминовых нейронов. Их клеточные тела локализуются в туберомамиллярном ядре гипоталамуса, причем нервные волокна широко распределяются от всего мозга к части спинного мозга с образованием моноаминергической нервной системы [34, 35]. В состоянии пробуждения нейроны гистамина возбуждаются для высвобождения гистамина, и высвобожденный гистамин в качестве нейротрансмиттера активирует функцию коры головного мозга либо непосредственно через рецепторы H1 и H2, либо путем возбуждения ацетилхолиновых нейронов и норадреналиновых нейронов в стволе мозга, ацетилхолиновых нейронов и глютаминовых нейронов в гипоталамусе. Активация функции коры головного мозга нейронами гистамина тесно связана с поддержанием состояния возбуждения, усилением когнитивных функций и подавлением аппетита [35]. Для реализации седативных свойств АГП должны проникать в мозг и связываться с Н1-рецепторами. Таким образом, занятость H1-рецептора мозга (H1RO, Н1-receptor occupancy) была исследована как показатель седативного потенциала АГП [36]. Для измерения этого индекса используются [11C] доксепин и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) [35, 36]. Была показана корреляция между возникновением седативных эффектов и H1RO, измеренной с помощью ПЭТ.
K. Yanai и соавт. измерили H1RO многих АГП первого и второго поколений и предложили классифицировать их по уровню H1RO [37].
Важность H1RO как показателя неседативных свойств АГП отмечалась также экспертами Британского общества аллергии и клинической иммунологии на заседании Консенсусной группы по новому поколению антигистаминных препаратов (CONGA) [38].
На основании показателя H1RO после однократного перорального приема АГП подразделяются на три группы: неседативные (< 20%), слабо седативные (20–50%) и седативные (≥ 50%) (рис. 3) [34]. Согласно результатам измерений нескольких исследовательских групп, неседативная группа АГП второго поколения включает: биластин (20 мг), фексофенадин (60–120 мг), левоцетиризин (5 мг), эпинастин (20 мг), эбастин (10 мг), лоратадин (10 мг), терфенадин (60 мг), цетиризин (10 мг), олопатадин (5 мг) и бепотастин (10 мг) (рис. 4) [34].
Химическая структура АГП второго поколения, принадлежащих к неседативной группе, характеризуется наличием гидрофильных функциональных групп, то есть карбоксильной группы (-COOH) и/или аминогруппы (-NH), способных препятствовать проникновению через ГЭБ. Среди неседативных АГП второго поколения показатель оккупации Н1-рецепторов головного мозга биластина и фексофенадина практически равен нулю. То есть эти препараты можно позиционировать как не проникающие в головной мозг, что обусловлено еще и достаточно большим молекулярным весом. Кроме того, как и большинство неседативных АГП, эти препараты являются субстратами P-гликопротеина, и их проникновение через ГЭБ ограниченно [35].
Следует отметить, что биластин обладает умеренной аффинностью к H1-рецептору, тогда как аффинность фексофенадина относительно невелика. Проявлять активность, сходную с таковой биластина, фексофенадин может только в более высокой дозе.
Реальное влияние биластина на способность управлять автомобилем оценивали в тесте по вождению на дороге в двойном слепом четырехстороннем перекрестном исследовании с участием 22 здоровых добровольцев. Они получали (случайным образом) рекомендуемую дозу биластина (20 мг) или его удвоенную дозу (40 мг) один раз в день, гидроксизин 50 мг (активный контроль) или плацебо восемь дней подряд [39]. Первичную переменную эффективности, SDLP (стандартное отклонение бокового положения) в тесте дорожного слежения, оценивали в первый и восьмой дни периода лечения каждым препаратом. Существенных различий между биластином 20 или 40 мг и плацебо в отношении значений SDLP в первый и восьмой дни не установлено (рис. 5) [39]. И наоборот, несмотря на снижение степени нарушения вождения к восьмому дню лечения, SDLP был значительно увеличен при использовании гидроксизина по сравнению с плацебо в оба дня оценки. Продемонстрировано отсутствие толерантности с течением времени к седативным эффектам препарата. Важно, что после однократных и многократных доз биластин не влиял на способность управлять автомобилем, что говорит о его безопасности в дозах до 40 мг для водителей. Исследователи пришли к выводу, что биластин характеризуется оптимальным соотношением «польза – риск», удовлетворяет условиям обеспечения безопасности водителей, которые нуждаются в приеме АГП, и, следовательно, может считаться у них препаратом выбора среди АГП [39].
Заключение
Своевременная диагностика и адекватное лечение сезонных проявлений аллергии с использованием современных препаратов позволяют добиваться быстрого купирования симптомов поллиноза, улучшать качество жизни пациентов, значительно уменьшать риск развития осложнений. Современные АГП второго поколения являются эффективными средствами для купирования симптомов сезонной аллергии.
Биластин можно рассматривать как препарат, наиболее полно отвечающий требованиям экспертов ARIA к АГП: селективная блокада H1-рецепторов, высокий антиаллергический эффект, быстрое наступление клинического эффекта, продолжительность действия 24 часа, отсутствие тахифилаксии и хорошая переносимость.