Введение

Саркоидоз – системное заболевание неизвестной этиологии с образованием неказеифицирующихся гранулем и определенной частотой вовлечения в патологический процесс различных органов [1]. К особенностям данной патологии относятся латентное течение, способствующее поздней диагностике, возможность спонтанного выздоровления, высокий процент диагностических и лечебных ошибок. Последние могут быть обусловлены не только невозможностью использования некоторых методов диагностики в силу их высокой стоимости, но и недостаточной компетентностью врачей различных специальностей ввиду сравнительно низкой распространенности заболевания [2, 3].

Поражения органов пищеварения при саркоидозе многообразны. Однако гастроэнтерологи и врачи других специальностей редко включают это заболевание в дифференциально-диагностический ряд [3]. Саркоидное поражение лимфатических узлов может отмечаться по всей протяженности желудочно-кишечного тракта. Увеличенные лимфоузлы могут сдавливать органы системы пищеварения на любом участке пищеварительной трубки. Поражение полых органов при саркоидозе встречается реже [2, 3].

Частота поражения органов пищеварения при саркоидозе весьма вариабельна. Так, поражение пищевода отмечается у 0,1–1% пациентов, поджелудочной железы – у 0,1–0,5% пациентов. В то же время печень вовлекается в патологический процесс у 15–70% больных [2]. Не исключено возникновение эрозивно-язвенного поражения желудка. Описаны случаи кишечной непроходимости на фоне саркоидоза [3]. Проявления саркоидоза полости рта обычно диагностируются стоматологами [4].

Еще более сложным для клинициста является выбор лечебной тактики при саркоидозе органов пищеварения, особенно назначение иммуносупрессивных препаратов [2, 3]. Различная частота собственно саркоидного поражения органов пищеварительной системы и вариантов исхода данной патологии, с одной стороны, и недостаточная изученность вопроса, с другой, а также отсутствие клинических рекомендаций по диагностической и лечебной тактике для практикующих врачей обусловливают актуальность обозначенной проблемы [2, 3].

Саркоидоз ротовой полости и пищевода

Саркоидоз полости рта встречается нечасто и не относится к первым признакам заболевания [4–6]. Впервые саркоидные гранулемы на слизистой оболочке ротовой полости были описаны в 1942 г. [7]. Чаще поражаются слюнные железы, что клинически проявляется ксеростомией и двусторонним отеком, причем мелкие слюнные железы редко вовлекаются в патологический процесс [5, 6]. Из локализаций орального саркоидоза наиболее распространены внутрикостные поражения челюстей, реже слизистой оболочки щек, десен, языка, губ и неба [7]. Описаны лишь единичные случаи изолированного поражения слизистой оболочки щеки [7].

Наиболее типично сочетание орального саркоидоза с поражением слезных, слюнных желез и верхних дыхательных путей [8]. Проявления саркоидного воспаления в полости рта сопровождаются отеком слизистой оболочки, язвами и узелками, локализованными на слизистых оболочках щек, ткани пародонта [8]. Диагноз во всех случаях требует морфологической верификации с хроническими инфекциями, включая туберкулез, микобактериозы, микозы, ВИЧ, а также болезнью Бехчета, гранулематозом с полиангиитом [7, 9]. Алгоритм лечения орального саркоидоза предполагает использование различных методов, в том числе назначение глюкокортикостероидов (ГКС), метотрексата, гидроксихлорохина, доксициклина [7, 8]. Положительная клиническая динамика симптомов орального саркоидоза отмечается на фоне применения наружных ГКС [7]. Результаты назначения других указанных препаратов неоднозначны [8].

Саркоидоз пищевода встречается нечасто. Описаны различные формы поражений пищевода, в том числе эрозивно-язвенные, развитие дивертикулов, стриктур пищевода или его утолщений, сужение дистального отдела, ахалазии, которые могут способствовать нарушению моторики и механической обструкции [2, 3]. Дивертикулы средней части пищевода могут быть и тракционными, их развитие связано с лимфаденопатией средостения [10]. Эти состояния дифференцируют с поражением пищевода при воспалительных заболеваниях кишечника, в частности гранулематозном энтерите, а также с опухолями пищевода и желудка, причем эти патологические процессы могут сочетаться [11]. Такое состояние, как правило, вызывает значительные дифференциально-диагностические трудности.

Распространенность гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) при саркоидозе колеблется от 3,5 до 8% [12, 13]. ГЭРБ при саркоидозе может поддерживать персистенцию респираторных симптомов (кашля, экспираторного диспноэ), а также способствовать возникновению бронхообструктивного синдрома. Развитие ГЭРБ может быть спровоцировано лекарственной терапией саркоидоза. Системные ГКС, которые до 2014 г. широко использовались для лечения пациентов с саркоидозом, снижают давление в нижнем пищеводном сфинктере [13]. Так, применение преднизолона увеличивает время взаимодействия желудочного содержимого со слизистой оболочкой пищевода более чем в два раза и способствует возникновению ГЭРБ [14]. Механизм описываемого эффекта преднизолона до конца не изучен. В когортном исследовании терапия системными ГКС повышала риск развития рака пищевода [14]. Антирефлюксная терапия, включавшая ингибиторы протонной помпы, прокинетики, купировала диспепсические и респираторные симптомы при саркоидозе пищевода [12].

В пользу гипотезы о возможной связи ГЭРБ и базисной лекарственной терапии саркоидоза свидетельствует и тот факт, что после изменения показаний для назначения системных ГКС при саркоидозе внутригрудных лимфоузлов (ВГЛУ) и легких и уменьшения количества пациентов, принимающих эти препараты, снижается и выявляемость ГЭРБ [13].

Саркоидоз желудка

Показано, что клинически манифестная патология желудочно-кишечного тракта отмечается менее чем у 1% пациентов с саркоидозом. При этом желудок поражается в 10% случаев, преимущественно у лиц в возрасте от 30 до 50 лет [15, 16]. Наиболее часто в патологический процесс вовлекается антральный отдел желудка [15]. Варианты поражений варьируются от клинически незначимых, случайно выявленных гранулем до язвенных поражений слизистой оболочки, способных вызвать кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта [15]. Саркоидоз желудка может протекать как изолированная форма заболевания [15]. Однако значительно чаще саркоидоз желудка диагностируется у пациентов с генерализованной формой с вовлечением в патологический процесс ВГЛУ, легких и других органов [16]. Для изолированного саркоидоза желудка характерно бессимптомное течение. Клиническая симптоматика обычно появляется вследствие образования эрозий и язв на слизистой оболочке желудка. У большинства пациентов (75%) патология желудка манифестирует болевым синдромом, у каждого пятого – кровотечением [15].

Осложненное течение саркоидоза желудка связано с развитием стеноза привратника [17]. Диагностика саркоидоза желудка затруднена. Так, при рентгенографии с контрастированием он трудно отличим от некоторых форм злокачественных опухолей и хронического гипертрофического полиаденоматозного гастрита [16]. При эндоскопическом исследовании возможно выявление разнообразных патологических процессов. Могут обнаружиться признаки стеноза и эрозивно-язвенных поражений препилорической области. Не исключены истончение слизистой оболочки желудка и появление складок по типу «мозговых извилин» или «булыжной мостовой» [16]. Для верификации диагноза необходимо гистологическое исследование [15]. Однако и его результаты могут быть недостаточно специфичными [17]. Так, неказеифицирующиеся эпителиоидно-клеточные гранулемы выявляются только у 40% пациентов с саркоидозом желудка [17]. Поэтому в случае неспецифичной морфологической картины необходима дифференциальная диагностика с туберкулезом, сифилисом желудка, гастродуоденальной формой гранулематозного энтерита, изолированным идиопатическим гранулематозным гастритом с хроническими эрозиями [18–20]. Поражение двенадцатиперстной кишки при саркоидозе встречается крайне редко, тогда как для гранулематозного энтерита наиболее типично сочетанное вовлечение в патологический процесс этих органов [21]. Рекомендации по ведению пациентов с саркоидозом желудка основаны на единичных клинических наблюдениях. При бессимптомном течении проводится динамическое наблюдение без назначения лекарственной терапии [19]. Системные ГКС эффективны у 66% пациентов [22]. При наличии эрозивно-язвенных поражений ингибиторы протонной помпы способствуют купированию абдоминального болевого синдрома и эпителизации язвенных поражений [19]. Массивное кровотечение, стеноз привратника служат показаниями к хирургическому лечению [15].

Саркоидоз кишечника

Сведения о саркоидозе кишечника представлены только отдельными клиническими наблюдениями. Случаев описания саркоидоза тонкой кишки немного [23, 24]. Основные симптомы малоспецифичны, включают диарею или констипацию, абдоминальный болевой синдром, анорексию. Болевой синдром при саркоидозе кишечника может иметь стойкий характер, его связь с приемом пищи и дефекацией отсутствует. Чаще абдоминальная боль локализуется в околопупочной области. Возможно развитие неспецифических симптомов хронической интоксикации, таких как похудание, субфебрилитет, слабость. Иногда развиваются осложнения в виде терминального илеита. Саркоидоз кишечника может сочетаться с поражением печени, проявляющимся только повышением активности ферментов. Тем не менее возможны и изолированные формы заболевания. При эндоскопическом исследовании обнаруживаются признаки иррегулярного окрашивания слизистой оболочки дистальной части тощей и проксимальной части подвздошной кишки, значительная вариабельность в размере и форме ворсинок (но в отсутствие деструкции слизистой оболочки и стенки кишечника). Визуализировать лимфоузлы сниженной эхогенности округлой или овальной формы позволяет компьютерная томография брюшной полости. Размеры лимфоузлов варьируются от 5 до 15 мм. Лапароскопия дает возможность выполнить биопсию парабрыжеечных лимфатических узлов и стенки тонкой кишки. В гистологических препаратах при саркоидозе выявляются четко очерченные гранулемы с гигантскими многоядерными клетками без казеозного некроза.

Таким образом, ключом к верификации диагноза саркоидоза тонкого кишечника является наличие гистологических признаков неказеозного гранулематозного воспаления. Вместе с тем необходимо учитывать, что при интестинальной липодистрофии, туберкулезе, грибковых инфекциях, сифилисе, инородном теле возможна саркоидная реакция со схожими морфологическими признаками. Терапия Метипредом 12 мг/сут при саркоидозе кишечника может быть эффективной [24].

Толстая кишка при саркоидозе поражается чрезвычайно редко. В патологический процесс вовлекается преимущественно сигмовидная кишка [16, 25, 26]. Клинические, эндоскопические и рентгенологические признаки не являются специфическими и могут имитировать другие заболевания.

Клинический случай. Пациентка 64 лет с неактивным легочным саркоидозом, перемежающимися запором и диареей. Колоноскопия выявила стенотическую опухоль в восходящей ободочной кишке. Гистологически не определена природа поражения. Рентгенологически обнаружены признаки длинной стенозирующей опухоли восходящей ободочной кишки, связанной с множественной сателлитной лимфаденопатией. Эндоскопические и рентгенологические признаки свидетельствовали в пользу злокачественности процесса. Пациентке выполнены лапаротомия и правосторонняя гемиколэктомия. Исследование резецированного образца показало фолликулярную структуру с центральными эпителиоидными и гигантскими клетками и окружающими фибробластами, что подтвердило диагноз саркоидоза толстой кишки. Данное клиническое наблюдение демонстрирует неспецифичность эндоскопических и рентгенологических признаков саркоидоза толстой кишки. В такой клинической ситуации приоритетным должно стать проявление настороженности в отношении опухоли толстой кишки, в том числе при наличии саркоидоза в анамнезе. Диагноз трудно подтвердить из-за высокого внешнего сходства со злокачественной опухолью. Диагноз саркоидоза правомочен, если гистология не показала опухолевую пролиферацию и при наличии неказеозных гранулем в биоптате. В противном случае ведение больного аналогично ведению пациента с карциномой [27].

Саркоидоз толстой кишки может проявляться афтозными эрозиями, множественными узелками, полипами, небольшими точечными кровотечениями, развитием кишечной непроходимости из-за сдавления увеличенными лимфоузлами, а также напоминать трансмуральный илеит [28–30]. Гистопатологические особенности, отличающие саркоидоз от регионарно-терминального илеита, включают содержание кальция и белковых включений в цитоплазме многоядерных гигантских клеток Пирогова – Лангханса (тела Шомана), внутрислизистые, а не подслизистые гранулемы и отсутствие свищей. Важно, что при саркоидозе отсутствуют признаки нарушения архитектоники слизистой оболочки. Терапевтический эффект преднизолона при саркоидозе выражен более отчетливо, чем при трансмуральном илеите [31].

Саркоидоз печени

При генерализованном саркоидозе печень вовлекается в патологический процесс в 66–80% случаев [2, 3]. Для саркоидоза печени наиболее типичны гепатомегалия (10–20%), спленомегалия. Реже выявляются желтуха и асцит (5%). Развитие желтушного синдрома может быть обусловлено внепеченочным холестазом, поскольку увеличенные лимфатические узлы ворот печени могут сдавливать желчные протоки [32]. Поражение печени при саркоидозе можно заподозрить с помощью лабораторных маркеров: гипергаммаглобулинемии, повышенных уровней щелочной фосфатазы, общего билирубина, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы [2, 33]. Визуализирующий критерий саркоидоза печени при ультразвуковой, компьютерной и магнитно-резонансной томографии – множественные очаги пониженной плотности, гетерогенность паренхимы органа, крупнозернистая эхоструктура, неровность контуров печени, которые могут быть обнаружены в отсутствие изменений в легочной ткани [33]. При проведении позитронно-эмиссионной томографии при саркоидозе печени не исключен ложноположительный результат. Магнитно-резонансная томография не позволяет с уверенностью исключить злокачественную опухоль. Поэтому в сложных клинических ситуациях рекомендовано выполнение гепатобиопсии. Лапароскопия позволяет обнаружить множественные узелки на поверхности органа, а гистологическое исследование – выявить типичные неказеифицирующиеся эпителиоклеточные гранулемы, причем многоядерные гигантские клетки чаще располагаются ближе к ветвям портальной венозной сети. Кроме того, при гистологическом исследовании гепатобиоптатов могут быть выявлены холестатические, некрозно-воспалительные, сосудистые и фиброзные изменения [33].

Гепатопульмональный синдром, трактуемый как гипоксемия, связанная с вазодилатацией легочных капилляров у пациентов с портальной гипертензией, при саркоидозе диагностируется редко [33, 34]. Следует учитывать, что в 19% случаев морфологическая картина не позволяет исключить наличие первичного билиарного цирроза, а в 13% – первичного склерозирующего холангита [35]. Так, типичным гистологическим критерием при первичном склерозирующем холангите служит феномен «луковичной шелухи» [35]. Последний проявляется пучками соединительной ткани, расположенными концентрически вокруг пораженных желчных протоков. Эти изменения нетипичны для саркоидоза и первичного билиарного цирроза [35].

В литературе описаны случаи overlap-синдрома в виде сочетания саркоидоза и первичного билиарного холангита [36]. Для саркоидных гранулем характерна тенденция к слиянию и формированию крупных узлов, которые иногда ошибочно принимают за новообразование при инструментальной визуализации [36]. Возможны и другие варианты поражения печени при саркоидозе, в том числе в форме гранулематозного гепатита, цирроза печени, венозного тромбоза [32].

Портальная гипертензия обнаруживается при саркоидозе печени в 3–18% случаев [33, 34]. К редким проявлениям саркоидоза печени относят облитерирующий флебит печеночных вен, острую печеночную недостаточность (0,12%) [37]. Описан вариант манифестации саркоидоза печени с острой билиарной обструкции [38]. Саркоидоз печени может протекать под клиническими масками холангита, холангиокарциномы [39–41].

Несмотря на то что частота формирования цирроза при саркоидозе печени не превышает 3–6%, предикторы его развития не изучены [32]. У 40% пациентов с саркоидозом требуется исключение таких заболеваний, как неалкогольная жировая болезнь печени, алкогольная болезнь печени, поражения печени лекарственной, вирусной этиологии, а также наследственные заболевания, в частности гемохроматоз и гепатоцеребральная дистрофия [42, 43].

В клинической практике возможны случаи коморбидной патологии, например сочетание саркоидоза с хроническими вирусными гепатитами, поликистозом печени [44–46].

По мнению ряда авторов, поражение печени в большинстве случаев является маркером генерализованной формы саркоидоза, но возможен и изолированный процесс без вовлечения других органов пищеварения и легких [2, 3, 32–34, 47, 48].

В настоящее время стандарты и клинические протоколы лечения саркоидоза печени в Российской Федерации отсутствуют. Показания и схемы назначения системных ГКС и других иммуносупрессивных препаратов (азатиоприна, метотрексата, ингибиторов фактора некроза опухоли альфа, лефлуномида) не регламентированы. Данные об их эффективности при саркоидозе печени противоречивы [32, 34, 43, 49].

Имеется положительный опыт лечения пациентов с саркоидозом печени с синдромом внутрипеченочного холестаза урсодезоксихолевой кислотой [50, 51]. При неэффективности лекарственной терапии, развитии терминальной печеночной недостаточности возможна трансплантация печени [52]. Однако на долю трансплантации при саркоидозе приходится всего 0,01% общего числа выполненных трансплантаций печени [52]. Выживаемость пациентов после трансплантации при саркоидозе существенно не отличается от таковой при другой этиологии поражения печени [52]. Описано развитие рецидива саркоидоза в печеночном трансплантате [53].

Саркоидоз поджелудочной железы

Поджелудочная железа поражается при саркоидозе редко, выявленные изменения могут напоминать опухоль [2, 3, 54]. У большинства пациентов поражение поджелудочной железы сочетается с внутригрудной лимфаденопатией [2, 3]. Самая частая жалоба таких пациентов – постоянная боль в животе. Из лабораторных параметров следует обращать внимание на перманентное повышение уровней липазы и амилазы сыворотки крови [54, 55]. Визуализирующие методики позволяют обнаружить признаки фиброза, множественные очаговые образования в поджелудочной железе с пониженной или средней интенсивностью сигнала [2, 3]. Не исключено развитие панкреатогенного сахарного диабета [54]. Описан также случай острого панкреатита при саркоидозе поджелудочной железы со спонтанным разрешением патологического процесса [56]. Наряду с симптоматической терапией при саркоидозном панкреатите эффективен микофенолата мофетил  [57]. Кроме того, спустя восемь недель терапии системными ГКС 0,5 мг/кг/сут симптомы полностью купируются [58].

Заключение

Несмотря на большое количество литературных источников по проблеме саркоидоза органов пищеварения в целом, представленные в них данные не систематизированы. Больше всего сообщений касается саркоидоза печени, пищевода и желудка. В отношении саркоидоза полости рта, кишечника и поджелудочной железы публикации единичны. Это может быть обусловлено невысокой распространенностью или недостаточной диагностикой подобных состояний.

С проявлениями саркоидоза органов пищеварения может столкнуться врач любой специальности, в том числе терапевт, гастроэнтеролог, хирург. Вместе с тем верификация саркоидоза органов пищеварения, особенно в отсутствие внутригрудной лимфаденопатии и характерных изменений легочной паренхимы, сложна и зачастую требует выполнения дополнительных лабораторных тестов, применения дорогостоящих визуализирующих методик, а также получения биопсийного материала с последующим гистологическим исследованием, что в условиях страховой медицины и отсутствия соответствующих стандартов и клинических протоколов весьма проблематично.

Непростым для интерниста является и выбор лечебной тактики при саркоидозе органов пищеварения. Данные систематических обзоров о целесообразности назначения различных вариантов иммуносупрессивной терапии при саркоидозе органов пищеварения отсутствуют.

Исходя из сказанного, необходимы дальнейшие наблюдения и анализ тактики ведения пациентов с саркоидозом органов пищеварения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Sarcoidosis of the Digestive System: Diagnostic and Therapeutic Aspects

T.G. Shapovalova, MD, PhD, Prof., I.V. Kozlova, MD, PhD, Prof., A.Yu. Ryabova, MD, PhD, Prof., Ye.Ye. Arkhangelskaya, PhD, M.M. Shashina, PhD, M.A. Burdjuliani, M.A. Zankin, L.I. Lekareva, PhD, Ye.A. Savina, PhD

V.I. Razumovsky Saratov State Medical University
Saratov City Clinical Hospital № 8

Contact person: Tatyana G. Shapovalova, T.G.Shapovalova@gmail.com  

The article provides an overview of the literature on the problem of sarcoidosis of the digestive system: the oral cavity, esophagus, stomach, intestines, liver and pancreas. There are objective difficulties in diagnosing these conditions, 
and it is also a difficult task to determine therapeutic tactics for sarcoidosis of the digestive organs, including the feasibility and effectiveness of various immunosuppressive therapy options for extrapulmonary localization of the process.