header.png
www.umedp.ru
Практика
Возможна ли повторная адъювантная терапия меланомы?
Эффективная фармакотерапия. 2020.Том 16. № 18. Онкология, гематология и радиология
  • Аннотация
<b>Введение</b>. Локальное  прогрессирование меланомы после адъювантной терапии (АТ) – частое событие. Мы провели обсервационное одноцентровое исследование эффективности АТ после ранее проведенного системного лечения.<br> <b>Материал и методы</b>. В исследование включено 356 пациентов с меланомой – 173 (48,6%) мужчины и 183 (51,4%) женщины, получавших лечение в Национальном медицинском исследовательском центре онкологии им. Н.Н. Петрова с 1988 по 2019 г. У 12,4% больных отмечалась II стадия заболевания, у 49,4% – III, у 38,2% – IV стадия. 49,2% пациентов получали хирургическое лечение, 7,9% – химиотерапию, 14,9% – дендритно-клеточную вакцину (ДКВ), 4,8% – модифицированную геном tag7 аутологичную вакцину (Tag7), 12,6% – терапию цитокинами, 10,7% больных – методы физической абляции – стереотаксическую лучевую или фотодинамическую терапию. Оценивались общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП).<br> <b>Результаты</b>. Медиана ОВ в общей когорте больных составила 34,1 месяца (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 21,6–42,5), медиана ВБП – 5,4 месяца (95% ДИ 4,2–6,6.). Важными прогностическими факторами в многофакторном анализе служили стадия (р = 0,011 для ОВ и 0,115 для ВБП), уровень лактатдегидрогеназы (р = 0,014 для ОВ и &gt; 0,1 для ВБП), проведенное лечение (р = 1,72 × 10Е-5 для ВБП и 1,4 × 10E-10 для ОВ) и наличие первично-множественной опухоли (p = 0,556 для ВБП и 1,7 × 10Е-6 для ОВ). Наиболее эффективным подходом оказалась вакцинотерапия. Медиана ОВ для ДКВ составила 91,3 месяца, для Tag7 не достигнута. Одногодичная ОВ составила 85 и 74% соответственно. После года наблюдения у больных, получавших Tag7, наблюдалось плато ВБП на уровне 45%, при ДКВ после трех лет – на  уровне 37%. Относительный риск (ОР) прогрессирования для ДКВ составил 0,372 (р = 2,1 × 10E-4), для Tag7 – 0,282 (p = 0,004). ОР смерти для ДКВ – 0,698 (p = 0,067), для Tag7 – 0,546 (p = 0,176). Проведение физической абляции при учете прочих факторов прогноза повысило ОР прогрессирования до 3,275 (р &lt; 0,001), риск смерти до 1,05 (р = 0,141).<br> <b>Заключение</b>. АТ после ранее проведенной системной терапии позволяет увеличить как ОВ, так и ВБП.<br> <br>
  • Статья

Введение

В последние годы существенно изменились методы адъювантной терапии меланомы. Исследования показали, что на фоне применения ингибиторов BRAF и MEK у пациентов с мутацией в гене BRAF или анти-PD1-препаратов увеличивается не только выживаемость без прогрессирования (ВБП) заболевания, но и общая выживаемость (ОВ). Все указанные препараты включены в современные клинические рекомендации. Однако в исследованиях участвовали только пациенты, ранее не получавшие системного лекарственного лечения. Вместе с тем при прогрессировании процесса локальные рецидивы или олигометастатическое поражение – явление не редкое [1–3]. Клинических исследований на эту тему проводилось мало. Мы проанализировали эффективность адъювантной терапии у больных меланомой, получавших ранее системное лекарственное лечение.

Материал и методы

Участниками исследования стали 356 пациентов НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова с меланомой II–IV стадий, получавшие хирургическое лечение или адъювантную терапию после системного лечения, проведенного в условиях реальной клинической практики с 1988 по 2019 г. Характеристика больных представлена в табл. 1. Как видим, в исследование вошло значительное количество пациентов, получавших только одну линию системного лечения. Более половины пациентов имели II или III стадию процесса, то есть стадии, при которых хирургическое лечение является основным и из-за высокого риска рекомендуется адъювантная терапия [2]. Пациентов с редкими формами меланомы (меланома глаза – один случай, акральная меланома – один случай, меланома слизистых оболочек – четыре случая) было немного, поэтому отдельный анализ результатов для них не проводился.

Мы оценивали показатели общей выживаемости (ОВ) – время от хирургического лечения до смерти по любой причине и выживаемость без прогрессирования (ВБП) – время от хирургического вмешательства до появления первых симптомов прогрессирования опухолевого процесса. Определялись как медианы, так и статические показатели выживаемости.

Медиана времени наблюдения составила 25,7 месяца (от одного до 210 месяцев). 52 (15,2%) пациента к моменту анализа были потеряны для наблюдения, 138 (38,8%) цензурированы по ОВ, 51 (14,3%) – по ВБП.

Мы использовали метод Каплана – Майера и метод пропорциональных рисков Кокса, а также таблицы дожития для анализа ОВ. Анализ выполнен в программе SPSS v19.

Результаты

Показатели ОВ и ВБП у больных меланомой, получавших адъювантную терапию, представлены в табл. 2 и на рис. 1А и 2А.

В общей когорте больных ВБП достигла 5,4 месяца, ОВ – 34,1 месяца. Эффективность адъювантной иммунотерапии, представленной в нашем исследовании вакцинами и интерфероном (ИФН) альфа, превосходила только хирургическое лечение. Физические методы воздействия на очаги, представленные только стереотаксической лучевой терапией или фотодинамической терапией при олигометастатическом процессе, показывали наихудшие результаты, что может быть связано с применением этих методик у больных преимущественно с IV стадией заболевания. Чтобы оценить влияние других прогностических факторов и вклад того или иного метода лечения в развитие эффекта, мы построили модели прогнозирования ОВ и ВБП методом пропорциональных рисков Кокса (табл. 3, рис. 1Б и 2Б).

Лекарственное лечение было значимым фактором прогноза как ОВ, так и ВБП. Иммунотерапия с использованием противоопухолевых вакцин оказалась наиболее эффективным подходом, способствовавшим увеличению как ВБП, так и ОВ, независимо от прочих прогностических факторов. При этом статистической значимости эффект достиг только при учете ОВ, что свидетельствует о возможном взаимодействии такой иммунотерапии с последующим лечением. Наличие мутации в гене BRAF увеличило вероятность прогрессирования процесса (относительный риск (ОР) 1,84),  но не оказало влияния на риск смерти. Дальнейшее изучение роли данного фактора требует анализа пациентов, получавших анти-BRAF-терапию, которые не вошли в наше исследование.

Интересно, что уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) характеризовался прогностической значимостью только при оценке ОВ. Стадия процесса, как и ожидалось, стала важным прогностическим фактором при оценке как ВБП, так и ОВ. В ходе исследования выявлено значительное позитивное прогностическое значение первично-множественного характера опухоли. При этом данный фактор не влиял на ВБП.

Обсуждение

При выполнении многофакторного анализа важными прогностическими факторами помимо системной терапии стали стадия заболевания, уровень ЛДГ (только для ВБП) и первично-множественный характер опухоли. Первые два фактора считаются общепризнанными для меланомы кожи [4]. Необычным оказался лишь факт меньшей значимости уровня ЛДГ, что, возможно, отражает значительную долю пациентов с II и III стадией заболевания, у которых данный показатель часто не определялся и имеет меньшее прогностическое значение. Положительная роль первично-множественного характера опухоли в исследовании, напротив, противоречит некоторым литературным данным. Так, в исследовании C.J. Rowe и соавт. [5] показана негативная роль первично-множественного характера опухоли только при  отсчете от последнего выявленного первичного очага при анализе меланомы I и II стадий. Причины такого явления и значимость подобного наблюдения для дальнейших исследований требуют дополнительного изучения.

Нам не удалось выявить публикаций, в которых описывалась бы эффективность адъювантной терапии после ранее проведенного системного лечения. Поэтому разделить вклад предлеченности, отсутствия строгого отбора больных и селекционное смещение, обусловленное одноцентровым характером исследования, не представляется возможным. Тем не менее мы сопоставили наши данные с результатами исследований в области адъювантной терапии меланомы.

В нашем исследовании хирургическое лечение использовалось в качестве референсного метода, поскольку больным не проводилась адъювантная терапия после полной циторедукции. Полученные нами данные оказались хуже, чем полученные в исследовании COMBI-AD [6], в котором у 56% пациентов с III стадией не наблюдалось прогрессирование в течение года, а у 46% – в течение трех лет. Аналогичные результаты продемонстрировало исследование KeyNote-054 [7]: одногодичная ВБП достигла 61% (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 56,5–65,1).

В более ранних исследованиях одногодичная ВБП при использовании хирургического лечения или терапии ИФН в любых дозах составила около 60% [8], что также превышает полученные нами результаты. Вероятно, такие результаты отражают снижение эффективности последующих этапов локального лечения в сочетании с методами системной терапии или без них. Включение 38,2% пациентов c IV стадией заболевания вряд ли оказывало существенный эффект на снижение показателей ОВ и ВБП. Так, в исследовании IMMUNED [9], участники которого получали адъювантную терапию по поводу меланомы кожи IV стадии, ВБП при хирургическом лечении достигла 32%, трехлетняя – 14%. Подобное снижение либо соответствует условиям реальной клинической практики, либо объяснятся предлеченностью пациентов.

J.C. Mozer и соавт. [10] сравнивали результаты применения современных методов терапии в клинических исследованиях с результатами лечения пациентов вне клинических исследований. Показано снижение медианы ОВ на десять месяцев на фоне применения ингибиторов BRAF в первой линии терапии по сравнению с данными регистрационного исследования. Каждый из этих факторов должен учитываться при интерпретации результатов нашего исследования.

При оценке относительных рисков наступления прогрессирования или смерти в нашем исследовании установлено, что адъювантная химиотерапия статистически значимо увеличивает риск наступления этого события. При анализе данных литературы нами не выявлено исследований, в которых были бы получены подобные результаты. Напротив, в исследованиях Н.Н. Трапезникова и соавт. [11] увеличение ОВ наблюдалось у больных, получавших химиотерапию.

В исследовании E.F. McClay и соавт. [12] отмечалось увеличение ВБП, но не ОВ на фоне адъювантной терапии меланомы.

В более поздних исследованиях [13, 14] преимущества применения химиотерапии в адъювантном режиме не зафиксированы.

Сегодня проведение адъювантной химиотерапии, в соответствии с утвержденными Минздравом России клиническими рекомендациями, запрещено [2]. Таким образом, наше исследование подтверждает возможное ухудшение результатов лечения больных меланомой с применением адъювантной химиотерапии и обеспечивает дополнительную доказательную базу для существующих клинических рекомендаций.

Адъювантная терапия с применением цитокинов, прежде всего ИФН-альфа, не влияла на показатели ОВ и ВБП. В настоящее время роль ИФН как средства адъювантной терапии все чаще подвергается сомнению. В крупном метаанализе рандомизированных исследований с использованием ИФН-альфа эффект наблюдался лишь у больных с изъязвлением первичной опухоли [15]. ОР прогрессирования при этом снижался на 14%, ОР смерти – на 10%.  При выполнении многофакторного анализа мы наблюдали тренд к повышению риска смерти на фоне снижения риска прогрессирования заболевания, которые, однако, были статистически незначимы. Подобные результаты позволяют предположить, что адъювантная терапия ИФН-альфа, назначаемая после ранее проведенного системного лечения, неэффективна.

При выполнении многофакторного анализа в нашем исследовании выявлено увеличение ВБП и снижение риска прогрессирования при применении геномодифицированной tag7 вакцины (Tag7) (ОР 0,282; 95% ДИ 0,12–0,627) и дендритно-клеточной вакцины (ДКВ) (ОР 0,372; 95% ДИ 0,22–0,627). Полученные результаты не транслировались в статистически значимое снижение ОВ, хотя очевидный тренд в этом направлении наблюдался. Возможной причиной стал небольшой объем выборки, отражающий post-hoc-характер данного анализа. Необходимо отметить, что ОР прогрессирования процесса в случае Tag7 и ДКВ был менее 0,77. Согласно данным, полученным S.C. Suciu и соавт. [16], подобный уровень эффекта при адъювантной терапии позволяет рассчитывать на увеличение ОВ. Еще одним важным фактором подобного результата является отсроченный характер эффекта. Так, от 37 до 45% пациентов в нашем исследовании, получавших вакцины, не нуждались в продолжении лекарственного лечения, у них не отмечалось прогрессирования заболевания после трех лет наблюдения.  Результаты такого плато после трех лет отмечались и в более ранних исследованиях интерлейкина 2 [17] и ипилимумаба [18]. Таким образом, можно предположить наличие стойкого и отсроченного эффекта терапии вакцин, что делает рациональным их дальнейшее изучение с поиском биомаркеров эффективности и разработкой комбинированных подходов. Последнее подтверждается данными ряда исследований  [19, 20], в которых предшествующая терапия ДКВ значительно влияла на эффективность последующего лечения.

Мы сравнили результаты нашего исследования с данными исследования CheckMate 238 [21], в котором изучали эффективность адъювантной терапии ниволумабом и ипилимумабом, и результатами упоминавшегося исследования IMMUNED [9]. Одногодичная ВБП при использовании вакцин была сопоставима с таковой при монотерапии ипилимумабом или ниволумабом. Результаты, полученные при комбинированной терапии анти-PD1 и анти-CTLA-4, выходили за пределы доверительных интервалов статических показателей ВБП в нашем исследовании и превышали результаты применения вакцин.

Полученные в нашем исследовании низкие показатели ОВ и ВБП при использовании методов физической абляции обусловлены прежде всего значительной долей стереотаксической лучевой терапии, проводимой при наиболее неблагоприятном прогнозе – стадии заболевания M1d. Кроме того, применение стереотаксической радиохирургии без последующего системного лечения является менее эффективным подходом к терапии, что показал метаанализ рандомизированных исследований [22].

Заключение

Повторное адъювантное лечение после ранее проведенной системной терапии позволяет влиять как на показатели ОВ, так и на показатели ВБП. Показатели эффективности лечения при этом могут быть снижены.

Для оценки возможностей отдельных видов лекарственной терапии на втором и последующем этапах системного лечения необходимо проведение клинических исследований. При их планировании можно ориентироваться на обобщенные результаты лечения пациентов: медиану ВБП 6,6 месяца, одногодичную ВБП 23,3%, трехлетнюю ВБП 17,3% и пятилетнюю ВБП 14,9%. В нашем исследовании оцененные иммунотерапевтические режимы оказались наиболее перспективными методами при необходимости повторного проведения адъювантной терапии у больных, ранее получавших системное лечение. Целесообразным представляется использование данного подхода совместно с другими современными методами иммунотерапии.

  • Английский вариант
<b>Is Repeated Adjuvant Therapy in Patients with Melanoma Possible?</b><br> <br> A.V. Novik, PhD, A.A. Shulyateva, A.I. Semyonova, PhD, T.L. Nekhayeva, PhD, N.P. Pipia, PhD, Ye.V. Yaremenko, N.A. Avdonkina, A.B. Danilova, PhD, G.M. Teletayeva, PhD, D.Kh. Latipova, A.Yu. Zozulya, S.A. Protsenko, PhD, Prof., I.A. Balduyeva, PhD <br> <br> N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology<br> Saint-Petersburg State Pediatric Medical University<br> <br> <b>Contact person:</b> Alexey V. Novik, <a href="mailto:anovik@list.ru">anovik@list.ru</a><br> <br> <b>Introduction</b>. Local progression is a frequent clinical case in melanoma. We conducted an observational single-center study to assess the efficacy of the adjuvant therapy in melanoma patients previously treated with systemic drug therapy.<br> <b>Material and methods</b>. We have included 356 patients (48.6% – men, 51.4% – women) treated in N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology from 1988 to 2019. Among them, 12.4% had stage II, 49.4% – stage III, 38.2% – stage IV. Patient received surgery (49.2%), chemotherapy (7.9%), dendritic cell vaccine (DCV, 14.9%), modified with tag-7 gene autologous tumor cells vaccine (Tag7, 4.8%), cytokines (12.6%), and physical ablation methods (PA: stereotactic radiosurgery or photodynamic therapy – 10.7%). Overall survival (OS) and time to progression (TTP) were assessed.<br> <b>Results</b>. Median OS in overall population was 34.1 months (95% CI 21.6–42.5), median TTP – 5.4 months (95% CI 4.2–6.6). Significant prognostic factors included stage (р = 0.11 for OS, р = 0.115 for TTP), LDH level (р = 0.014 for OS, &gt; 0.1 for TTP), presence of primary multiple tumor (р = 1.72 × 10Е-5 for TTP, 1.4 × 10E-10 for OS), and treatment given (р = 1.72 × 10Е-5 for TTP, 1.4 × 10E-10 for OS). Vaccines were the most effective approach. Median OS for DCV was 91.3 months, Tag7 – not reached; 1-year OS – 85 и 74%, respectively. The plato was reached after one year for patients receiving Tag7 at 45% level and after 3 years at 37% for DCV. HR for disease progression in DCV group was 0.372 (95% CI 0.22–0.627), in Tag7 HR 0.282 (95% CI 0.12–0.66). HR for death was 0,698 (p = 0.067) in DCV patients, HR 0.546 (p = 0.176) in Tag7 group. PA approach was less effective and increased HR for progression to 3.275 (р &lt; 0.001), and risk of death to 1.05 (р = 0.141).<br> <b>Conclusion</b>. Adjuvant therapy can improve OS and TTP in melanoma patients previously treated with systemic drug therapy.<br> <br>
  • Комментарии
Отправить статью по электронной почте
Ваш адрес электронной почты:
Адрес электронной почты получателя:
Разделите несколько адресов электронной почты запятой
Сообщение(не обязательно)
Не более 1500 символов
Анти спам:
Для предотвращения спама, пожалуйста, введите в поле слово, которое видите ниже.
CAPTCHA
Обновить код
Отправить
* адреса предоставленные Вами будут использоваться только для отправки электронной почты.