Введение

Актуальность проблемы синдрома гиперкальциемии в современной медицине вызвана прежде всего социальными и экономическими последствиями. В большинстве случаев незначительное повышение уровня кальция в крови протекает бессимптомно или малосимптомно и не несет опасности для жизни. Значительное повышение кальциемии нарушает работу жизненно важных органов и систем, в первую очередь центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы и почек.

Гиперкальциемия – патологическое состояние, при котором концентрация кальция в крови превышает референсный диапазон. Уровень общего кальция более 2,6 ммоль/л, а ионизированного – более 1,3 ммоль/л [1]. Необходимо отметить, что референсные значения могут различаться в разных лабораториях.

К основным механизмам повышения концентрации кальция в крови относятся увеличение его абсорбции в желудочно-кишечном тракте, резорбции костной ткани и снижение почечной экскреции кальция.

Распространенность гиперкальциемии среди населения составляет до 1 случая на 1000 населения [1]. При этом на нее приходится примерно 0,6% всех случаев острых состояний.

У врачей термин «гиперкальциемия» чаще ассоциируется с первичным гиперпаратиреозом. При подтвержденной гиперкальциемии с целью диагностики первичного гиперпаратиреоза показано определение уровня паратиреоидного гормона в сыворотке крови. Первичный гиперпаратиреоз может быть как спорадическим заболеванием, так и заболеванием в рамках наследственных синдромов [2]. Наряду с гиперпаратиреозом среди причин гиперкальциемии доминирует паранеопластический процесс (до 90%) [3]. Распространенность гиперкальциемии при паранеопластических процессах до широкого применения препаратов, ингибирующих резорбцию костной ткани, составляла от 5 до 30%. Согласно результатам исследования, недавно проведенного в США, частота встречаемости гиперкальциемии составила 2,0–2,8%. При этом она варьировалась от 1,4–2,1% при раке предстательной железы до 7,5–10,2% при множественной миеломе [4–7]. Важно подчеркнуть, что в данном исследовании оценивалась гиперкальциемия у пациентов с онкологическими заболеваниями, а не гиперкальциемия в исходе онкологического процесса, поэтому распространенность истинной гиперкальциемии, обусловленной паранеопластическим процессом, вероятно, будет ниже. Анализ причин развития гиперкальциемии у 642 пациентов с онкопатологией показал, что в одной трети случаев она не была вызвана паранеопластическим процессом [8].

К паратгормон-независимым причинам гиперкальциемии также относят метафизарную хондродисплазию Янсена, гранулематозные заболевания (саркоидоз, туберкулез и др.), синдром Вильямса, применение рекомбинантного человеческого паратиреоидного гормона, интоксикацию витаминами А и D, препаратами алюминия при хронической почечной недостаточности, прием тиазидных диуретиков, эндокринные заболевания (тиреотоксикоз, надпочечниковая недостаточность), низкообменную почечную остеодистрофию при хронической почечной недостаточности, острую почечную недостаточность в полиурическую фазу, иммобилизацию, молочно-щелочной синдром, врожденный дефицит лактазы [2].

На сегодняшний день установлена еще одна причина паратгормон-независимой гиперкальциемии – косметические процедуры. Обнаружено, что одним из отсроченных осложнений инъекций силикона, парафинового масла, полиметиметакрилата является гиперкальциемия.

Эпидемия косметических процедур

Во всем мире в геометрической прогрессии увеличивается количество проводимых пластических операций и косметических процедур. Так, в 2013 г. было проведено более чем 11 млн косметических вмешательств. Порядка 1,4 млн из них – на территории США [9]. В настоящее время все большую популярность приобретают дермальные филлеры из-за низкой цены и небольшого восстановительного периода после процедуры по сравнению с инвазивной хирургией [10]. Такие филлеры, как коллаген, гиалуроновая кислота и полиметиметакрилат, утверждены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, ветеринарии, а также косметическими, табачными и иными изделиями на территории США (Food and Drug Administration – FDA) только для увеличения частей лица и задней поверхности рук. Использование бионедеградируемого силикона независимо от области введения эксперты FDA не одобрили [11]. Несмотря на отсутствие одобрения со стороны FDA, указанные филлеры часто применяют для увеличения груди и ягодиц. Так, в 2013 г. в США было проведено около 313 тыс. процедур по увеличению груди и 12 тыс. процедур по увеличению ягодиц, в том числе с использованием инкапсулированных филлеров [9].

В настоящее время на рынке представлено более 50 марок, выпускающих свыше 160 инъекционных косметических составов для контурной пластики [10].

Осложнения

Косметические инъекции могут стать причиной различных осложнений, включая постинъекционные аллергические реакции, абсцесс, гематомы, некроз тканей, миграцию имплантов и гранулематозное воспаление. Бесконтрольное использование инъекционных средств вне общепринятых медицинских рекомендаций еще больше увеличивает потенциальный риск развития осложнений.

В 1948 г. E. Frisch и соавт. описали силикон как инертный материал [12]. С тех пор интерес к силикону и его использованию в косметических целях только возрастал. Однако до сих пор неизвестны его долгосрочные побочные эффекты. Применение жидкого инъекционного силикона было запрещено FDA еще в 1991 г. Несмотря на это, его использование продолжается. Впервые об образовании гранулемы при использовании силикона сообщили в 1964 г. L.H. Winer и соавт. [13]. Они описали три доказанных результатами биопсии случая образования гранулемы после инъекции силикона и назвали их силикономами.

Инъекционно-индуцированное кальцитриол-опосредованное гранулематозное воспаление инородного тела после косметических инъекций отмечается в 0,02–1,00% случаев. Формирование постинъекционных гранулем объясняется наличием примесей, неравномерностью и объемом вводимых филлеров [14]. Первый случай гранулем-индуцированной гиперкальциемии при введении силикона описан в 1984 г. R.M. Pearl и соавт. [15]. Это был транссексуал, которому выполнялись множественные инъекции филлера, содержащего силикон и стероиды, для контурной пластики тела. В 2014 г. A.L. Negri и соавт. впервые описали случай индуцированной полиметиметакрилатом гиперкальциемии [16].

Полагают, что в основе гранулематозного воспаления лежит аутоиммунная реакция на силикон, вызывающая активацию макрофагов и высвобождение цитокинов, таких как фактор некроза опухоли α, интерлейкины 1 и 6. Механизм подобен образованию гранулемы при саркоидозе. Кроме того, отмечается схожая гистологическая морфология. Гиперактивность экстраренального CYP27B1, известного как 1-α-гидроксилаза, в активированных макрофагах гранулем приводит к патологической продукции кальцитриола и последующей гиперкальциемии [17, 18]. Тем не менее уровень кальцитриола может не повышаться, в отличие от увеличения активности фермента, особенно при дефиците 25-гидроксихолекальциферола [19]. Эти данные свидетельствуют о кальцитриол-опосредованном паратгормон-независимом механизме развития гиперкальциемии, которая характерна для любой типичной гранулематозной реакции [20]. В этом случае крайне важно исключить связанное с саркоидозом, бериллиозом избыточное образование кальцитриола.

Гиперкальциемия часто проявляется спустя годы после косметических инъекций и может иметь достаточно тяжелое течение с развитием почечной недостаточности, гиперкальциемического криза, а также стать причиной летального исхода.

Гиперкальциемия: лечебно-диагностический подход

На сегодняшний день рекомендации по ведению пациентов с выраженной и рефрактерной гиперкальциемией отсутствуют.

Тем не менее получены данные об эффективности некоторых вмешательств. B.J. Edwards и соавт. сообщили об успешном лечении гиперкальциемии, рефрактерной к медикаментозному лечению, с помощью хирургической резекции гранулем [21]. Однако резекция часто не представляется возможной или объем операции бывает неполным из-за диффузной инфильтративной природы гранулем.

В 2018 г. N. Tachamo и соавт. опубликовали систематический обзор по косметической постинъекционной гиперкальциемии [22]. Он включал данные 23 пациентов в возрасте 49,0 ± 14,7 года. 18 (78,26%) из них женщины, включая шесть трансгендерных. Преимущественно использовались силикон, полиметиметакрилат, минеральное и парафиновое масло (43,48, 30,43, 8,7 и 8,7% соответственно). Чаще всего импланты вводились в ягодицы и грудь (69,57 и 39,13% соответственно). Девяти (39,13%) пациентам препарат вводили внутримышечно, восьми (34,78%) – подкожно, шестерым (26,09%) – обоими способами. Гиперкальциемия развивалась в среднем через 7,96 ± 7,19 года (от нескольких месяцев до 28 лет) после первых процедур. Средний уровень ионизированного кальция составил 2,19 ± 0,61 ммоль/л, уровень скорректированного на альбумин общего кальция – 3,43 ± 0,31 ммоль/л. В девяти случаях рассчитать скорректированный кальций не представлялось возможным, поэтому авторы исследования установили средний уровень общего кальция, который составил 3,39 ± 0,34 ммоль/л. Не во всех статьях, вошедших в обзор, были указаны уровни витаминов D. Концентрация 1,25-дигидроксихолекальциферола (кальцитриола) была как в пределах референсных значений (у семи пациентов из 20), так и выше нормы (у 13 пациентов из 20). Уровень 25-гидроксихолекальциферола (кальцидиола) был низким у 13 пациентов и нормальным у шести из 19. Уровень паратиреоидного гормона представлен в 22 случаях. В 18 из них отмечена супрессия, в четырех – норма. Описано также развитие гиперкальциемии у одного пациента, получавшего золедроновую кислоту для лечения остеопороза.

Клиническая картина была характерной для повышенного уровня кальция в сыворотке крови: усталость, слабость, обезвоживание, тошнота, боли в животе, запор, полиурия, никтурия, снижение когнитивной функции и потеря веса (у 73,91%). Только у двух (8,70%) пациентов появились постинъекционные местные реакции. В пяти случаях сообщалось о проведении сканирования с использованием галлия. В местах инъекций наблюдалось повышенное поглощение препарата. В восьми случаях использовали позитронно-эмиссионную компьютерную томографию. В семи (87,5%) выявлена повышенная метаболическая активность в местах инъекций. Биопсия пораженной кожи или лимфатического узла выполнена в 20 случаях. Гранулематозное воспаление обнаружено у 19 (95%) пациентов. У одного больного результат был неинформативным. В трех случаях проводилось иммунохимическое окрашивание, по результатам которого выявлена выраженная экспрессия CYP27B1.

Для лечения гиперкальциемии использовали регидратацию и глюкокортикостероиды (86,96%), бисфосфонаты (памидроновая или золедроновая кислота) (52,17%) и деносумаб (4,35%). Два пациента получали кальцитонин, один – кетоконазол в дополнение к глюкокортикостероидам. Необходимо отметить, что были случаи резистентной гиперкальциемии, несмотря на применение стероидов и кальцитонина. У одного пациента удалось снизить уровень кальция только после присоединения кетоконазола в дозе 200 мг каждые восемь часов. Хирургическое удаление гранулем проведено только в двух случаях. Однако объем операции был неполным из-за фрагментации и инкапсулирования материала в одном случае и большой гранулематозной инфильтрации в другом. Рецидивирующая гиперкальциемия наблюдалась в десяти (45,45%) из 22 случаев. Почечная недостаточность признана наиболее частым осложнением – зарегистрирована у 14 (82,35%) пациентов из 17. Кроме того, она была связана с двумя летальными исходами [22].

Согласно данным литературы, применение компьютерной или магнитно-резонансной томографии не всегда позволяет выявить гранулему в отличие от использования позитронно-эмиссионной томографии. Для установления диагноза может потребоваться гистологическое исследование, которое, как ожидается, выявит кистозную и макрофагальную гранулему с образованием микроцист с вакуолями в дерме, что придает ей вид швейцарского сыра [23].

Для коррекции гиперкальциемии проводится стандартная регидратационная терапия, применяются глюкокортикостероиды, которые снижают уровень кальция за счет уменьшения образования кальцитриола активированными мононуклеарными клетками [24]. При необходимости используют бисфосфонаты и деносумаб. Роль кальцимиметиков сомнительна, поскольку они воздействуют на кальций-чувствительный рецептор околощитовидных желез и одновременно снижают уровень паратиреоидного гормона, который и так низкий, кальция и фосфора. Учитывая антагонистические к паратгормону эффекты кальцитонина, он также считается недостаточно эффективным при гиперкальциемии такого генеза [25]. Кетоконазол обладает ингибирующим эффектом в отношении 1-α-гидроксилазы и имеет некоторое преимущество при лечении гиперкальциемии при саркоидозе, следовательно, и при силиконовой гранулеме [26]. F.R. Pasternack и соавт. описали успешное применение этанерцепта, моноклонального антитела, для лечения двух пациентов с рефрактерной гиперкальциемией вследствие инъекций силикона [27]. Попытки хирургической резекции были безуспешны ввиду возможной миграции препарата.

Редкие причины развития гиперкальциемии

Y. Niharika и соавт. определили редкие причины развития гиперкальциемии, связанные с повышенным уровнем 1,25-дигидроксихолекальциферола [25]:

• гранулематоз Вегенера;
• болезнь кошачьих царапин;
• болезнь Крона;
• острая гранулематозная пневмония;
• печеночный гранулематоз при хроническом диализе;
• тальк-ассоциированный гранулематоз;
• силикон- и парафин-ассоциированный гранулематоз;
• саркоидоз;
• бериллиоз;
• липоидная пневмония;
• подкожный жировой некроз новорожденного;
• терапия бациллой Кальметта – Герена;
• терапия 8-Cl-цАМФ.

Заключение

Учитывая увеличивающееся во всем мире количество проводимых косметических инъекционных процедур, при обнаружении паратгормон-независимой гиперкальциемии в сочетании с повышенным или нормальным уровнем кальцитриола и в отсутствие паранеопластического процесса следует тщательно собирать косметологический анамнез пациента. Необходимо помнить, что тяжелая и жизнеугрожающая гиперкальциемия может развиться через несколько лет после проведения процедуры. Основным осложнением гиперкальциемии является почечная недостаточность. Часто лечение силикон-индуцированной гиперкальциемии неэффективно, поскольку хирургическое удаление силикона не приносит желаемого результата из-за его миграции в соседние области, а консервативное лечение направлено только на контроль гиперкальциурии и гиперкальциемии. 

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

From the Desire to Change Appearance to Parathyroid Hormone-Independent Hypercalcemia: Complications of Cosmetic Injections   

L.V. Egshatyan, PhD, A.A. Voznyak, M.I. Yevloyeva, F.G. Mardanova, A.M. Mkrtumyan, MD, PhD, Prof.

A.S. Loginov Moscow Clinical Scientific and Practical Center 
A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry 
National Medical Research Center for Endocrinology  

Contact person: Lilit V. Egshatyan, lilit.egshatyan@yandex.ru

Plastic surgery and cosmetic procedures, the number of which has been increasing exponentially in recent years, as well as related complications, have added to the list of parathyroid hormone-independent hypercalcemia causes. So, one of the delayed complications of silicone, paraffin oil, and polymethymethacrylate injections is hypercalcemia. Severe and sometimes life-threatening hypercalcemia can develop several years after cosmetic procedures. It is the result of granulomatous inflammation and most often extrarenal calcitriol synthesis by activated macrophages. Therefore, cosmetic post-injection granuloma should be considered as a cause of hypercalcemia, especially in middle-aged women who do not have parathyroid-mediated hypercalcemia or hypercalcemia in the outcome of paraneoplastic processes.