Свыше 5% лиц старше 60 лет имеют хронический болевой синдром какой-либо локализации. Как известно, одним из важных факторов риска хронизации боли является коморбидная депрессия. Риск развития депрессии также возрастает в пожилом возрасте. Согласно гипотезе сосудистой депрессии, депрессия у лиц старшего возраста может иметь органическую природу, обусловленную острым или хроническим цереброваскулярным заболеванием. Поэтому представляется целесообразным дальнейшее изучение взаимосвязи между базисными сосудистыми заболеваниями, структурным поражением головного мозга, эмоциональными расстройствами и хронизацией болевого синдрома. В лечении пациентов позднего возраста с депрессией приоритетными считаются препараты без выраженного холинолитического эффекта. К настоящему времени накоплен опыт использования атипичного антидепрессанта с плейотропным эффектом тразодона. 

Хронический болевой синдром (ХБС) – одно из наиболее распространенных патологических состояний, с которыми сталкиваются медицинские работники. По данным американских исследований, экономические потери, связанные с болевым синдромом, в США составляют 560–635 млрд долларов в год. Эта сумма включает расходы на здравоохранение, а также затраты, связанные со снижением производительности труда и невыходом на работу. При этом прямые затраты на лечение хронической боли составляют 47 млрд долларов, из них 36 млрд связаны с лечением хронической боли в спине [1].

Согласно академическому определению, боль, которая сохраняется дольше, чем разумное ожидаемое время заживления поврежденных тканей, признается хронической. В повседневной практике боль считается хронической, если она сохраняется в течение трех месяцев и более [2, 3]. В европейских странах 19% всех обратившихся к врачам пациентов страдают хронической болью [4]. В России, в соответствии с результатами различных эпидемиологических исследований, распространенность болевого синдрома у взрослого населения варьируется от 13,8 до 56,7% [5].

Распространенность хронической боли с возрастом увеличивается. По данным Национального центра статистики здравоохранения США, среди 20–40-летних этот показатель составляет 12,3%, в группе 45–64 лет – 17,5%, старше 65 лет – 14,9% [6]. В Норвегии среди лиц в возрасте 18–39 лет распространенность хронической боли достигает 19,2%, в возрасте 40–59 лет – 27,5%, 60–81 год – 31,2% [7]. По данным О.С. Левина, к 60 годам около 20% людей страдают хронической болью в различных отделах позвоночника, а к 75 годам этот показатель достигает 50% у мужчин и до 90% у женщин [8].

Факторы риска хронизации боли

Согласно результатам многочисленных исследований, в хронизации болевого синдрома большую роль играют психосоциальные факторы, такие как:

• ограниченная мобильность;
• одиночество;
• страх смерти;
• выход на пенсию;
• финансовые трудности;
• смерть друзей и близких;
• вдовство или развод;
• хронические заболевания;
• депрессия [9].

Следует отметить, что многие из перечисленных факторов ассоциируются с более старшим возрастом, что может объяснять тенденцию к увеличению распространенности ХБС в старших возрастных группах. Большинство психосоциальных факторов риска хронизации боли относятся к потенциально модифицируемым и соответственно могут служить мишенью при проведении профилактики или лечения пациентов с ХБС.

Как уже отмечалось, важным фактором риска хронизации боли является наличие депрессии до возникновения болевого синдрома.

P.B. Polatin и соавт. исследовали нервно-психический статус 200 пациентов с люмбалгией с помощью диагностических критериев DSM-III-R. У 77% пациентов выявлены психические расстройства в анамнезе, у 59% – на момент проведения обследования [10]. Во время осмотра чаще регистрировались депрессия, злоупотребление алкоголем или наркотиками и расстройства тревожного спектра. В анамнезе у обследованных пациентов, как правило, имели место эпизоды депрессии, расстройства тревожного спектра, алкогольная или наркотическая зависимость.

По данным других авторов, коморбидность ХБС и депрессии у пожилых пациентов достигает 40–60% [11–13].

Таким образом, распространенность нервно-психических расстройств среди пациентов с болевым синдромом существенно выше, чем в популяции в целом.

Для депрессии характерно снижение концентрации серотонина и норадреналина в головном мозге. В то же время нисходящие норадренергические и серотонинергические пути являются частью антиноцицептивных систем и активно включены в контроль боли [14]. Недостаточность нисходящих противоболевых систем – один из важных механизмов формирования хронической боли. Поэтому связь депрессии и хронической боли можно объяснить общностью нейрохимических изменений при таких состояниях. В свою очередь ХБС способен увеличить вероятность развития большой депрессии в девять раз [15].

Распространенность депрессии в пожилом возрасте

В систематическом обзоре A. Barua и соавт. проанализированы результаты эпидемиологических исследований распространенности депрессии среди лиц старше 60 лет. В анализ вошли публикации исследователей из Азии, Европы, Австралии, Северной Америки и Южной Америки. Общее количество участников исследований – 487 275. Распространенность депрессии составила от 4,7 до 16,1%, средний показатель – 10,3% [16].

В метаанализ J.R.M. Copeland и соавт. были включены 44 исследования, проведенные в девяти европейских центрах. Общее число участников – 13 808 пациентов в возрасте 65 лет и старше. Распространенность депрессии составила 14,1% среди женщин и 8,1% – среди мужчин. Однако распространенность отдельных депрессивных симптомов была существенно выше. Например, снижение настроения отмечали от 26 до 40% опрошенных, нарушения сна – от 15 до 60% [17].

Согласно данным российского исследования КОМПАС, риск возникновения депрессии возрастает в 1,4 раза каждые десять лет жизни [18]. При этом не исключена взаимосвязь между риском развития депрессии и наличием умеренных когнитивных нарушений. Так, в исследовании M. Polyakova и соавт. депрессия зарегистрирована у 20% пациентов с умеренными когнитивными нарушениями и лишь у 10,3% пациентов без них [19].

Z. Ismail и соавт. проанализировали результаты 57 работ, выполненных в период с 2001 по 2015 г., изложенные в 255 публикациях. В общей сложности были обобщены результаты исследований с участием 20 892 пациентов. Средний показатель распространенности депрессии на фоне умеренных когнитивных нарушений варьировался от 25 до 40% в зависимости от дизайна исследования и в среднем составил 32% [20].

Гипотеза сосудистой депрессии

Предполагается, что депрессия в пожилом возрасте может иметь органическую природу, связанную с сосудистыми или нейродегенеративными заболеваниями головного мозга. Существует статистическая связь между наличием артериальной гипертензии и риском развития депрессии. Так, распространенность депрессии среди пациентов с артериальной гипертензией выше, чем среди сверстников без артериальной гипертензии, – 60% [21].

В исследовании T.T. Van Sloten и соавт. участвовали 1949 пациентов (средний возраст – 74,6 года) с гипертонической болезнью, без деменции и депрессии. Спустя пять лет наблюдения депрессия была диагностирована у 10,1% пациентов [22].

Принято считать, что артериальная гипертензия – наиболее сильный фактор риска развития церебральной микроангиопатии. По данным A.M. Pavlovic и соавт., у 39,8% пациентов (117 из 294) с микроангиопатией в течение 3–5 лет развивается депрессия [23].

Н.В. Ларева и Т.В. Валова показали, что распространенность эмоционально-поведенческих нарушений зависит от стадии гипертонической болезни. В проведенном ими исследовании участвовало 120 пациентов с артериальной гипертензией разной стадии. Расстройства тревожного спектра выявлены у 40% пациентов с артериальной гипертензией стадий I и II и 80% пациентов со стадией III. Распространенность клинически выраженной депрессии у пациентов с артериальной гипертензией стадии I составила 30–80%, у пациентов со стадией II – 40–75%, со стадией III – 60–100%. На риск развития депрессии тяжесть артериальной гипертензии влияла в большей степени, чем пол или возраст пациентов [24].

По данным М.В. Кирюхиной, у пациентов с гипертонической болезнью в структуре психопатологических синдромов преобладают депрессивные нарушения (55,8%), тревожный (15,8%), ипохондрический (12,5%), истерический (10,8%) и обсессивно-фобический (5%) синдромы [25].

Впервые концепцию сосудистой депрессии предложили K.R. Krishnan и G.S. Alexopoulos в 1997 г. Обсуждаются различные подходы к диагностике сосудистой депрессии. По мнению K.R. Krishnan, сосудистая депрессия – это аффективные нарушения, которые возникли у пациента без подобных нарушений в анамнезе, впервые дебютируют в зрелом или пожилом возрасте и сочетаются с сосудистой лейкоэнцефалопатией по данным магнитно-резонансной томографии головного мозга [26]. G.S. Alexopoulos предположил, что для постановки диагноза сосудистой депрессии принципиальное значение имеют наличие базисного сосудистого заболевания и характерные клинические особенности: когнитивные нарушения, двигательная и психическая замедленность, снижение мотивации, недостаточность концентрации внимания при мягко выраженных подавленности или тоске [27].

K.R. Krishnan и D.C. Steffens разработали диагностические критерии сосудистой депрессии [28].

Считается, что цереброваскулярная патология ответственна более чем за 50% случаев депрессии у стационарных и амбулаторных пациентов пожилого возраста [29]. По данным M.L. Bruce и соавт., среди эпизодов депрессии, впервые возникших у пациентов старше 65 лет, к сосудистым относятся до 71% [30].

Принято считать, что сосудистая депрессия вызывается поражением белого вещества, в том числе специфических проводящих путей, циркуляция возбуждения в которых участвует в управлении поведением и эмоциями. К таким структурам относятся левый верхний продольный пучок, проекционные пути поясной извилины, проекционные волокна лобной доли к мозолистому телу, связи лобной коры с лимбической системой [31]. Поражение как глубинных, так и более поверхностных отделов белого вещества увеличивает риск возникновения депрессивных симптомов [32]. При этом прослеживается связь между объемом поражения белого вещества головного мозга и риском развития депрессии [33]. J.H. Park и соавт. проанализировали истории болезней 783 пациентов. Лейкоэнцефалопатия (2-я и 3-я степень по шкале Фазекас) увеличивает вероятность развития депрессии в 8,1 раза [34].

Поражение серого вещества головного мозга также увеличивает вероятность развития депрессии [35]. Критическую роль в развитии сосудистой депрессии играет дисфункция фронто-стриарно-лимбической системы и орбитомедиальной префронтальной коры. Индикатором поражения фронто-стриато-лимбической системы и орбитомедиальной префронтальной коры служит уменьшение объема орбитофронтальной коры с двух сторон, медиальной лобной коры, подмозолистой извилины гиппокампа, парагиппокампальной извилины, амигдалы, островка, передней поясной извилины, истончение и уменьшение в объеме лентиформных ядер [36–39]. Согласно данным R.H. Wu и соавт., независимым фактором развития сосудистой депрессии являются немые инфаркты в базальных ганглиях [40].

Артериальная гипертензия, сосудистая депрессия и хроническая боль

Возможно, развитие сосудистой депрессии частично объясняет более высокую распространенность артериальной гипертензии среди пациентов с хронической неспецифической болью в спине по сравнению с популяцией в целом. О частой ассоциации хронической боли и артериальной гипертензии свидетельствует работа S. Bruehl и соавт. [41]. В данном исследовании участвовали 300 пациентов с ХБС и 300 здоровых добровольцев, сопоставимых по половозрастным характеристикам. Оказалось, что у пациентов с ХБС артериальная гипертензия встречается почти в два раза чаще (39%), чем у пациентов без ХБС (21%). При этом сочетание артериальной гипертензии и хронической боли у женщин регистрировалось несколько чаще, чем у мужчин, – 41,2 и 35,6% соответственно [41]. Впрочем, возможно и другое объяснение статистической взаимосвязи артериальной гипертензии и ХБС: боль через активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы может способствовать повышению уровня артериального давления.

Таким образом, гипертоническая болезнь предрасполагает к развитию депрессии, риск и выраженность которой соответствуют тяжести гипертонической болезни. Депрессия сопровождается уменьшением активности серотонинергической, норадренергической и дофаминергической церебральных систем, играющих важную роль в центральной регуляции восприятия боли. В свою очередь недостаточность центральных противоболевых систем рассматривается как значимый фактор риска хронизации боли [42]. Поэтому артериальная гипертензия опосредованно, через сосудистую депрессию, может предрасполагать к формированию ХБС различной локализации. Необходимы дальнейшие исследования распространенности, клинических особенностей и подходов к терапии болевых синдромов у пациентов с артериальной гипертензией.

Лечение депрессии пожилого возраста

При лечении пациентов пожилого возраста с депрессией первостепенное значение имеют вопросы безопасности и переносимости используемых лекарственных средств. Как известно, классические антидепрессанты, такие как трициклические препараты, обладают достаточно сильным холинолическим эффектом и, следовательно, способны вызывать или усугублять имеющиеся когнитивные, поведенческие и психотические расстройства. Холинолитический эффект лежит в основе тахикардии и увеличения риска кардиальных аритмий, вызывает сухость во рту [43]. Поэтому пожилым пациентам следует назначать более селективные препараты, которые не оказывают негативного влияния на ацетилхолинергическую систему. В отличие от лиц молодого и среднего возраста пожилые пациенты должны получать антидепрессивные препараты в меньших дозах.

Благоприятный профиль безопасности и переносимости и почти полное отсутствие холинолитического эффекта делают чрезвычайно привлекательным для использования у пожилых пациентов тразодона (Триттико) [44]. По механизму действия тразодон является мультимодальным антидепрессантом, то есть одновременно воздействует на обратный захват моноаминов и их рецепторы. В нижнем диапазоне суточных доз (до 100 мг/сут) тразодон проявляет преимущественно седативные и анксиолитические свойства, связанные с блокадой 5-НТ2А (K_i = 35,8 нМ), альфа-1- и H1-рецепторов. В среднем диапазоне суточных доз (150–300 мг/сут) анксиолитические и антидепрессивные эффекты тразодона, по-видимому, определяются его способностью выступать в роли частичного или даже полного агониста (E_max = 95%) 5-HT1A- (K_i = 118 нМ) и антагониста альфа-2С- (K_i = 155 нМ) и 5-HT2C-рецепторов (K_i = 223,9 нМ). В верхнем диапазоне суточных доз (450–600 мг/сут) дополнительное значение, очевидно, приобретает способность тразодона ингибировать SERT (K_i = 367,3 нМ), осуществляющий обратный захват серотонина [45–47].

Клиническая эффективность тразодона убедительно доказана в ряде рандомизированных клинических исследований у пациентов с диагнозом «большое депрессивное расстройство» в соответствии с международными классификациями. При этом эффективность тразодона по анализируемым показателям превосходила таковую плацебо, а в прямых сравнительных исследованиях была сопоставима с эффективностью других современных антидепрессантов, таких как сертралин, пароксетин, флуоксетин, венлафаксин и др. (таблица) [48–53].

Отдельно изучалась эффективность тразодона у пациентов пожилого возраста с депрессией. Показано, что и тразодон в лекарственной форме с замедленным высвобождением, и традиционный препарат эффективно купируют депрессию позднего возраста с минимальным числом нежелательных явлений [54]. По антидепрессивному эффекту у лиц пожилого возраста тразодон не уступает амитриптилину и флуоксетину [55, 56]. В то же время при использовании флуоксетина достоверно чаще регистрируются психомоторное возбуждение, усиление тревоги и расстройства сна [56]. По сравнению с амитриптилином тразодон более безопасен в отношении мнестических и психомоторных функций, а также сердечно-сосудистой системы [43].

Особый интерес для клиницистов представляет опыт использования тразодона у пациентов с поведенческими расстройствами на фоне деменции. Показано, что тразодон в дозе 50–200 мг/сут способствует значительному регрессу тревожного возбуждения у пациентов с болезнью Альцгеймера. При этом эффективность тразодона не уступает таковой галоперидола в дозе 1–5 мг/сут [57].

О положительном влиянии тразодона на поведенческие симптомы деменции у пациентов с болезнью Альцгеймера сообщают также D. Houligan и соавт. [58].

У пациентов с лобно-височной дегенерацией использование тразодона способствует регрессу раздражительности, тревожного возбуждения, депрессии и расстройств пищевого поведения [59].

Ожидаемые клинические эффекты тразодона зависят от используемых доз. Так, в дозе 50–150 мг препарат оказывает преимущественно анксиолитический и седативный, а в дозе 150–450 мг – выраженный антидепрессивный эффект. Лечение начинают с дозы 50–100 мг/сут и увеличивают на 50 мг каждые 3–6 дней. Тразодон назначают в три приема, при этом максимальную дозу следует назначать на ночь или во второй половине дня. Максимальная разовая доза не должна превышать 150 мг. Пожилым пациентам нежелательно назначать тразодон в дозе свыше 450 мг/сут, в то время как молодым пациентам в ряде случаев дозу можно увеличить до 600 мг/сут.

Таким образом, антидепрессанты с минимальным холинолитическим воздействием эффективно купируют депрессивные расстройства у пациентов пожилого возраста, не вызывая дополнительного усиления когнитивных или поведенческих симптомов.

Необходимы дальнейшие исследования терапии антидепрессантами в отношении коморбидного ХБС у пациентов с депрессией позднего возраста. 

---

NB

Диагностические критерии сосудистой депрессии, предложенные D.C. Steffens и K.R. Krishnan

А.   Большой депрессивный эпизод, который происходит у пациента:

• с клинически явной или подтвержденной нейровизуализацией цереброваскулярной болезнью или
• при наличии когнитивных нарушений.

B1. Клиническая манифестация после перенесенного инсульта, транзиторной ишемической атаки или наличие очаговых неврологических симптомов (повышение глубоких сухожильных рефлексов, рефлекс Бабинского, псевдобульбарный синдром, нарушение ходьбы, слабость в конечностях).

B2. Нейровизуализация выявляет гиперинтенсивные очаги в белом или сером веществе головного мозга (2–3-я степень по шкале Фазекас или наличие очагов повреждения головного мозга более 5 мм в диаметре неровной формы), сливные очаги поражения белого вещества головного мозга, кортикальные или субкортикальные инфаркты.

B3. Когнитивные нарушения начинаются с нарушения управляющих функций (целеполагание, планирование и контроль), памяти или темпа познавательной деятельности.

Симптомы, поддерживающие диагноз:

• дебют депрессии после 50 лет или дебют депрессии у пациента до 50 лет после сосудистого события;
• заметное снижение интереса к жизни или удовольствия, получаемого от жизни;
• психомоторная заторможенность;
• отсутствие депрессии у родственников;
• заметное снижение самообслуживания в повседневной жизни.

Comorbidity of Depression and Chronic Pain Syndrome in Elderly Patients 

V.V. Zakharov, PhD, Prof., V.V. Grinyuk, S.K. Mezhmiddinova, K.B. Sleptsova

Department of Neural Diseases and Neurosurgery of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Contact person:  Vladimir V. Zakharov, zakharovenator@gmail.com

More than 55% persons aged 60 and older suffer from chronic pain syndromes of any location. It’s well known that coexistent depression is one of the important risk factors for chronic pain. In old age the risk of depression is increased also. According ‘vascular depression’ hypothesis, depression in the late life can be of organic origin linked with acute or chronic cerebral vascular disease. Further studies of relations between basic vascular disorders, organic brain lesion, emotional state and chronization of pain is needed. In treatment of late life depression, medications without prominent anticholinergic effects are preferred. Existent data on trazodone experience in late life depression is of a particular practical interest.