Введение
Воспаление и дегенеративные изменения различных структур сустава являются самой частой причиной боли и нарушения функции опорно-двигательного аппарата. Целями лечения патологии суставов, а также околосуставных тканей являются снижение выраженности симптомов и замедление ее прогрессирования, что может улучшить мобильность и качество жизни пациентов [1, 2].
В настоящее время спектр терапевтических опций достаточно широкий [3, 4].
Уже более четверти века в России используется препарат Алфлутоп (компания Biotehnos S.A., Румыния). Это оригинальный комплексный биоактивный препарат, полученный из четырех видов мелкой морской рыбы. Важно и то, что он производится по стандартам Надлежащей производственной практики. В его состав входят сульфатированные гликозаминогликаны, аналогичные матриксу гиалинового хряща: хондроитина-4-сульфат, хондроитина-6-сульфат, дерматансульфат, кератансульфат, глюкуроновая кислота, низкомолекулярные полипептиды, свободные аминокислоты и микроэлементы (натрий, калий, кальций, магний, железо, медь, цинк), имеющие большое значение для обменных процессов и метаболизма соединительной ткани. Данный препарат показан при первичном и вторичном остеоартрите (ОА) различной локализации, а также при дегенеративно-дистрофических заболеваниях позвоночника и околосуставных тканей. Необходимо подчеркнуть, что указанные состояния являются одними из наиболее часто встречающихся в пожилом и старческом возрасте.
Изучение механизмов действия
В экспериментальных работах L. Olariu и соавт. был оценен пролиферативный статус хондроцитов после обработки препаратом Алфлутоп (0,1 и 0,2%) [5, 6]. Для этого определяли скорость митоза и последовательность генерации пролиферации с оценкой пролиферативного индекса и распределения фаз клеточного цикла в фазах S (синтез ДНК) и G2/M (начало митоза). В результате был доказан двойной механизм действия Алфлутопа на клеточные рецепторы. Во-первых, препарат препятствовал фрагментации внеклеточного матрикса, защищая рецепторы, вовлекаемые в воспалительные реакции, во-вторых – блокировал сигнальные пути, активируемые фрагментами матрикса, и таким образом уменьшал транслокацию ядерных провоспалительных факторов. Полагают, что именно через рецепторное воздействие Алфлутоп контролирует три компонента синовиального воспаления: клеточную инфильтрацию, высвобождение воспалительных медиаторов и ангиогенез. Данный теоретический анализ обосновывает целесообразность локальной доставки препарата в область повреждения, его парентерального введения.
В соответствии с новой противовоспалительной теорией терапевтическое воздействие Алфлутопа при ОА обусловлено, в частности, влиянием на внешние рецепторы клеток, такие как СD44, ICAM1, TL-4 (рис. 1).
Молекулярно-клеточные механизмы действия препарата Алфлутоп были исследованы еще в ряде экспериментальных работ. Установлено, что препарат стимулировал пролиферацию хондроцитов, активировал синтез внеклеточного матрикса посредством модуляции трансформирующего фактора роста β (Transforming Growth Factor β – TGF-β), ингибировал гиалуронидазу и окислительный стресс. В недавно проведенных исследованиях доказана способность Алфлутопа стимулировать противовоспалительные и антиангиогенные сигнальные пути, блокирующие активность генов провоспалительных цитокинов (интерлейкинов (Interleukins – IL) 6 и 8) и проангиогенного фактора роста эндотелия сосудов (Vascular Endothelial Growth Factor – VEGF) [5, 6].
Так, для создания точной модели in vitro молекулярных эффектов препарата Алфлутоп была выбрана стандартная линия хондроцитов CHON-001, стимулированных фактором некроза опухоли α (Tumor Necrosis Factor α – TNF-α), форболмиристатацетатом (Phorbol Myristate Acetate – PMA) и IL-1β. Оценка фенотипа и внеклеточной экспрессии генов IL-6, IL-8, IL-1β в хондроцитах, обработанных препаратом Алфлутоп, проводилась после их стимуляции и в контроле (нестимулированные клетки) методом проточной цитометрии с использованием мультиплексных микросфер и количественной полимеразной цепной реакции с детекцией в режиме реального времени (таблица).
Анализ полученных данных позволил сделать вывод, что противовоспалительное действие in vitro препарата Алфлутоп осуществляется через инициацию механизмов, участвующих в подавлении сигнальной активности генов IL-1β, IL-6 и IL-8 [5]. К его молекулярным эффектам следует отнести ингибирование экспрессии протеаз, ответственных за каскад деградации ядерного белка аггрекана (экспрессия мРНК ADAMTS-4), увеличение синтеза аггрекана и гиалуронана (активация экспрессии мРНК гиалуронансинтазы), а также активацию основного регулятора транскрипции SOX-9, ответственного за предотвращение деградации внеклеточного матрикса [6].
Приведенные доклинические исследования влияния препарата Алфлутоп на хондроциты на молекулярно-клеточном уровне были отмечены золотыми медалями на европейской выставке инноваций и изобретений в 2016 и 2018 гг.
Механизмы действия Алфлутопа на факторы прогрессирования ОА представлены на рис. 2.
Схемы применения
В различных научно-медицинских центрах накоплен значительный положительный опыт применения препарата Алфлутоп при заболеваниях суставов и позвоночника [7–9]. Схемы введения могут быть следующие:
Курс лечения целесообразно повторять через шесть месяцев.
В недавно завершенном исследовании было продемонстрировано, что курс по 2 мл в/м через день так же эффективен и безопасен, как и стандартный курс по 1 мл в/м ежедневно № 20. Он удобнее стандартного курса по 1 мл № 20 и может способствовать повышению приверженности пациентов терапии.
Исследование эффективности и безопасности при разных нозологиях
Симптом- и структурно-модифицирующее действие Алфлутопа оценивалось Л.И. Алексеевой и соавт. в 2014 г. в двухлетнем многоцентровом слепом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании [10, 11]. В него были включены 90 больных ОА коленного сустава второй и третьей стадий по классификации Kellgren – Lawrence. Пациенты были рандомизированы на две группы: первая (n = 45) получала внутримышечные инъекции Алфлутопа по 1 мл курсами по 20 дней с шестимесячными интервалами в течение двух лет (всего четыре курса), вторая (n = 45) – инъекции плацебо (изотонический раствор натрия хлорида) по аналогичной схеме. В качестве сопутствующей терапии назначался ибупрофен в дозе 600–1200 мг/сут. Различие в абсолютной величине снижения интенсивности боли по индексу выраженности ОА Университетов Западного Онтарио и МакМастера (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index – WOMAC) между группами оказалось достоверным. Достоверное уменьшение скованности в группе Алфлутопа наблюдалось к третьему визиту, в группе плацебо такового не выявлено (p < 0,001). В группе Алфлутопа улучшение функции суставов, суммарного индекса WOMAC, общего состояния здоровья было отмечено после первого курса терапии и сохранялось в течение всего периода наблюдения (р = 0,001). Кроме того, к шестому визиту только в первой группе наблюдалось достоверное улучшение качества жизни (р = 0,0045). В первой группе на терапию ответили 73%, во второй – 40% (р = 0,001). На фоне лечения Алфлутопом у 79% больных удалось снизить суточную дозу нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Оставшиеся 21% полностью прекратили их прием. В группе плацебо снижение суточной потребности в НПВП наблюдалось только у 23% больных.
Достоверное замедление сужения суставной щели зафиксировано в группе Алфлутопа по сравнению с группой плацебо (критерий Уилкоксона, р = 0,0003). Об уменьшении деградации суставного хряща свидетельствовала динамика уровня С-телопептида коллагена II (CТХ-II). Так, в группе Алфлутопа через три месяца наметилась тенденция к его снижению, которая сохранялась до конца исследования. В группе плацебо показатель CТХ-II на протяжении периода наблюдения не менялся. На основании полученных результатов ученые сделали вывод о структурно-модифицирующих эффектах Алфлутопа при ОА коленного сустава. Установлено также, что препарат Алфлутоп оказывал ранний анальгетический эффект. Таковой наблюдался на второй неделе терапии и возрастал в течение трех месяцев по окончании курса терапии. Период последействия составил до шести месяцев [10].
В 2019 г. Л.И. Алексеева и соавт. исследовали новый режим введения Алфлутопа при ОА коленного сустава – по 2 мл через день № 10. Эффективность и безопасность данной схемы лечения были доказаны в многоцентровом исследовании с участием 130 больных [9]. Она обеспечивала такой же терапевтический результат, как стандартная схема с ежедневными инъекциями. Через два месяца динамика значений WOMAC в отношении боли, скованности и функции суставов, а также ответ на терапию по критериям OMERACT-OARSI оказались сопоставимыми (рис. 3) [9].
При этом назначение Алфлутопа не ассоциировалось с ухудшением течения таких коморбидных состояний, как артериальная гипертензия, сахарный диабет и ожирение.
Серьезные нежелательные реакции, связанные с получением исследуемого препарата, зарегистрированы не были.
Нежелательное взаимодействие Алфлутопа с другими лекарственными средствами также отсутствовало [9].
Полученные результаты позволили сделать заключение, что Алфлутоп обладает благоприятным профилем безопасности у коморбидных пациентов.
Оценка хондропротективного действия Алфлутопа у больных ОА проведена в 2003 г. Н.И. Коршуновым и соавт. [12]. Длительность наблюдения составила 12 месяцев. Действие Алфлутопа на структуры коленного сустава определяли с помощью магнитно-резонансной томографии коленного сустава. Измерение высоты суставного хряща проводилось в трех точках: в области передней и задней поверхности головки бедренной кости, а также в области наибольшего соприкосновения бедренной и большеберцовой костей коленного сустава. При этом в первой и второй точках измерялась высота суставного хряща бедренной кости, а в третьей – суммарная толщина хряща бедренной и большеберцовой костей. При визуальной оценке результатов магнитно-резонансной томографии независимым экспертом в основной группе улучшение наблюдалось у десяти (40%) пациентов, ухудшение – у трех (12%). У 12 (48%) больных изменения отсутствовали. В контрольной группе улучшение было зарегистрировано у четырех (17%) больных, ухудшение – у семи (29%). Изменения не отмечены у 13 (54%) пациентов. Таким образом, через 12 месяцев терапия Алфлутопом способствовала улучшению структур суставного хряща коленного сустава.
Данные, полученные И.Г. Салиховым (2003 г.) [13] и Н.А. Хитровым (2006 г.) [14], доказали эффективность параартикулярного введения Алфлутопа у больных гонартрозом с признаками поражения сухожильно-связочного аппарата, а также с энтезопатиями надостной и/или подлопаточной мышц. Курсовое введение препарата (2 мл с 15 мл 0,25%-ного раствора новокаина два раза в неделю, всего пять инъекций) в болевые точки, соответствующие энтезисам пораженных мышц, способствовало уменьшению боли в плечевом суставе, оцениваемой по визуальной аналоговой шкале, увеличению объема движений, снижению дозы принимаемых НПВП на 30–70%.
Эффект ранней (на субклинической стадии ОА) комбинированной хондропротективной терапии с применением Алфлутопа в 2019 г. изучали Д.А. Аршин и соавт. [15]. В исследование были включены 392 человека. Основную группу составил 361 пациент без клинических и рентгенологических признаков гонартроза, но с высоким риском его развития (субклинический гонартроз). Пациенты основной группы были разделены на две подгруппы. В течение двух лет первая группа (n = 190) не получала специфической терапии, вторая (n = 171) – применяла комбинированную хондропротективную терапию. Последняя предполагала назначение фиксированной комбинации хондроитина сульфата и глюкозамина гидрохлорида и внутримышечное введение препарата Алфлутоп. В контрольную группу вошел 31 человек без факторов высокого риска развития гонартроза. Исходно и через два года всем участникам исследования проведено ультразвуковое исследование коленных суставов. Анализировалась динамика минимальной толщины гиалинового хряща. У пациентов с факторами высокого риска развития гонартроза наблюдалось достоверное снижение минимальной высоты гиалинового хряща коленного сустава по сравнению с лицами в контрольной группе. Через два года наблюдения у получавших комбинированную хондропротективную терапию зафиксировано достоверно меньшее снижение минимальной толщины гиалинового хряща, чем у не применявших специфической терапии. Следовательно, назначение Алфлутопа в комплексном лечении раннего ОА замедляло его прогрессирование.
В недавно опубликованном клиническом исследовании К.А. Бердюгина и соавт. (2020 г.) сравнивались эффективность и безопасность внутрисуставного введения гиалуроновой кислоты у 76 больных ОА коленного сустава, получавших и не получавших курсовое лечение Алфлутопом [16]. Через шесть месяцев динамика всех показателей индекса WOMAC оказалась достоверно лучше в группе комбинированной терапии, чем в группе монотерапии.
Эффективность применения Алфлутопа при посттравматическом ОА коленного сустава оценивали Е.А. Трофимов и соавт. (2016 г.) [17]. В исследовании принял участие 61 пациент. Больных разделили на три группы. В первой группе использовали эторикоксиб в дозе 60 мг/сут, во второй – внутримышечные инъекции Алфлутопа, в третьей – внутрисуставные инъекции гиалуроновой кислоты. Через 12 месяцев наилучший результат по динамике WOMAC был получен у применявших Алфлутоп. Более того, данный препарат оказывал существенное положительное влияние на структуру хряща. Так, по данным магнитно-резонансной томографии, он способствовал замедлению деструктивных изменений.
В 2019 г. изучена клиническая эффективность внутримышечного или локального применения Алфлутопа (в виде монотерапии локальными инъекциями в пораженные зоны, комбинированной терапии с глюкокортикостероидами, сочетания локальных и внутримышечных введений) при заболеваниях околосуставных тканей различной локализации (энтезите, тендините и бурсите) [18, 19]. Алфлутоп продемонстрировал хороший эффект как в качестве моно-, так и в качестве комбинированной терапии. На фоне применения Алфлутопа отмечалось выраженное снижение интенсивности боли.
Алфлутоп зарекомендовал себя и в неврологической практике [20]. В частности, препарат оказался перспективным при хронической вертеброгенной люмбоишиалгии. В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании, проведенном О.С. Левиным и соавт. (2008 г.), Алфлутоп был наиболее эффективным у пациентов молодого и среднего возраста с относительно короткой продолжительностью заболевания и текущего обострения, при поражении фасеточных суставов [20]. Исследователи сравнивали эффективность внутримышечного (20 инъекций по 1 мл) у 32 больных и паравертебрального (по 0,25 мл в четыре точки два раза в неделю, всего пять введений) у 22 пациентов введения Алфлутопа. Состояние участников исследования оценивали через один, три и шесть месяцев. У всех больных исходно наблюдали некорешковую/корешковую вертеброгенную люмбоишиалгию, умеренный или выраженный болевой синдром, хроническое или рецидивирующее течение с длительностью обострения не менее месяца. Через месяц терапии Алфлутопом отмечено достоверное уменьшение и вертеброгенного синдрома, и боли по сравнению с плацебо. При этом более выраженный эффект получен в группе паравертебрального введения препарата. Через три месяца от начала курса лечения возрастание эффекта также было более значимым у получавших паравертебральные инъекции. Поэтому ученые рекомендовали при обострении вертеброгенной люмбоишиалгии начинать курс лечения с паравертебральных инъекций, затем переходить на внутримышечные. Это позволит достоверно улучшить функциональное состояние пациентов и купировать болевой синдром на длительный срок.
При синдроме хронической боли в нижней части спины после первого курса лечения Алфлутопом полное его купирование отметили 7,1% пациентов, после второго – 35,7%. В контрольной группе такого эффекта не наблюдалось. В основной группе также установлено статистически достоверное (p = 0,001) ступенчатое снижение показателя теста Томайера. Через три месяца он уменьшился в 3,6 раза по сравнению с исходными значениями. За период лечения у пациентов основной группы отмечено увеличение объема статической и динамической нагрузки на позвоночник в два – два с половиной раза, что оценивалось по индексу хронической нетрудоспособности Ваделя. По окончании лечения Алфлутопом 42,9% пациентов основной группы и только 5,6% контрольной прекратили прием НПВП [21, 22].
Данные, полученные в клинических исследованиях, послужили основанием для включения препарата Алфлутоп в рекомендации Ассоциации ревматологов России по лечению ОА и Консенсус по лечению боли в спине [23, 24].
Алфлутоп способен воздействовать и на воспаление, ассоциированное с возрастными изменениями в организме (inflammaging), за счет влияния на вовлеченные в этот процесс сигнальные пути. Установлено, что он может опосредованно способствовать профилактике некоторых гериатрических проблем, таких как запоры, депрессия и др. Поэтому его можно рассматривать в качестве препарата комплексной антивозрастной терапии (anti-age medicine) [25].
И.А. Куксгауз и соавт. (2019 г.) изучали гастропротективный эффект препарата Алфлутоп на модели индуцированной диклофенаком гастропатии у крыс [26]. Введение диклофенака в течение 20 дней привело к значимому снижению уровней простагландинов (Pg) E2 и F2α по сравнению с группами, не получавшими НПВП. После отмены диклофенака за 20 дней уровни Pg не восстановились. Напротив, наблюдалось еще большее снижение концентраций по сравнению с 21-м днем эксперимента. Применение Алфлутопа привело к нормализации уровней PGE2 и PGF2α в группах со сформированной гастропатией (рис. 4).
В.Н. Дроздов и Е.В. Коломиец (2005 г.) в ходе проспективного наблюдения установили, что включение Алфлутопа в комплексную терапию больных гонартрозом второй и третьей стадии позволило значительно сократить или полностью отказаться от приема НПВП, что снижало или исключало риск их повреждающего воздействия на желудочно-кишечный тракт [27].
Алфлутоп ассоциируется с нормализацией уровня Pg, сниженного на фоне приема НПВП, и уменьшением времени эпителизации язвенных и эрозивных дефектов, возникших при их применении, на фоне стандартной противоязвенной терапии (рис. 5).
Заключение
Алфлутоп является одним из наиболее широко используемых симптоматических медленно действующих лекарственных средств при остеоартрите и остеохондрозе. Он действует на молекулярно-клеточном уровне. В частности, стимулирует пролиферацию хондроцитов, активирует синтез внеклеточного матрикса посредством модуляции TGF-β, ингибирует гиалуронидазу, окислительный стресс и активность внеклеточной экспрессии генов провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-6 и IL-8 in vitro.
Многочисленные клинические исследования свидетельствуют о плейотропном эффекте Алфлутопа у пациентов с ОА, заболеваниями околосуставных тканей, а также у лиц пожилого возраста в качестве anti-age-терапии. Кроме того, отмечены длительный период ремиссии (до шести месяцев) и высокий профиль безопасности при коморбидных состояниях (НПВП-гастропатиях, сахарном диабете, артериальной гипертензии, дислипидемии).
Собранная к настоящему времени доказательная база обусловливает целесообразность применения Алфлутопа не только в ревматологической, но и в травматологической, ортопедической, неврологической, терапевтической практике и спортивной медицине.
Не так давно была предложена новая схема применения Алфлутопа при ОА – десять внутримышечных инъекций по 2 мл через день. Короткий курс терапии не уступает по эффективности стандартному 20-дневному курсу.