- Аннотация
В условиях пандемии COVID-19 пожилые пациенты с СД и ДПН вынуждены соблюдать режим самоизоляции. В связи с этим актуальна разработка эффективной амбулаторной тактики ведения таких пациентов. Ее основные составляющие – коррекция уровня гликемии, диета и терапия сочетанных сердечно-сосудистых заболеваний. В качестве патогенетической терапии ДПН широко применяются препараты альфа-липоевой кислоты (АЛК). С учетом ситуации с COVID-19 и приоритета амбулаторного лечения пациентам с СД и ДПН целесообразно назначать АЛК в таблетированной форме. В России при ДПН широко применяется Берлитион – препарат АЛК, выпускаемый в форме таблеток и растворов для инфузий. В статье проанализированы наиболее эффективные и безопасные режимы применения таблетированной формы АЛК при ДПН с учетом результатов клинических исследований. Представлены данные, подтверждающие, что препараты АЛК способны подавлять окислительный стресс, индуцированный новой коронавирусной инфекцией, и оказывать защитное воздействие на структуры периферической нервной системы. Проанализирована возможность применения АЛК у пациентов с ДПН, перенесших COVID-19, рассмотрен клинический случай.
- Статья
В Китае в декабре 2019 г. впервые появилась информация о серии случаев инфекционной пневмонии, обусловленной новым вирусом. Данный вирус назвали коронавирусом-2, вызывающим тяжелый острый респираторный синдром (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2), а заболевание – коронавирусной болезнью – 2019 (coronavirus disease – 2019, COVID-19) [1]. Из-за быстрого распространения инфекции и высокой летальности Всемирная организация здравоохранения 11 марта 2020 г. объявила о пандемии [2].
SARS-CoV-2 поражает преимущественно дыхательную систему. Наиболее частые симптомы заболевания – кашель и лихорадка [3]. В 20% случаев развиваются тяжелые, угрожающие жизни осложнения со стороны дыхательной системы [4].
Появляется все больше данных, подтверждающих, что COVID-19 – системное заболевание, поражающее различные органы и ткани, в частности центральную и периферическую нервную систему [1–5]. Описаны неврологические осложнения COVID-19: острый менингоэнцефалит, острый геморрагический энцефалит, энцефалопатия критических состояний, ишемический и геморрагический инсульт, краниальная мононевропатия, синдром Гийена – Барре [5].
Сахарный диабет (СД) 1-го или 2-го типа, сердечно-сосудистые заболевания, ожирение, пожилой и старческий возраст, мужской пол относятся к факторам риска тяжелого течения COVID-19. Среди пациентов, госпитализированных в отделение реанимации и интенсивной терапии по поводу COVID-19, распространены СД и сердечно-сосудистые заболевания [6]. Из-за наличия макро- и микроангиопатии у пациентов с СД повышен риск развития осложнений вследствие COVID-19. Микроангиопатия на фоне СД ассоциируется с повышенным риском смерти от COVID-19 [7]. Предполагают, что диабетическая невропатия и дисфункция вегетативной нервной системы при СД приводят к нарушению формирования иммунного ответа на вирусные инфекции [8].
Диабетическая полиневропатия (ДПН) – распространенное неврологическое осложнение СД, встречается более чем у 50% пациентов с СД и клинически проявляется поражением дистальных отделов периферических нервов конечностей [9]. У пациентов, инфицированных и перенесших СOVID-19, повышается риск развития и прогрессирования ДПН [10].
В настоящее время крайне актуальным остается вопрос о ведении пациентов с ДПН в условиях пандемии COVID-19.
Тактика лечения пациентов с ДПН в условиях пандемии COVID-19
В условиях пандемии COVID-19 пожилые пациенты с СД вынуждены соблюдать режим самоизоляции. СД и пожилой возраст относятся к факторам риска тяжелого течения COVID-19. Поэтому с учетом высокого риска заражения в условиях стационара для пожилых пациентов с СД предпочтительно амбулаторное лечение ДПН. Особую значимость приобретает разработка эффективного плана ведения пациентов с СД и ДПН в амбулаторных условиях.
Основа лечения пациентов с СД и ДПН – оптимальный контроль уровня гликемии [9]. Авторы литературных обзоров и метаанализов отмечают, что у пациентов с СД 2-го типа вид сахароснижающей терапии (таблетированные сахароснижающие средства и/или инсулин) и ее интенсивность влияют на развитие и прогрессирование ДПН [11]. В свою очередь на фоне сердечно-сосудистых заболеваний, часто наблюдаемых у пациентов с СД 2-го типа, увеличивается риск развития неврологических осложнений СД. Поэтому важны своевременная диагностика и терапия не только СД, но и сочетанных сердечно-сосудистых заболеваний.
Для пациентов с СД особое значение имеет образ жизни [11]. Нормальная масса тела, физическая активность в течение дня, диета позволяют поддерживать оптимальный уровень гликемии, предупреждать развитие и прогрессирование ДПН.
Своевременной адекватной коррекции требуют факторы риска развития ДПН, такие как артериальная гипертензия, дислипидемия, ожирение. В случае развития у пациента с ДПН невропатической боли оптимизация контроля за уровнем гликемии не приводит к значимому облегчению боли [12]. В настоящее время специфической патогенетической фармакотерапии боли при ДПН не существует, поэтому единственный метод, который способен существенно уменьшить интенсивность невропатической боли, – терапия антиконвульсантами и/или антидепрессантами [11]. Лекарственный препарат выбирает врач с учетом противопоказаний и сопутствующих заболеваний, а также сочетанных жалоб пациента с ДПН (бессонница, тревожность, снижение настроения, головная боль напряжения и т.д.).
Принимая во внимание многофакторность патогенеза, исследователи изучают различные группы препаратов патогенетической терапии ДПН. В многочисленных клинических и экспериментальных исследованиях показано, что окислительный стресс является одним из ключевых механизмов развития и прогрессирования ДПН, что делает обоснованным широкое применение препаратов с антиоксидантной активностью в целях фармакотерапии ДПН [13, 14]. К таким препаратам относится альфа-липоевая кислота (АЛК), продемонстрировавшая в клинических исследованиях эффективность и безопасность при ДПН [15–19].
АЛК в лечении пациентов с ДПН в условиях пандемии COVID-19
Препараты АЛК широко используются в клинической практике в целях патогенетической терапии метаболических полиневропатий, к которым относятся диабетическая и алкогольная полиневропатия. В условиях стационарного лечения обычно используются растворы АЛК для внутривенного введения. При амбулаторном ведении пациентов чаще применяют таблетированные формы. В практической деятельности распространена следующая схема назначения АЛК: внутривенно капельное введение в дозе 600 мг/сут в течение 14 дней, впоследствии в таблетированной форме в дозе 600 мг/сут. Продолжительность применения таблетированной формы АЛК определяется состоянием пациента и выраженностью ДПН и обычно варьируется от двух до шести месяцев [20].
При метаанализе четырех контролируемых клинических исследований (ALADIN, ALADIN III, SYDNEY, NATHAN II) сравнивали данные 716 пациентов с ДПН, получавших АЛК внутривенно капельно, и 542 пациентов с ДПН, получавших плацебо [21]. Снижение баллов по общей шкале неврологических симптомов (Total Symptoms Score, TSS) на 50% и более достоверно чаще отмечалось в группе АЛК (52,7% пациентов). В группе плацебо данный показатель составил 36,9% (p < 0,05). На фоне терапии АЛК максимальная положительная динамика отмечалась в отношении такого симптома, как жжение. Динамику неврологических симптомов по шкале NSS (Neurological Symptoms Score) изучали только в трех исследованиях. В исследовании ALADIN эту шкалу не применяли. По NSS пациенты группы АЛК отмечали положительную динамику, статистически не превосходившую таковую в группе плацебо. Однако при оценке отдельных симптомов по NSS было установлено, что выраженность нарушений болевой и тактильной чувствительности в группе АЛК уменьшалась достоверно чаще, чем в группе плацебо (p < 0,05). На основании полученных результатов исследователи пришли к заключению, что курс терапии АЛК (600 мг/сут внутривенно в течение 14 дней) приводит к значимому улучшению в отношении как позитивных невропатических симптомов, так и неврологического дефицита. Риск развития побочных эффектов при использовании АЛК сопоставим с таковым на фоне применения плацебо.
В условиях пандемии COVID-19 пациентам с ДПН в амбулаторных условиях целесообразно назначать таблетированные формы препаратов АЛК, эффективность и безопасность которых доказаны в контролируемых исследованиях ALADIN II и SYDNEY II [22]. Оптимальная доза АЛК составляет 600 мг/сут.
В крупном рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании NATHAN I, выполненном на базе 36 клиник Европы, США и Канады, участвовало 460 пациентов с ДПН [23]. Все пациенты были рандомизированы на две группы: 233 пациента получали АЛК 600 мг/сут, 227 пациентов – плацебо. Продолжительность лечения составила четыре года. Согласно результатам, длительная терапия АЛК 600 мг/сут эффективно предупреждает прогрессирование ДПН и хорошо переносится пациентами.
В российской практике широко применяется Берлитион – препарат АЛК, который выпускается в форме концентрата для приготовления раствора для инфузий (300 или 600 мг) и таблеток (300 мг). Эффективность и безопасность препарата при ДПН подтверждены данными клинических исследований [20].
В российском рандомизированном исследовании, посвященном оценке эффективности различных режимов назначения пероральной формы Берлитиона при болевой ДПН [24], участвовал 121 пациент. Больные были рандомизированы на четыре терапевтические группы. 31 пациент первой группы получал АЛК 600 мг один раз в день (две таблетки по 300 мг однократно), 28 пациентов второй группы – 600 мг в день, но в два приема по 300 мг, 35 пациентов третьей группы – 900 мг один раз в день (три таблетки по 300 мг однократно утром), 27 пациентов четвертой группы – 900 мг в день, но в три приема (по одной таблетке 300 мг три раза в день за 30–40 минут до еды). Длительность терапии АЛК составила три месяца.
Как показали результаты исследования, все режимы терапии АЛК эффективны, но прием АЛК 300 мг три раза в день характеризовался достоверно более значимым снижением выраженности неврологических симптомов по NTSS-6 и NTSS-9 (шкала общей оценки симптомов невропатии) по сравнению с однократным приемом 600 мг или двукратным приемом 300 мг. Кроме того, был проведен анализ групп пациентов, достигших и не достигших конечной точки (респондеры (n = 86) и нонреспондеры (n = 29)). Предикторами эффективности терапии АЛК служили уровень HbA1c и выраженность сенсорных нарушений. Выявлена умеренная корреляция между уровнем HbA1c (> 8%), показателями шкалы неврологического дефицита в ногах (Neuropathy Impairment Score Lower Limb, NISS-LL) и NISS-LL-сенсорная функция и частотой ответа на терапию АЛК (r = 0,251, р = 0,007; r = 0,32, р = 0,00077; r = 0,31, р = 0,0015 соответственно). Пациенты с уровнем HbA1c < 7,0% характеризовались максимальной динамикой показателей NTSS-6 и NTSS-9. Авторы пришли к выводу, что прием таблетированной АЛК 300 мг три раза в сутки сопровождается достоверно большим снижением выраженности неврологических симптомов ДПН по NTSS-6 и NTSS-9. Частота рецидивов невропатической боли не зависит от предшествующей схемы назначения АЛК, а определяется исходным уровнем HbA1c. Высокий уровень HbA1c (> 8,0%), выраженные сенсорные нарушения могут служить предикторами низкой эффективности терапии АЛК.
На основании представленных данных можно сделать следующие выводы:
- АЛК в таблетированной форме – эффективный метод лечения ДПН в амбулаторных условиях;
- на фоне пандемии COVID-19 в амбулаторных условиях пожилым пациентам с СД и ДПН предпочтительно назначать АЛК в таблетированной форме;
- в клинической практике пациенты с ДПН обычно получают АЛК в таблетированной форме в дозе 600 мг один раз в сутки, однако результаты проведенного клинического исследования показали наибольшую эффективность таблетированной АЛК (Берлитиона) в дозе 300 мг три раза в сутки. Необходимы дальнейшие исследования для уточнения кратности приема препарата Берлитион;
- рекомендованная продолжительность курса таблетированной формы АЛК – не менее трех месяцев.
АЛК в лечении пациентов с ДПН, перенесших COVID-19
Тактика лечения пациентов с ДПН, перенесших COVID-19, пока не разработана. Данным пациентам целесообразно назначать препараты с антиоксидантным и нейропротективным действием, к которым относятся препараты АЛК.
Установлено, что АЛК оказывает защитное действие на структуры периферической нервной системы пациентов с COVID-19 [25]. У таких пациентов терапевтический эффект АЛК объясняют несколькими механизмами. Во-первых, АЛК уменьшает окислительный стресс в клетках нервной ткани и предупреждает снижение уровня pH внутри клетки. Во-вторых, АЛК ингибирует активацию нуклеарного фактора каппа В [26–28]. В-третьих, АЛК снижает активность металлопротеазы ADAM17 [29–32]. Воздействие АЛК на три перечисленные мишени приводит к снижению выработки ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) в клетках, что рассматривается как ключевой противовирусный эффект препарата [26, 27, 29, 30]. Как и вирус SARS-CoV, вирус SARS-CoV-2 проникает в клетку, взаимодействуя с АПФ2-рецепторами. Чем ниже pH в клетке и чем выше экспрессия АПФ2, тем активнее вирус проникает внутрь клетки, вирусная нагрузка на организм возрастает. При низких значениях pH АПФ2 проявляет протеолитическую активность. Показано, что АЛК характеризуется противовирусным действием в отношении нескольких вирусов [28]. АЛК увеличивает уровень внутриклеточного глутатиона, усиливает защиту макроорганизма от штамма коронавируса 229E и подавляет репликацию вируса иммунодефицита человека 1 [33]. Опубликованы данные, свидетельствующие о том, что с помощью аналогичных механизмов АЛК ингибирует рост вируса оспы в среде in vitro [28]. АЛК инактивирует ионы металлов, таких как ртуть, кадмий и свинец, участвует в окислительно-восстановительных реакциях с медью и цинком, восстанавливает эндогенные и экзогенные антиоксиданты, витамины C и E [34]. Повышение содержания антиоксидантов ассоциируется с дополнительным противовирусным действием [33].
Пациентам с COVID-19 назначали противомалярийный препарат гидроксихлорохин. Но из-за риска развития побочных эффектов (ретинопатия, тяжелая гипогликемия, острые нарушения сердечной проводимости, аритмии, гепатотоксическое действие) в условиях пандемии во многих странах от него отказались [35, 36]. АЛК, как и противомалярийный препарат, способствует повышению уровня pH внутриклеточной среды в щелочную сторону, однако АЛК в отличие от гидроксихлорохина не оказывает побочных эффектов и хорошо переносится пациентами. Механизм терапевтического действия гидроксихлорохина заключается в том, что, подщелачивая внутриклеточную среду, он ингибирует транспорт K+/H+ через клеточные мембраны [37, 38]. Гидроксихлорохин приводит к накоплению ионов K+ внутри клетки, а ионов H+ – в митохондриях. Гидроксихлорохин предотвращает проникновение вируса в клетку за счет повышения уровня внутриклеточного pH и изменения структуры АПФ2 [38]. АЛК активирует АТФ-чувствительные K+-каналы (Na+, K+-ATФазы). Через каналы 2K+ транспортируется в клетку, а 3Na+ – из клетки [39, 40]. АЛК активирует данные каналы, способствуя увеличению уровня внутриклеточного pH в щелочную сторону. Таким образом, АЛК может повышать защиту клеток макроорганизма от SARS-CoV-2 за счет увеличения уровня внутриклеточного pH.
У пациентов с COVID-19 снижается оксигенация тканей, активируются пути анаэробного гликолиза и фермент лактатдегидрогеназа [27, 41]. Запускается цепь патогенетических реакций, приводящих к снижению pH внутриклеточной среды, накоплению Na и Са внутри клетки, отеку и апоптозу клеток [41–44]. На фоне уменьшения уровня лактата может снижаться цитотоксический эффект возбудителя COVID-19. АЛК активирует пируватдегидрогеназу, в результате снижается уровнь лактата [45].
В исследование M. Zhong и соавт., посвященное оценке эффективности АЛК, были включены 17 пациентов с COVID-19 тяжелого течения [46]. Больные были рандомизированы на две группы. Девять пациентов получали стандартную терапию и плацебо, восемь – стандартную терапию и АЛК 1200 мг внутривенно в течение семи дней. Через 30 дней наблюдения в группе АЛК выжило почти в три раза больше пациентов, чем в группе плацебо (62,5 и 22% соответственно).
Клинический случай
Пациентка Н. 63 лет обратилась за амбулаторной консультацией в Клинику нервных болезней им. А.Я. Кожевникова Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова по поводу боли в стопах, усиливавшейся в ночное время и нарушавшей сон, онемения и покалывания в стопах, повышенной утомляемости.
Сахарный диабет 2-го типа диагностирован десять лет назад, ощущения онемения и покалывания в стопах впервые появились два года назад. На протяжении пяти лет пациентка получала пероральную сахароснижающую терапию, но периодически нарушала диету, нерегулярно контролировала уровень гликемии. Впоследствии из-за декомпенсации СД была переведена на инсулинотерапию.
Три месяца назад перенесла COVID-19, лечилась амбулаторно. После перенесенного COVID-19 появились боли в стопах – интенсивность 5–6 баллов по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), усилились парестезии и ощущение онемения стоп.
Результаты объективного осмотра: предожирение, артериальное давление – 135/80 мм рт. ст., пульс – 70 уд/мин, ритмичный, сухость кожи голеней и стоп, ломкость ногтей. Неврологический осмотр: черепные нервы без патологии, парезов нет, сухожильные рефлексы с рук живые, снижены коленные рефлексы, ахилловы рефлексы отсутствуют, ослабление болевой, температурной и вибрационной чувствительности (до 6 баллов по градуированному камертону) по полиневропатическому типу в ногах (по типу «носков»).
В клинике провели дополнительное обследование. Результаты исследований крови подтвердили декомпенсацию СД: гипергликемия (8,4–9,2 ммоль/л), повышенный уровень HbA1c (8,8% при целевых значениях < 7,5%). Результаты стимуляционной электромиографии указывали на аксональное поражение чувствительных и двигательных волокон нервов нижних конечностей. По данным дуплексного сканирования, исключена патология вен и артерий нижних конечностей. При офтальмологическом исследовании выявлена ретинопатия. Кроме СД обнаружены факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, такие как гиперлипидемия (уровень липопротеинов низкой плотности – 2,6 ммоль/л при целевых значениях < 1,8 ммоль/л), атеросклероз экстракраниальных сосудов, без гемодинамически значимых стенозов (по данным дуплексного сканирования артерий шеи).
На основании данных анамнеза, осмотра и дополнительного исследования установлен клинический диагноз: сахарный диабет 2-го типа. Диабетическая дистальная симметричная сенсорно-моторная полиневропатия. Диабетическая ретинопатия. Сочетанные заболевания: предожирение, гиперлипидемия, атеросклероз сосудов.
Амбулаторное лечение предусматривало оптимизацию фармакотерапии, диету, направленную на снижение уровня холестерина, глюкозы в крови и массы тела, образовательные беседы, кинезиотерапию (лечебную гимнастику, пешие прогулки). Лечение пациентки осуществлялось под наблюдением невролога, эндокринолога и врача лечебной физкультуры. Оптимизация фармакотерапии заключалась в подборе препарата для лечения ДПН, коррекции инсулинотерапии. Назначена инсулинотерапия – Хумулин НПХ 16 ЕД утром, 14 ЕД на ночь, Ринсулин Р 12 ЕД после завтрака, обеда, ужина. Проводился контроль уровня гликемии в течение дня. В качестве патогенетического препарата для лечения ДПН назначена АЛК (Берлитион) в таблетированной форме 600 мг один раз в день за 30 минут до завтрака. Продолжительность приема препарата Берлитион составила 12 недель.
Через четыре недели достигнута компенсация СД: уровень гликемии натощак – 5,6 ммоль/л, HbA1c – 7,2%. На фоне патогенетической терапии препаратом Берлитион зафиксировано уменьшение выраженности симптомов невропатии: снизилась интенсивность невропатической боли до 2–3 баллов по ВАШ, сократилась зона чувствительных нарушений. Через 12 недель лечения отмечался регресс болевого синдрома и парестезии в стопах, улучшилось состояние кожи стоп и ногтей. В дальнейшем запланированы исследования в динамике показателей липидного спектра крови, дуплексное сканирование сосудов шеи для решения вопроса о необходимости назначения статинов.
Заключение
Сахарный диабет – фактор риска тяжелого течения и осложнений COVID-19. У пациентов с СД, перенесших COVID-19, повышается риск развития и/или прогрессирования неврологических осложнений, в том числе ДПН.
В условиях пандемии COVID-19 необходима разработка тактики ведения пациентов с СД и ДПН. Фармакологическая коррекция уровня гликемии, диета, терапия сочетанных сердечно-сосудистых заболеваний – основа ведения пациентов с СД и его осложнениями.
В качестве патогенетической терапии ДПН целесообразно назначение препаратов АЛК. С учетом вынужденной самоизоляции пожилых пациентов с СД приоритетно амбулаторное лечение ДПН с применением таблетированной формы АЛК 600 мг/сут не менее трех месяцев.
Показано, что препараты АЛК могут подавлять окислительный стресс, индуцированный новым коронавирусом, и тем самым оказывать защитное действие на структуры периферической нервной системы.
Патогенетически обоснованно назначение препаратов АЛК пациентам с СД и ДПН, перенесшим COVID-19.
В России для лечения пациентов с ДПН широко используется Берлитион – препарат АЛК, выпускаемый в таблетированной форме и в виде растворов для инфузий.
- Английский вариант
- Комментарии