Введение

Аллергический ринит (АР) относится к числу наиболее распространенных заболеваний дыхательной системы. Им страдает значительная часть населения (до 500 млн) земного шара [1].

Аллергический ринит – заболевание, в основе которого лежит опосредованное иммуноглобулином E аллергическое воспаление, связанное с воздействием аллергенов у генетически предрасположенных лиц. Лейкотриены и гистамин считаются одними из основных и изученных медиаторов аллергического воспаления.

Антигистаминные препараты и антагонисты лейкотриеновых рецепторов давно и успешно применяются при аллергических заболеваниях, в том числе при АР. Фиксированная комбинация монтелукаста и левоцетиризина может также успешно применяться в терапии пациентов с аллергическими заболеваниями.

Значение гистамина и лейкотриенов в аллергическом воспалении

Открытые в конце 1970-х гг. лейкотриены (LT), в частности цистеиновые (в их структуре присутствует цистеин), LTC4, LTD4, LTE4, представляют собой липидные медиаторы воспаления, синтезируемые из арахидоновой кислоты через 5-липооксигеназный путь. Основными источниками лейкотриенов  служат эозинофилы, тучные клетки, базофилы, макрофаги [2–5]. Известно три типа рецепторов цистеиновых лейкотриенов (CysLT1-3). Основные провоспалительные эффекты цистеиновых лейкотриенов опосредуются через CysLT1, который экспрессируется на гладкомышечных клетках дыхательных путей, эозинофилах, В-клетках, Th₂-лимфоцитах, стимулируя продукцию интерлейкина (ИЛ) 4 и ИЛ-13 и усиливая воспаление, тучных клетках, моноцитах и макрофагах [4, 5]. Лейкотриены вызывают гиперсекрецию слизи, повышение проницаемости сосудов и отек тканей, спазм гладкой мускулатуры, рекрутирование эозинофилов, экспрессию ИЛ-33, активацию врожденных лимфоидных клеток 2-го типа (ILC2) [2, 4–8]. Цистеиновые лейкотриены играют ключевую роль в патогенезе как бронхиальной астмы (бронхоконстрикция, воспаление дыхательных путей, гиперреактивность и ремоделирование дыхательных путей), так и аллергического ринита, вызывая секрецию слизи, отек слизистой оболочки, участвуют в ранней и поздней фазе аллергических реакций [4, 9]. Провоспалительные эффекты лейкотриенов недостаточно контролируются глюкокортикостероидами (ГКС) и требуют специфической направленности, в частности на CysLT1, для лучшего контроля аллергических заболеваний [10].

Гистамин – важный медиатор, играющий центральную роль в аллергическом воспалении. Он может обнаруживаться практически во всех тканях, особенно в дыхательных путях, коже, соединительной ткани и желудочно-кишечном тракте [11]. Высвобождение гистамина происходит в основном за счет дегрануляции тучных клеток и базофилов. Биологическое действие гистамина опосредуется через гистаминовые рецепторы H₁–Н₄. Все реакции немедленной гиперчувствительности связаны с активацией Н₁-рецептора, который экспрессируется во многих тканях и клетках, включая нервы, дыхательный эпителий, эндотелиальные клетки, печеночные клетки, сосудистые гладкомышечные клетки, тромбоциты, моноциты/макрофаги, дендритные клетки, нейтрофилы, Т- и В-лимфоциты [12]. Гистамин вызывает повышение сосудистой проницаемости и отек ткани, сокращение гладкой мускулатуры, гиперсекрецию слизистых желез, раздражение периферических нервных окончаний, усиление секреции провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1-альфа, ИЛ-1-бета, ИЛ-6, фактора некроза опухоли  альфа, простагландинов, лейкотриенов, хемокинов. Кроме того, гистамин регулирует созревание и активацию лейкоцитов, модулирует функции моноцитов, Т-клеток, макрофагов, нейтрофилов, эозинофилов, В-клеток и дендритных клеток, усиливает секрецию T₂-цитокинов (ИЛ-5, ИЛ-4, ИЛ-13) и ингибирует продукцию T₁-цитокинов (интерферона гамма) [12, 13]. Гистамин влияет как на раннюю, так и на позднюю фазу аллергического воспаления.

Роль антигистаминных препаратов и антагонистов лейкотриеновых рецепторов в терапии АР

Антигистаминные препараты и антагонисты лейкотриеновых рецепторов часто используются при АР [14]. H₁-антигистаминные препараты являются обратными агонистами гистаминового H₁-рецептора. Они препятствуют эффектам гистамина, обладают противовоспалительным эффектом, хотя он развивается медленно и по эффективности уступает назальным ГКС, влияют на ринорею, зуд, чихание (симптомы ранней фазы аллергического воспаления), заложенность носа, назальную гиперреактивность (симптомы поздней фазы воспаления).

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов – высокоселективные антагонисты CysLT1. Они могут назначаться при любой степени тяжести АР [14], оказывают противовоспалительное действие и влияют на симптомы ранней и поздней фазы аллергии. Клиническая эффективность антигистаминных препаратов и антагонистов лейкотриеновых рецепторов при сезонном и круглогодичном АР подтверждена результатами многочисленных исследований.

Монтелукаст и левоцетиризин являются широко используемыми терапевтическими средствами. На фармацевтическом рынке появилась фиксированная комбинация монтелукаста и левоцетиризина. Данные исследований показали, что безопасность фиксированной комбинации монтелукаста и левоцетиризина при хроническом АР сопоставима с таковой монтелукаста и левоцетиризина в отдельности [15]. При использовании комбинации отмечалось также более выраженное улучшение симптомов АР и качества жизни пациентов по сравнению с монотерапией монтелукастом и левоцетиризином [15–18].

Клинический случай

Пациент К. 44 лет 21 сентября 2020 г. обратился в клинику Санкт-Петербургского научно-исследовательского института уха, горла, носа и речи с жалобами на практически постоянное затруднение носового дыхания, зуд в глазах, слизистое отделяемое из носа, усиление при контакте с кошками (дома животных нет, но кошки есть у родственников, которых он посещает два-три раза в месяц) заложенности носа и выделений из носа, а также появление кашля уже после окончания непосредственного контакта с животными.

Из анамнеза известно, что наследственность по аллергическим заболеваниям не отягощена. С детства страдает бронхиальной астмой и АР. При обследовании выявлена повышенная чувствительность к пыльце деревьев, эпителию кошки, клещам домашней пыли. Более семи лет симптомов бронхиальной астмы и потребности в бронхолитиках короткого действия не отмечал. В 2013 г. оперирован по поводу коррекции носовой перегородки. Ухудшение течения АР наблюдалось на протяжении трех лет. Симптомы ринита беспокоят постоянно. Не каждую ночь, но несколько раз в неделю пациент просыпается, чтобы воспользоваться Нафтизином. Практически шесть месяцев ежедневно использует Нафтизин до трех-четырех раз в сутки.

По назначению ЛОР-врача поликлиники по месту жительства получает Назонекс 200 мкг/сут (два месяца), Эриус 5 мг/сут (свыше месяца) и дополнительно самостоятельно использует одну таблетку Эриуса перед посещением родственников с кошкой.

В анамнезе курение более 15 лет, последние пять лет не курит.

Профессиональные вредности отрицает, работает менеджером в офисе.

Из сопутствующей патологии – аутоиммунный тиреоидит (получает L-тироксин 75 мг/сут), медикаментозный эутиреоз.

При объективном обследовании состояние удовлетворительное. Кожа и видимые слизистые чистые. Пульс 76 ударов в минуту, ритмичный. Артериальное давление 110/70 мм рт. ст. Дыхание жесткое, хрипов нет. Для определения выраженности нарушений назальной проходимости была проведена назальная пикфлоуметрия. Показатель составил 70 мл/мин. Исследование проводилось с помощью портативного назального пикфлоуметра In-check (норма от 100 до 300). Контроль бронхиальной астмы оценивали с помощью опросника ACQ-5 – 0,6 (0–0,75 – контролируемая бронхиальная астма, 0,75–1,5 – частично контролируемая, более 1,5 – неконтролируемая). Контроль симптомов АР определяли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) – 8 (менее 2 – контролируемое течение, от 2 до 5 – частично контролируемое, более 5 – неконтролируемое течение). Показатели спирометрии: форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) – 4,64 (99,3%), объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁) – 3,60 (93,7%), ОФВ₁/ФЖЕЛ – 77,66 (94,4%). После ингаляции сальбутамола 400 мкг – ФЖЕЛ – 4,65 (99,5%), ОФВ₁ – 3,72 (96,6%), ОФВ₁/ФЖЕЛ – 79,91 (97,1%). Спирограмма в пределах нормы, проба с бронхолитиком отрицательная. В клиническом анализе крови уровень эозинофилов составил 260 клеток/мкл. Заключение ЛОР-врача: хронический персистирующий аллергический ринит.

Диагноз: бронхиальная астма аллергическая, легкое, контролируемое течение. Хронический персистирующий аллергический ринит среднетяжелого, неконтролируемого течения, пыльцевая, эпидермальная, бытовая сенсибилизация.

Рекомендованы гипоаллергенный быт, избегание контакта с кошками, Назонекс 200 мкг/сут, отказ от деконгестантов, Монтлезир 10/5 мкг один раз в сутки в течение трех месяцев.

Во время повторного визита 27 октября 2020 г. отмечалась положительная динамика: носовое дыхание улучшилось, сократилась потребность в Нафтизине до одного-двух раз в неделю, отсутствовали ночные пробуждения и зуд в глазах. Пациент продолжает навещать родственников, у которых имеются кошки, но перед визитом Эриус не принимает. Симптомы ринита не усиливаются, кашель также не беспокоит. Показатель назальной пикфлоуметрии – 120 мл/мин  (норма), ВАШ – 4 – частично контролируемый АР, ACQ-5 – 0 – контроль бронхиальной астмы.

Рекомендовано продолжать терапию.

Таким образом, у пациента со среднетяжелым АР и коморбидной бронхиальной астмой легкого течения добавление к терапии фиксированной комбинации монтелукаста и левоцетиризина (Монтлезир) способствовало улучшению клинического течения и контроля АР. На фоне терапии уменьшилась выраженность симптомов, объективно улучшилась назальная проходимость (нормальные показатели назальной пикфлоуметрии), показатель по ВАШ снизился с 8 до 4, уменьшилась гиперреактивность дыхательных путей (отсутствие кашля после контакта с кошкой), значимо сократилась потребность в деконгестантах с ежедневного приема до одного-двух раз в неделю, при этом течение бронхиальной астмы не ухудшилось.

Заключение

Фиксированная комбинация монтелукаста и левоцетиризина (Монтлезир) представляется перспективной в терапии АР, поскольку улучшает контроль АР и может положительно влиять на контроль коморбидной бронхиальной астмы. Кроме того, фиксированная комбинация призвана повысить приверженность пациентов терапии. 

Using a Fixed Combination of Montelukast/Levocetirizine in the Therapy of Allergic Rhinitis 

S.A. Rebrova, M.A. Budkovaya, PhD

Saint-Petersburg Research Institute of Ear, Throat, Nose and Speech  

Contact person: Svetlana A. Rebrova, svetlanrebrov@yandex.ru 

Antihistamines and antagonists of leukotriene receptors are widely used in the treatment of allergic rhinitis. This article looks at the clinical example of the effective use of a fixed combination of montelukast/levocetirizine in a patient with allergic rhinitis.