Введение
Около сорока лет назад D. Lebrec и соавт. [1] сообщили о способности пропранолола предупреждать рецидивирующие кровотечения из варикозных узлов у больных циррозом печени (ЦП). Это исследование дало старт использованию неселективных β-блокаторов (НСББ) при ЦП и, в частности, при наличии портальной гипертензии (ПГ). В последующие годы в нескольких рандомизированных клинических исследованиях была продемонстрирована эффективность НСББ для предупреждения развития первичных и вторичных кровотечений из пищеводно-желудочных варикозных узлов [2–6] и портальной гипертензивной гастропатии [7]. Было установлено, что в результате снижения сердечного выброса и индукции висцеральной вазоконстрикции, опосредованных блокадой β1- и β2-адренергических рецепторов, соответственно, НСББ снижают внутрипеченочное венозное портальное давление [2]. В дополнение к этому эффекту за счет снижения градиента печеночного венозного давления НСББ способствуют уменьшению риска развития рефрактерного асцита и гепаторенального синдрома [8, 9]. Независимо от гемодинамического ответа НСББ снижают кишечную проницаемость и бактериальную транслокацию, предупреждая развитие спонтанного бактериального перитонита (СБП) – распространенной фатальной инфекции у пациентов с декомпенсированным ЦП [10, 11], увеличивая выживаемость пациентов, не связанную с развитием кровотечений [12]. Предполагается, что НСББ снижают риск развития гепатоцеллюлярной карциномы [13].
Несмотря на важную роль НСББ в первичной и вторичной профилактике кровотечений из варикозных узлов, появились доказательства их нежелательного использования у части пациентов с декомпенсированным ЦП. Так, практически одновременно с публикацией, предопределившей начало использования этой группы препаратов при ЦП [1], было опубликовано письмо R.P. Wilkinson [14] в журнале Lancet, в котором обращалось внимание читателей на потенциально сильную гипотензию, вызываемую пропранололом у больных с асцитом, связанную с его влиянием на ренин-ангиотензиновую систему. T. Sersté и соавт. [15] сообщили об увеличении смертности пациентов с ЦП и рефрактерным асцитом (РА), получавших НСББ. Это сообщение породило дискуссию о безопасности данных препаратов у пациентов с асцитом, инфекционными осложнениями, а также о риске развития острого поражения почек у больных с СБП [16]. В последующем на основе множества преимущественно наблюдательных сообщений была сформулирована гипотеза «терапевтического окна», которая породила дискуссию о целесообразности использования НСББ у больных на ранних стадиях развития ЦП, не имеющих варикозных узлов среднего или большого размеров [17, 18]. Авторы этой гипотезы и их последователи рекомендовали избегать использования НСББ у пациентов с терминальной стадией ЦП и РА.
Таким образом, наличие открытого «терапевтического окна» (первичная и вторичная профилактика кровотечений из варикозных узлов среднего и большого диаметра) предусматривает активное использование НСББ у больных с компенсированным и декомпенсированным ЦП [18]. В связи с естественной прогрессией ЦП наступает фаза «закрытия терапевтического окна» (при наличии РА, СБП, гепаторенального синдрома), что обусловливает ухудшение исходов вследствие негативного влияния НСББ на сердечный выброс в условиях снижения сердечного компенсаторного резерва [17].
В настоящее время появились исследования, которые не столь категоричны в оценке влияния НСББ на безопасность, особенно после внедрения нового представителя этого класса – карведилола. Карведилол оказывает больший эффект на снижение портального давления, чем традиционные НСББ, и имеет расширенные показания для использования у больных компенсированным ЦП [19]. Тем не менее в литературе отсутствуют исследования со сравнительным анализом переносимости карведилола по сравнению с другими НСББ, что требует дальнейшего изучения его свойств.
Баланс между риском и пользой от применения НСББ в качестве патогенетической терапии является предметом продолжающихся исследований у больных с декомпенсированным ЦП. До сих пор четко не определено, продолжать или прекращать терапию у пациентов с терминальными заболеваниями печени, включенными в лист ожидания трансплантации печени (ЛОТП).
Цели исследования: провести анализ выживаемости пациентов, получавших и не получавших различные препараты класса НСББ при ожидании трансплантации печени (ТП) в ЛОТП в зависимости от наличия или отсутствия «терапевтического окна» для назначения НСББ; определить факторы риска развития смерти при назначении различных представителей класса НСББ у больных с РА.
Материал и методы
Проведен ретроспективный анализ результатов терапии 350 пациентов с декомпенсированным ЦП различной этиологии, включенных в ЛОТП Центра хирургии и координации донорства Ростовской областной клинической больницы в период с 2015 по 2019 г. Проведение анализа одобрено этическим комитетом при Ростовской областной клинической больнице.
Критерии включения больных с декомпенсированным ЦП в ЛОТП:
Дополнительные критерии при включении в лист ожидания печени:
Критерии исключения пациентов из исследования:
Дополнительные критерии исключения:
Больным обеих групп при включении в ЛОТП проводили эластографию печени, биопсию печени и анализ асцитической жидкости. Скрининг и диагностику HBV и HCV-инфекции проводили с использованием ПЦР-диагностики и иммуноферментного анализа. При включении в ЛОТП, а также в динамике терапии проводили клинические исследования крови и мочи, биохимические исследования, исследования параметров гемостаза, рассчитывали индексы: MELD-Na [20], ПЭ (The West Haven criteria) [21], Child-Turcotte-Pugh (CPT) [22].
Далее проведено исследование по типу «случай-контроль». В группу «случай» были включены 278 взрослых пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени различной этиологии, состоящих в ЛОТП, которым во время ожидания ТП проводили терапию НСББ. Группу «контроль» составили 72 пациента с декомпенсированными заболеваниями печени различной этиологии, включенные в ЛОТП, которым во время ожидания ТП не проводили терапию НСББ. В случае HCV-ассоциированного ЦП пациенты обеих групп получали терапию препаратами прямого противовирусного действия (комбинация софосбувира, даклатасвира и рибивирина) в течение 12 недель. При наличии противопоказания для приема рибавирина продолжительность терапии софосбувир/даклатасвир составляла 24 недели. Достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) свидельствовало об элиминации вируса. В случае HBV-ассоциированного ЦП терапия пациентов обеих групп включала назначение нуклеозидных аналогов (энтекавира, тенофовира). Критерием вирусологического ответа (ВО) на терапию являлось отсутствие ДНК HBV в крови, определяемое c помощью высокочувствительной ПЦР-диагностики. Пациенты обеих групп с аутоиммунными заболеваниями печени в качестве патогенетической терапии получали урсодезоксихолевую кислоту, или иммуносупрессанты (азатиоприн), или глюкокортикостероиды (метилпреднизолон).
У части больных обеих групп проводили патогенетическую терапию НСББ (пропранолол, карведилол, окспренолол, надолол) и мочегонными средствами. Для купирования проявлений явной печеночной энцефалопатии (ЯПЭ) применяли комбинацию рифаксимина, лактулозы (перорально) в сочетании с внутривенными введениями L-орнитин-L-аспартата. У части пациентов использовали методы экстракорпоральной гемокоррекции: плазмосорбцию и продленную вено-венозную гемодиафильтрацию.
В целях профилактики вторичных кровотечений из пищеводно-желудочных варикозных узлов части пациентов провели оперативное лечение, включающее наложение трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования (ТИПС) и азигопортальное разобщение (АПР, патент РФ № 2412657) по оригинальной методике [22].
Все результаты для последующего статистического анализа, включающие демографические, клинические и лабораторные показатели, были получены из электронной базы данных Центра хирургии и координации донорства Ростовской областной клинической больницы, непрерывно обновляющейся и пополняющейся.
Для статистического анализа полученных данных использовали программу IBM SPSS Statistics, версия 21 (StatSoft Inc., США). В целях проверки нормальности распределения полученных данных использовали критерий Колмогорова – Смирнова. Выборки с нормальным распределением данных характеризовались средними арифметическими величинами (М) и стандартного отклонением (SD, standard deviation) с определением 95%-го доверительного интервала (ДИ). В случае нормального распределения статистическую значимость различий между сравниваемыми параметрами определяли по t-критерию Стьюдента. При отсутствии нормального распределения данных использовались непараметрические критерии: Уилкоксона для парных сравнений зависимых переменных, для сравнения независимых переменных – критерий Манна – Уитни (U-критерий) и Хи-квадрат Пирсона. В выборках с распределением, отличным от нормального, количественные показатели представляли в виде медианы и интерквантильного размаха (интервал между 25-м и 75-м процентилями). Качественные данные анализировали с помощью определения частот и долей (%). Различия между сравниваемыми параметрами при условии вероятности ошибки менее 0,05 (p < 0,05) считали статистически значимыми.
Результаты
При использовании критерия Колмогорова – Смирнова нормальному распределению соответствовали такие показатели, как возраст пациентов, индекс массы тела (ИМТ), количество лейкоцитов и тромбоцитов, концентрация альбумина и Na, значения индексов MELD-Na (на момент включения в ЛОТП), которые анализировали с помощью методов параметрической статистики.
Показатели пола, степени ПЭ, креатинина и билирубина, МНО, индекса CTP на момент включения в ЛОТП не соответствовали нормальному распределению, и для их последующего анализа использовали непараметрические методы статистики (критерий Манна – Уитни – U-критерий, Хи-квадрат). В таблицах 1 и 2 представлены показатели демографических, клинических, лабораторных исследований, ИМТ, MELD-Na, CTP в группе больных, не получавших НСББ при ожидании ТП (n = 72) и получавших НСББ при ожидании ТП (n = 278).
Таким образом, сравниваемые группы не имели значимых различий по индексам MELD-Na, СТР, показателям альбумина, билирубина, Na и МНО, а также по возрасту и полу. В группе больных, не получавших НСББ, показатели ИМТ, количества тромбоцитов были значимо выше, а концентрации билирубина – значимо ниже, чем в группе пациентов, получавших НСББ в период ожидания ТП в ЛОТП.
Выживаемость пациентов в сравниваемых группах (получавших и не получавших НСББ при ожидании ТП в ЛОТП) определяли методом Каплана – Майера, показатели выживаемости сравнивали с учетом логарифмического критерия Log-Rank (Mantel-Cox) (рис. 1). Как показано на рис. 1, выживаемость пациентов, не получавших НСББ, значимо выше, чем в группе больных, получавших НСББ при ожидании ТП (Log-Rank < 0,0001).
Для последующего анализа мы разделили группу пациентов, получавших НСББ (n = 278), на две подгруппы: с наличием «терапевтического окна» (n = 175) и без него (n = 103). Выживаемость пациентов в сравниваемых подгруппах (получавших НСББ при ожидании ТП в ЛОТП при наличии или отсутствии «терапевтического окна» для назначения НСББ) определена методом Каплана – Майера, показатели выживаемости сравненивали с учетом логарифмического критерия Log-Rank (Mantel-Cox) (рис. 2).
Как показано на рис. 2, выживаемость пациентов, получавших НСББ при наличии «терапевтического окна» для НСББ, значимо выше, чем в группе больных, получавших НСББ при ожидании ТП в ЛОТП в отсутствие «терапевтического окна» для НСББ (Log-Rank < 0,0001).
Предикторы смертности пациентов, получавших НСББ при отсутствии «терапевтического окна» для НСББ, определяли с помощью модели пропорциональных рисков Кокса (Cox Proportional Hazards Model) с вычислением отношения риска смерти (HR) в группах пациентов c РА (n = 103) и без РА (n = 175) (рис. 3). Как показано на рис. 3, риск развития смерти у больных с РА был значимо выше, чем у больных без РА (HR = 2,285; ДИ 1,237 ‑ 4,220; р = 0,008).
Предикторы смертности пациентов, получавших различные препараты класса НСББ при отсутствии «терапевтического окна» для НСББ, определяли с помощью модели пропорциональных рисков Кокса (Cox Proportional Hazards Model) с вычислением HR в группе пациентов c РА (n = 103) пациентов (рис. 4). Как показано на рис. 4, риск развития смерти для больных, получавших пропранолол, значимо отличался от такового с терапией карведилолом (HR = 2,152 и HR = 0,765; p = 0,042 соответственно).
Обсуждение
Основным показанием для применения НСББ, эндоскопического лигирования варикозных узлов, а также выполнения операций по АПР и ТИПС в нашем исследовании была профилактика первичных и вторичных кровотечений как осложнений ПГ у больных с декомпенсированным ЦП. В качестве скрининга пациентов с угрозой развития первичных и вторичных кровотечений мы использовали данные эзофагогастродуоденоскопии. Скринирующая эзофагогастродуоденоскопия позволяет идентифицировать варикозные узлы с высоким риском развития кровотечения, получившие в зарубежной литературе название «узлы с необходимостью проведения терапии» (varices needing treatment – VNT) [24]. VNT являются узлами большого (> 5 мм в диаметре) или среднего размера (2–3 мм в диаметре) и представляют опасность развития кровотечения [24]. Современные руководства рекомендуют для предупреждения первичного кровотечения использовать НСББ или эндоскопическое лигирование у пациентов со средними или большими размерами варикозных улов и не рекомендуют эти методы в случае, если размеры узлов небольшие [25].
НСББ являются важной составной частью терапии ПГ у пациентов с декомпенсированным ЦП, находящихся в ЛОТП и ожидающих ТП неопределенно долгое время, в частности для профилактики первичных и повторных кровотечений из варикозно-расширенных узлов пищевода и желудка [26, 27]. Позитивный эффект НСББ на профилактику кровотечений характеризуется снижением абсолютного риска до 16% [25].
Результаты нашего исследования подтвердили данные зарубежных авторов, установивших негативное влияние НСББ у пациентов с РА на фоне декомпенсации ЦП [15, 16, 28]. Так же как и в цитируемых исследованиях [28, 29], мы показали высокую смертность у больных с РА, ожидающих ТП в ЛОТП.
Наше исследование подтвердило выводы A. Krag и соавт. [17, 18], впервые сформулировавших гипотезу «открытого или закрытого терапевтического окна» для НСББ в случае их использования у больных с декомпенсированным ЦП и РА.
В соответствии с установленными эффектами НСББ на больных с терминальной фазой ЦП (выраженная вазодилатация, активация адренергических механизмов, падение сердечного выброса, а также снижение почечной перфузии) ряд исследований породил непрекращающуюся до сих пор дискуссию о безопасности использования НСББ у пациентов с декомпенсированным ЦП [15, 16, 28–31].
Следует отметить, что в ряде исследований не установлено негативное влияние НСББ на смертность больных с декомпенсированным ЦП. Так, T. Ngwa и соавт. [32] провели исследование 65 пациентов, получавших НСББ в течение нескольких месяцев ожидания ТП. Авторами исследования установлено, что использование НСББ обусловило снижение 90-дневной смертности пациентов, ожидающих ТП. Тем не менее авторы приводят данные, свидетельствующие об увеличении частоты развития эпизодов острого повреждения почек (ОПП) у лиц, получавших НСББ в сравнении с лицами, не получавшими эти препараты (22 и 11% соответственно). Как правило, эти нарушения являются первой стадией ОПП, разрешившихся после прекращения приема препаратов. Тем не менее у части пациентов (27%), принимавших НСББ более чем 90 дней, развилась гипотензия и ОПП второй и третьей степеней, обусловившие увеличение показателя MELD и смертности.
Результаты нашего исследования показали, что риск развития летального исхода у больных с РА, ожидающих ТП в течение длительного периода, наиболее высок при применении пропранолола, в меньшей степени для окспренолола, надолола и карведилола. Это соответствует рекомендациям зарубежных исследователей, не рекомендующих использование высоких доз пропранолола (> 160 мг/день) в связи с плохими исходами у пациентов [25, 33]. Поскольку количество исследований, рекомендующих использование карведилола вместо пропранолола у пациентов с асцитом и/или нарушениями функции почек, весьма ограничено [25, 34], в целях безопасности карведилол не рекомендуется к назначению больным с тяжелыми формами асцита [25, 27].
Таким образом, проведенное нами исследование подтвердило гипотезу о существовании «терапевтического окна» для НСББ при их применении у больных с декомпенсированным ЦП, включенными в ЛОТП. Использование НСББ увеличивает смертность пациентов с РА независимо от вида препарата в случае, когда развивается фаза «закрытого терапевтического окна». В целях снижения смертности пациентов, ожидающих ТП в течение нескольких лет вследствие острого дефицита органов, врачи, ведущие пациентов в ЛОТП, должны оценивать риск и пользу от применения НСББ.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.