Преэклампсия является наиболее тяжелым и опасным осложнением беременности и может приводить к системным нарушениям в организме матери. Заболевание, в основе развития которого лежит множество механизмов, остается сложным для диагностики из-за отсутствия надежных диагностических тестов.
Плацентарная недостаточность указывает на дефект ремоделирования спиральных артерий, что в конечном итоге приводит к системной эндотелиальной дисфункции и воспалительной реакции.
Существует гипотеза, что перекрестные взаимодействия плацентарных и материнских клеток опосредованы внеклеточными везикулами. Результаты современных исследований подтверждают, что экзосомы плаценты могут играть важную роль в межклеточных коммуникациях, которые, вероятно, способствуют плацентации и развитию материнско-плодного сосудистого обмена. 
Роль экзосом в этиологии и развитии осложнений беременности не до конца изучена. Имеющиеся данные указывают на то, что состав, свойства и биологическая активность экзосом могут изменяться на фоне осложнений беременности. Экзосомы плаценты можно рассматривать как биомаркеры патологического течения беременности на ранних сроках у пациенток без симптомов. Для уточнения их роли в развитии патологий беременности необходимо использовать единый, но корректный стандарт выделения. Изучение состава плацентарных экзосом из крови женщин с патологией беременности и сравнение их с таковыми здоровых женщин могли бы способствовать разработке методов ранней диагностики патологии беременности.
Несмотря на множество исследований, этиология преэклампсии изучена недостаточно. Необходимо дальнейшее изучение особенностей влияния внеклеточных везикул производных синцитиотрофобластов на материнские макрофаги, а также определение механизмов, с помощью которых регулируется активность макрофагов между матерью и плодом.
Необходимо использовать современные достижения медицины для определения точных клеточных или молекулярных путей, стимулирующих выработку плацентарных внеклеточных везикул, которые могут способствовать развитию преэклампсии, искать способы предотвращения заболевания на начальных этапах.

Преэклампсия (ПЭ) остается наиболее тяжелым и опасным осложнением беременности и может приводить к системным нарушениям [1–3]. ПЭ является одним из ведущих факторов перинатальной заболеваемости во всем мире и на протяжении последнего десятилетия стабильно занимает 3–4-е место в структуре причин материнской заболеваемости и смертности [4, 5].

В развитии ПЭ задействовано множество различных механизмов. Кроме того, в настоящее время отсутствуют надежные диагностические тесты. Не случайно ПЭ, представляющая собой гетерогенное состояние, остается сложной для диагностики [6–8].

Традиционно считается, что ПЭ – заболевание, разрешающееся после рождения плаценты. Однако в ряде исследований показано, что эндотелиальная дисфункция продолжается в течение многих лет после эпизода ПЭ [9, 10]. У женщин, перенесших это заболевание, риск развития сердечно-сосудистых, цереброваскулярных, периферических сосудистых заболеваний увеличивается в два раза [11].

К распространенным осложнениям ПЭ относят маловодие, антенатальную гибель плода. У трети пациенток отмечается задержка роста плода, в два раза чаще регистрируются преждевременные роды [12, 13]. Дети, родившиеся от беременности, осложненной ПЭ, подвержены высокому риску развития сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и артериальной гипертензии в младенческом и раннем детском возрасте [14, 15].

Чаще ПЭ встречается у впервые беременных, риск ее развития повышается при многоплодной беременности. Факторами риска развития ПЭ также считаются ожирение, гестационный сахарный диабет, артериальная гипертензия, системная красная волчанка, юный и пожилой возраст матери [16–18].

Согласно результатам исследований этиологии ПЭ, выделяют две формы развития данного синдрома – плацентарную и материнскую [19]. При плацентарной форме ПЭ происходит дефект ремоделирования спиральных артерий, питающих плаценту, что в конечном итоге приводит к ишемии плаценты, ишемической реперфузии [20]. В результате высвобождаются плацентарные факторы, вызывающие системную эндотелиальную дисфункцию и воспалительную реакцию, а также формирование толерантности к фетальным аллоантигенам в организме матери. Дисбаланс в прооксидантно-оксидантной системе обусловливает развитие окислительного стресса у беременных. Ведущим фактором развития ПЭ считается артериальная гипертензия, контролируемая ренин-ангиотензин-альдостероновой системой [21, 22].

Как показывает анализ литературы, в последнее время интенсивно изучается активность экзосом плацентарного происхождения. Можно предположить, что перекрестные взаимодействия плацентарных и материнских клеток, опосредованные внеклеточными везикулами, способствуют возникновению и прогрессированию ПЭ. Не исключено, что у женщин, для которых основным источником заболевания являются внеклеточные везикулы, секретируемые плацентой, симптомы ПЭ могут проявляться на более ранних сроках беременности [23–26].

Экзосомы являются разновидностью внеклеточных везикул, дифференцируют их по происхождению и биогенезу, размерам и функциям. Внеклеточные везикулы (от 50 нм до 2 мм) секретируются различными видами клеток, включая человеческую плаценту, которая продуцирует широкий спектр везикул (экзосомы и микровезикулы) [27, 28].

Экзосомы и микровезикулы отличаются по размеру и способам формирования. Экзосомы меньше микровезикул (30–120 и 40–1000 нм соответственно), образуются в результате эндоцитоза мультивезикулярных тел и высвобождаются из клеток в результате экзоцитоза. Напротив, микровезикулы являются мембраносвязанными везикулами, которые выделяются из плазматической мембраны [29–31].

Поскольку роль внеклеточных везикул в патофизиологии ПЭ представляет новую область знаний, в литературе содержатся противоречивые данные.

Изменения, происходящие в циркулирующих внеклеточных везикулах, дают уникальную возможность изучения их как факторов риска ПЭ и влияния на функции материнских клеток и тканей до и во время беременности. Факторы риска развития ПЭ способны влиять на функционирование различных типов материнских клеток до беременности, о чем свидетельствуют изменения концентраций и биологически активного молекулярного содержимого циркулирующих микровезикул [32, 33]. Исследования микровезикул у небеременных позволяют предположить, что факторы риска развития ПЭ связаны с изменениями микровезикул, происходящих из эндотелиальных клеток сосудов, лейкоцитов и тромбоцитов [34, 35].

Анализ исследований показал, что эффекты факторов риска, связанных с ПЭ, аналогичны эффектам ПЭ в отношении эндотелиальных внеклеточных везикул. У женщин с факторами риска, обусловленными ПЭ, отмечаются повышенные концентрации внеклеточных везикул, происходящих из эндотелия, по сравнению с небеременными без этих факторов риска и/или женщинами с физиологически протекающей беременностью [36–40].

Плацента играет критическую роль в патофизиологии ПЭ [41]. Плацентарные трофобласты участвуют в ремоделировании спиральной артерии и дифференцируются в трофобласты и ворсинчатые трофобласты. Ворсинчатые трофобласты сливаются с образованием синцитиотрофобластов. Ворсины трофобласта проникают в дистальные части спиральных артерий, вытесняя эндотелиальные и гладкомышечные клетки материнских сосудов. Этот процесс превращает дистальные части спиральных артерий из узких сосудов в широкие каналы [42]. Кислородный градиент на ранних сроках беременности способствует проникновению ворсин трофобласта в спиральные артерии матки и ремоделированию спиральной артерии [43]. Предполагается, что плацентарные трофобластные внеклеточные везикулы (40–300 нм) также могут играть роль в ремоделировании спиральной артерии [44, 45]. Плацентарные экзосомы содержат сериновые протеазы и металлопротеазы [26]. Предполагается, что металлопротеазы, секретируемые трофобластами, могут способствовать инвазии трофобластов и ремоделированию внеклеточного матрикса в стенке сосудов [46, 47].

Аномальная плацентация у женщин с ПЭ способна увеличивать количество циркулирующих в крови плацентарных микровезикул. Исследования показали более высокие концентрации внеклеточных везикул синцитиотрофобластов с измененным содержанием липидов и белков у женщин с ранним началом или тяжелой ПЭ по сравнению с женщинами с физиологически протекающей беременностью [48, 49]. Кроме того, если при нормальной беременности частота апоптоза синцитиотрофобласта составляет 2–3%, на фоне ПЭ она возрастает до 5–6% [50]. Исходя из этого, исследователи пришли к заключению о более высоких концентрациях циркулирующих синцитиотрофобластных внеклеточных везикул у женщин с ПЭ по сравнению со здоровыми беременными [51]. Кроме того, у женщин с ранним началом ПЭ наблюдаются более высокие концентрации внеклеточных везикул, продуцируемых синцитиотрофобластом, чем у женщин с поздним началом ПЭ [52, 53].

Приходится констатировать, что состав и свойства плацентарных экзосом изучены недостаточно, поскольку в большинстве исследований использовали смесь всех внеклеточных везикул, а также выделяемых белков [54].

Изучение влияния внеклеточных везикул производных синцитиотрофобластов на материнские макрофаги позволит установить механизмы, с помощью которых регулируется активность макрофагов между матерью и плодом. Изучив роль материнских внеклеточных везикул в регуляции обмена трофобластов и иммунной активности на границе с плодом, можно будет назвать факторы, регулирующие динамику взаимодействия между матерью и плодом. Это в свою очередь определит роль взаимодействия внеклеточных везикул материнского и плацентарного происхождения для инициации и прогрессирования ПЭ.

Необходимы дальнейшие исследования для определения точных клеточных или молекулярных путей, стимулирующих выработку плацентарных внеклеточных везикул, которые могут способствовать развитию ПЭ. 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

<b>The Role of Extracellular Vesicles in the Development of Endothelial Dysfunction in Preeclampsia</b><br> <br> A.A. Morgoyeva, S.G. Tsakhilovа, PhD, Prof., N.Yu. Sakvarelidze, PhD, A.S. Zikova, I.V. Olisayeva  <br> <br> A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry<br> <br> <b>Contact person:</b> Alana A. Morgoyeva, <a href="mailto:morgoeva.a@mail.ru">morgoeva.a@mail.ru</a> <br> <br> Preeclampsia is the most severe and dangerous complication of pregnancy, which can lead to systemic disorders in the mother's body. This disease has many different developmental mechanisms and, given the lack of reliable diagnostic system to this day, it remains difficult to diagnose.<br> As an etiology, the placental form indicates a defect in the remodeling of spiral arteries, which ultimately leads to systemic endothelial dysfunction and inflammatory response.<br> There is a hypothesis that cross-interactions of placental and maternal cells are mediated by extracellular vesicles. Current research provides evidence that placental exosomes can play an important role in intercellular communications, which, in turn, can contribute to placenta and the development of maternal-fetal vascular metabolism.<br> Today, the role of exosomes in the etiology and development of pregnancy complications has not been sufficiently studied. Available data indicate that the composition, properties and biological activity of exosomes may change due to complications of pregnancy. Placental exosomes can be seen as biomarkers of the pathological course of early pregnancy in symptom-free patients.<br> In order to determine their exact role in the development of pregnancy pathologies, it is necessary to use a unified, but correct standard for their isolation. Studying the composition of placental exosomes from the blood of pregnant women with pregnancy pathologies and comparing it with healthy women could lead to the development of methods for early diagnosis of pregnancy pathologies.<br> Despite many studies, the etiology of preeclampsia has not been studied enough. It is necessary to study in depth the features of the influence of extracellular vesicles of syncytiotrophoblasts derivatives on maternal macrophages in order to find out the mechanisms by which the activity of macrophages is regulated at the border between mother and fetus.<br> It is necessary to use the most modern medical advances in order to determine the exact cellular or molecular pathways that stimulate the production of placental extracellular vesicles, which can contribute to the development of preeclampsia, and which will also help seek and find ways to prevent disease in the initial stages.<br> <br>