Генно-инженерные биологические препараты как современный стандарт лечения пациентов с псориатическим артритом
Псориатический артрит (ПсА) – хроническое иммуновоспалительное ревматическое заболевание, ассоциирующееся с псориазом и спондилоартритом. Как отметил Евгений Львович НАСОНОВ, академик РАН, д.м.н., профессор, научный руководитель Научно-исследовательского института ревматологии им. В.А. Насоновой (НИИР им. В.А. Насоновой), главный внештатный специалист-ревматолог Минздрава России, президент общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России», для ПсА характерны клинические и иммуногенетические «перекресты» с другими иммуновоспалительными заболеваниями. Как следствие, коморбидность при ПсА выше, чем при псориазе.
Поскольку псориаз предшествует развитию псориатического артрита, дерматологи имеют возможность проводить профилактику его развития, раннюю диагностику и лечение.
ПсА рассматривается как эволюция псориатической болезни1, при которой происходит активация клеточного иммунитета в коже и синовии с последующей гиперпродукцией и дисбалансом ключевых про- и противовоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкины (ИЛ) 1, 6, 12, 17 и 23, хемокины.
D.R. Jadon и соавт., изучив биоптаты синовиальной ткани у больных ПсА, выявили выраженную гетерогенность, которую может определять преобладание тех или иных патогенетических механизмов при разных формах ПсА на разных стадиях его прогрессирования2. Патология энтезисов также играет фундаментальную роль в инициации и последующем развитии симптомокомплекса, характерного для данной патологии. В дальнейшем поражение суставов и мышечно-скелетные заболевания классифицируют на энтезиальный субтип, синовиальный субтип и др.
Для лечения псориаза и псориатического артрита используют подавляющие эффекты или блокирующие сигнализацию провоспалительных цитокинов препараты, такие как глюкокортикоиды (ГК), генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), ингибиторы сигнальных молекул (янус-киназы и др.).
В спектре механизмов патогенеза иммуновоспалительных заболеваний, к каковым относятся псориаз, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, особого внимания заслуживает активация Th17-иммунного ответа, связанная с дисбалансом синтеза цитокинов, формирующих ось «ИЛ-23/ИЛ-17».
Следует отметить, что ИЛ-23 играет ключевую роль в дифференцировке и пролиферации Th17, определяющих Th17-иммунный ответ3. Важный вклад в развитие аутоиммунной патологии также вносит ось «ИЛ-23/ИЛ-17».
ИЛ-23 характеризуется как плейотропный цитокин, мишенями которого являются Th17, естественные киллеры, эозинофилы, эпителиальные клетки, моноциты, макрофаги, дендритные клетки4. ИЛ-23 стимулирует синтез ИЛ-17, усиливает пролиферацию Т-клеток и Т-клеток памяти, активирует естественные киллеры, выработку нейтрофилов, кератоцитов, остеокластов, регулирует синтез антител.
В настоящее время блокада ИЛ-23 рассматривается как эффективный подход к лечению псориаза и псориатического артрита.
Далее академик Е.Л. Насонов перечислил особенности блокаторов ИЛ-23 при псориазе и псориатическом артрите:
В настоящее время известны ИЛ-23-зависимые и независимые механизмы синтеза ИЛ-175. Так, синтез ИЛ-17 в коже связан с локальной продукцией ИЛ-23, в то же время синтез ИЛ-17 в энтезисах (аксиальных и периферических) частично не зависит от ИЛ-23 и может быть обусловлен локальным взаимодействием мезенхимальных клеток с Th17. Поэтому ингибиторы ИЛ-23 могут демонстрировать выраженный эффект при псориазе, псориатическом артрите, воспалительных заболеваниях кишечника и менее выраженный – при анкилозирующем спондилите. Блокаторы ИЛ-17 неэффективны при воспалительных заболеваниях кишечника и даже способны вызывать их обострение. Это обусловливает необходимость персонифицированного подхода к выбору терапии иммуновоспалительных заболеваний.
Существует довольно широкий спектр ГИБП, способных блокировать цитокины оси «ИЛ-23/ИЛ-17» при псориазе и псориатическом артрите. К ингибиторам ИЛ-23 относятся моноклональные антитела к р40 ИЛ-12 и ИЛ-23 устекинумаб и бриакинумаб и моноклональные антитела к р19 ИЛ-23 гуселькумаб, рисанкизумаб, тилдракизумаб.
Завершая выступление, академик Е.Л. Насонов отметил, что на данный момент времени активно обсуждаются результаты новых исследований, в том числе эффективности ингибиторов ИЛ-23 при псориатическом спондилите.
Возможности и преимущества генно-инженерных биологических препаратов при раннем назначении при псориатическом артрите
Вначале своего выступления Александр Михайлович ЛИЛА, д.м.н., профессор, заслуженный врач РФ, директор НИИР им. В.А. Насоновой, заведующий кафедрой ревматологии Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования, привел данные о распространенности иммуновоспалительных заболеваний в Российской Федерации6. Согласно официальной статистике, количество взрослых больных ПсА составляет 20 тыс., согласно расчетным данным по рутинной практике – 407 тыс.
Псориатический артрит считается одним из самых резистентных к лечению артритов. Для него характерно раннее возникновение суставных эрозий. Так, при наличии симптомов ПсА одна или более эрозий наблюдаются у 25–27% пациентов, через два года, несмотря на клиническое улучшение, – у 47%, через десять лет более пяти суставных деформаций – у 58%7–9. Поэтому диагностика заболевания на раннем этапе является важным условием эффективного лечения и предупреждения инвалидизации больных.
Основные цели фармакотерапии включают достижение ремиссии или минимальной активности основных клинических проявлений ПсА, замедление или предупреждение его рентгенологического прогрессирования, снижение риска развития коморбидных состояний, увеличение продолжительности и качества жизни пациентов10.
Выбор терапии зависит от доминанты и активности клинических проявлений ПсА, наличия факторов неблагоприятного прогноза, особенно структурных повреждений суставов и сопутствующих заболеваний.
Внедрение в клиническую практику ГИБП изменило парадигму терапии ПсА. В настоящее время ГИБП рекомендуется назначать при умеренной или высокой активности ПсА, сохраняющейся на фоне терапии метотрексатом либо другими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) и/или таргетными синтетическими БПВП (тсБПВП) на протяжении трех месяцев и более, или при непереносимости этих препаратов, наличии эрозий суставов, значительных ухудшениях функциональных индексов качества жизни, а также при BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) более 4 баллов и/или наличии функциональных нарушений при применении двух БПВП в течение четырех недель11.
На сегодняшний день для лечения псориатического артрита в Российской Федерации применяются ингибиторы ФНО-α, моноклональные антитела к ИЛ-12/23, ИЛ-23 и ИЛ-17, ингибиторы янус-киназ.
Как уже отмечалось, роль ИЛ-23 в патогенезе ПсА чрезвычайно важна. Данный цитокин запускает дифференцировку Th17 с последующей активацией сигнальных путей, стимулирует продукцию амплификаторов, эфферентных клеток, провоспалительных цитокинов, что приводит к хроническому воспалению, повреждению хрящевой и костной ткани12.
Гуселькумаб – полностью человеческое моноклональное антитело, селективно взаимодействующее с р19-субъединицей ИЛ-23. За счет блокады ИЛ-23 гуселькумаб ингибирует высвобождение провоспалительных цитокинов, снижает исходно повышенные уровни ИЛ-17А, ИЛ-17В и ИЛ-22 у пациентов с активным ПсА13.
Оценке эффективности гуселькумаба при ПсА были посвящены исследования фазы III DISCOVER 1 и 214, 15. В исследовании DISCOVER-1 из 381 включенного пациента с активным ПсА около 30% получали лечение одним или двумя ингибиторами ФНО-α. В исследование DISCOVER-2 были включены 739 пациентов с активным ПсА, не получавших ранее ГИБП. В обоих исследованиях проведена рандомизация на следующие группы: гуселькумаб в дозе 100 мг каждые четыре недели, гуселькумаб в дозе 100 мг каждые восемь недель и плацебо.
Согласно полученным результатам, через 24 недели эффективность гуселькумаба, независимо от схемы применения, была выше, чем эффективность плацебо, по ACR 20/ACR 50 (American College of Rheumatology). Во всех группах гуселькумаба отмечалась статистически значимая положительная динамика в отношении кожных проявлений14, 15.
Особый интерес представляют результаты исследования фазы IIIb COSMOS, в котором оценивались эффективность и безопасность гуселькумаба у пациентов с ПсА, резистентным к ингибиторам ФНО-α16. В исследовании COSMOS приняли участие 285 пациентов с активным ПсА, прекративших лечение ФНО-α из-за неэффективности или плохой переносимости.
Участники исследования были рандомизированы в соотношении 2:1 на группу терапии гуселькумабом в дозе 100 мг (нулевая и четвертая недели, затем каждые восемь недель) и группу плацебо. Через 24 недели группа плацебо была переведена на гуселькумаб (каждые четыре недели).
Длительность исследования составила 44 недели.
Первичная конечная точка – ответ по ACR 20. Вторичные конечные точки – изменение HAQ-DI (Нealth Assessment Questionare Disability Index) и SF-36 PCS (Short Form – 36 Physical Component Summary), ответ по ACR 50, ответ по PASI 100 (у пациентов с исходным обширным поражением кожи).
Через 24 недели гуселькумаб статистически значимо превосходил плацебо в отношении достижения первичных и вторичных конечных точек. Так, через 24 недели в группе гуселькумаба улучшения по ACR 20 достигли 48% пациентов против 20% в группе плацебо.
В группе плацебо перевод на гуселькумаб ассоциировался с возрастанием эффективности терапии. Через 48 недель ACR 20 достигли 58% пациентов из группы гуселькумаба и 55% пациентов из группы плацебо, переведенных затем на гуселькумаб. Аналогичные результаты наблюдалась в отношении достижения ответа по ACR 50.
В исследовании 67% пациентов имели энтезиты, 37% – дактилиты. Через 24 недели терапии разрешение энтезитов отмечено у 40% в группе гуселькумаба и 19% в группе плацебо, разрешение дактилитов – у 45 и 25% соответственно. Через 48 недель разрешение энтезитов имело место у 57% пациентов в группе изначально получавших гуселькумаб и 40% переведенных с плацебо на гуселькумаб, разрешение дактилитов – у 67 и 85% соответственно.
Гуселькумаб продемонстрировал сопоставимый с плацебо профиль безопасности. Серьезные инфекции развились только у двух пациентов. Два пациента из группы плацебо и три пациента из группы гуселькумаба сообщили о появлении психических расстройств, которые были отнесены к серьезным нежелательным явлениям. На протяжении 56-недельной терапии не было зафиксировано случаев оппортунистических инфекций, активного туберкулеза, реакций, сходных с анафилаксией/сывороточной болезнью, случаев развития воспалительных заболеваний кишечника или смерти. За год терапии гуселькумабом частота нежелательных явлений не увеличилась.
Таким образом, в исследовании COSMOS у больных активным ПсА с недостаточной эффективностью терапии ингибиторами ФНО-α продемонстрированы устойчивый эффект, а также благоприятный профиль безопасности гуселькумаба.
В заключение профессор А.М. Лила подчеркнул, что результаты исследований и данные реальной клинической практики свидетельствуют о расширении терапевтических возможностей при применении данного препарата у пациентов с ПсА.
Оценка эффективности терапии и факторы неблагоприятного прогноза у пациентов с псориатическим артритом
По словам Алены Игоревны ЗАГРЕБНЕВОЙ, к.м.н., заведующей отделением ревматологии городской клинической больницы № 52, доцента кафедры общей терапии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, актуальной проблемой остается поздняя диагностика ПсА. Как показывает собственный клинический опыт, между дебютом клинических проявлений и постановкой диагноза зачастую проходит не менее десяти лет, что затрудняет достижение минимальной активности и ремиссии заболевания. Задержка с диагностикой ПсА более чем на шесть месяцев приводит к прогрессированию заболевания с появлением эрозии суставов, мутилирующего артрита, деформации суставов и нарушения их функций, сакроилиита17.
Согласно рекомендациям экспертов Европейской антиревматической лиги 2019 г., основной целью лечения ПсА является максимальное улучшение качества жизни пациентов, связанного со здоровьем, посредством контроля симптомов, предотвращения структурных повреждений, нормализации функционирования18.
Важно учитывать проявления заболевания не только со стороны скелетно-мышечной системы, но и со стороны кожи, органов зрения, желудочно-кишечного тракта, обращать внимание на наличие сопутствующих заболеваний (метаболического синдрома, сердечно-сосудистой патологии, депрессии).
В городской клинической больнице № 52 стандартный осмотр ревматологом пациента с ПсА или спондилоартритом предусматривает уточнение наличия воспалительной боли в спине (шейный, грудной, поясничный отделы) и определение BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index), оценку суставного синдрома, поражения кожи по PASI, наличия/отсутствия энтезитов по MASES (Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesis Score), кокситов, дактилитов, поражения ногтей, органов зрения, воспалительных заболеваний кишечника. Наряду с лабораторной активностью определяется эффективность ранее проводившейся и применяемой на современном этапе терапии. «Без такого полноценного осмотра нельзя правильно оценить динамику состояния больного и принять решение о дальнейшей тактике его ведения», – пояснила А.И. Загребнева.
Для оценки суставного синдрома у пациентов с ПсА специалисты клиники используют DAS 28 (Disease Activity Score) и BASMI, тяжести и активности псориатического процесса – PASI, энтезитов – MASES, общей оценки активности заболевания – BASDAI и ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score). Важное значение имеет оценка качества жизни с помощью HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale), FACIT (Functional Assessment Chronic Illness Therapy), SF-36 и др.
Согласно данным регистра CORRONA, у 65% пациентов имеет место сочетание нескольких доменов ПсА. Особое внимание уделяется наличию энтезитов, которые существенно снижают качество жизни и работоспособность. У больных ПсА с энтезитами активность заболевания значительно выше, качество жизни и вероятность достижения минимальной активности заболевания ниже, чем у пациентов без энтезитов19.
В связи с этим особый интерес представляют результаты регистрационных исследований, продемонстрировавшие положительное влияние гуселькумаба на динамику энтезитов и дактилитов уже с восьмой недели терапии и возрастание эффекта к 16-й и 24-й неделям20.
Существенно снижают качество жизни больных ПсА псориаз волосистой части головы, ладонно-подошвенный псориаз и псориаз ногтей, трудно поддающиеся коррекции даже современными препаратами.
В прямых сравнительных исследованиях показано, что гуселькумаб превосходил адалимумаб по эффективности при проблемном псориазе21. Кроме того, он обеспечивал устойчивый результат терапии в течение года21.
Одним из факторов неблагоприятного течения ПсА является степень рентгенологического прогрессирования. Согласно результатам рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, терапия гуселькумабом сдерживала рентгенологическое прогрессирование у пациентов с ПсА20.
Псориатический артрит ассоциируется с целым рядом заболеваний, поэтому при выборе препарата важна не только его долгосрочная эффективность, но и безопасность. Препарат Тремфея (гуселькумаб) характеризуется хорошим профилем безопасности. Ни в одном из исследований у получавших препарат Тремфея не отмечено развития оппортунистических инфекций, активации латентной туберкулезной инфекции, серьезных сердечно-сосудистых явлений, немелкоклеточного рака кожи22. Тремфея – препарат с низким уровнем иммуногенности и нежелательных реакций в месте инъекций.
Препарат Тремфея предпочтительно назначать пациентам с высокой активностью ПсА в отсутствие контроля любого клинического домена стандартной терапией, лицам с проблемным псориазом, высоким значением PASI, лабораторной активностью ПсА, коморбидностью (метаболическим синдромом, ожирением, латентной туберкулезной инфекцией, инфекционным статусом и др.).
Подводя итог, А.И. Загребнева напомнила о том, что встречаются псориатический артрит и спондилоартрит без псориаза, поэтому необходимо уточнять семейный анамнез. Следует помнить и о возможном бессимптомном и атипичном болевом симптоме при аксиальном поражении и проводить оценку рентгенологического прогрессирования.
Применение гуселькумаба в терапии псориатического артрита. Опыт НИИР им. В.А. Насоновой
Широкий спектр разработанных на сегодняшний день ГИБП обусловливает возможность реализации персонифицированного подхода к ведению пациентов. Татьяна Викторовна КОРОТАЕВА, д.м.н., руководитель отдела спондилоартритов, заведующая лабораторией псориатического артрита НИИР им. В.А. Насоновой, сфокусировала свое выступление на практических вопросах применения гуселькумаба при ПсА, представив данные двух клинических наблюдений.
Клинический случай 1. Пациент К., 33 года, рост – 200 см, вес – 105 кг. Обратился в НИИР им. В.А. Насоновой.
Диагноз: псориатический спондилит с поражением поясничного отдела позвоночника, HLA-B27 отрицательный, олигоартрит второй стадии, ахиллодиния справа, активность процесса умеренная (ВASDAI – 3, DAPSA (Disease Activity in Psoriatic Arthritis) – 18, функциональная независимость – 1). Псориаз распространенный, бляшечный, тяжелого течения (BSA (Body Surface Area) – 40%, PASI – 36).
Сопутствующие заболевания: гиперурикемия вторичная, синдром Жильбера.
Из-за наличия патологии желудочно-кишечного тракта терапия метотрексатом (Методжект подкожно 7,5 мг/нед № 3) сопровождалась повышением активности аспартатаминотрансферазы/аланинаминотрансферазы в пять раз, уровня билирубина в два раза.
Лечение апремиластом было отменено из-за неэффективности.
Длительность псориаза – 16 лет (с 17-летнего возраста), длительность артрита – 1 год 9 месяцев (с весны 2018 г.).
Учитывая сохраняющуюся активность ПсА, вовлечение аксиального скелета, тяжелый псориаз, непереносимость метотрексата и неэффективность апремиласта, пациенту назначена генно-инженерная биологическая терапия ингибитором ИЛ-23 гуселькумабом (препаратом Тремфея) в дозе 100 мг подкожно. Через четыре недели, перед вторым введением гуселькумаба, наблюдалось уменьшение выраженности гиперемии, шелушения кожи, хотя площадь псориаза осталась прежней (PASI – 21,8, BSA – 40%). После первой инъекции гуселькумаба исчезли боль в спине и суставах, кроме первого плюснефалангового сустава левой стопы, а также утренняя скованность. Число болезненных суставов (ЧБС) – 1, число припухших суставов (ЧПС) – 0, воспалительная боль в спине (ВБС) отсутствует, BASDAI – 2,4, DAPSA – 3,64.
Через 12 недель, перед третьим введением гуселькумаба, у пациента отмечалось более чем десятикратное уменьшение площади псориаза (BSA – 3%) и значимое снижение его активности (PASI – 1,4), отсутствие артритов и энтезитов.
Через 20 недель терапии, перед четвертым введением гуселькумаба, констатирована ремиссия: ЧБС/ЧПС – 0, ВБС отсутствует, DAPSA – 0,33, BASDAI – 0,8, BSA – 0,5%. Однако сохранялись небольшое шелушение в волосистой части головы, единичные точечные вдавления на ногтях, симптом масляного пятна ногтевой пластины первого пальца левой стопы и симптом наперстка ногтевой пластины четвертого пальца правой кисти.
Таким образом, данное клиническое наблюдение продемонстрировало возможность применения гуселькумаба (препарата Тремфея) у больного ПсА с коморбидной патологией, его эффективность в отношении уменьшения как кожных, так и аксиальных проявлений вплоть до достижения ремиссии всех клинических проявлений.
Клинический случай 2. Пациент С., 34 года, рост – 168 см, вес – 92 кг, окружность талии – 101 см. Наблюдается в НИИР им. В.А. Насоновой. Диагноз: псориатический артрит, олигоартрит с умеренной активностью (DAPSA – 18,1), энтезит (латеральный надмыщелок в области правого коленного сустава), функциональный класс – 0, распространенный бляшечный псориаз (BSA – 42%, PASI – 15,5), псориаз ногтевых пластин.
Длительность псориаза – 33 года, длительность артрита – пять лет. У пациента в течение шести месяцев отмечалась боль воспалительного характера в поясничном отделе позвоночника.
С 28 июня 2013 г. больной С. получал лечение метотрексатом в дозе 15 мг/нед подкожно, фолиевой кислотой в дозе 6 мг/нед, нестероидными противовоспалительными препаратами.
Поскольку пациент страдал распространенным бляшечным псориазом, в апреле 2015 г. он был включен в международное клиническое исследование эффективности и безопасности гуселькумаба при псориазе средней и тяжелой степени. Инъекции гуселькумабом, которые вводились с 28 апреля 2015 г. по 26 февраля 2020 г., оказали хороший эффект.
Однако в сентябре 2020 г., через шесть месяцев по окончании терапии гуселькумабом, наблюдалось обострение псориаза, появление артрита правого голеностопного сустава.
С ноября 2020 г. возобновлен прием метотрексата в дозе 15 мг/нед в сочетании с тиосульфатом натрия внутривенно, проведено внутрисуставное и периартикулярное введение дипроспана в правый голеностопный сустав.
В 25 декабре 2020 г. больному вновь назначен гуселькумаб (препарат Тремфея) в дозе 100 мг подкожно.
Согласно данным обследования перед первой инъекцией гуселькумаба (визит 1/неделя 0), ЧБС – 5, ЧПС – 0, LEI (Leeds Enthestis Index) – 1, дактилит отсутствует, DAPSA – 18,1, BASDAI – 4,6, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) – 5 мм/ч, С-реактивный белок (СРБ) – 1,2 мг/л, BSA – 42%, PASI – 15,5.
Уже через восемь недель после повторного назначения гуселькумаба (схема re-treat) утраченный терапевтический эффект восстановился: BSA – 0,5%, PASI – 1,0.
Помимо гуселькумаба пациент продолжал получать метотрексат в дозе 15 мг/нед подкожно и фолиевую кислоту в дозе 6 мг/нед.
На 12-й неделе лечения гуселькумабом (препаратом Тремфея) ЧБС составило 1, ЧПС – 0, LEI – 0, DAPSA – 5,1, BASDAI – 0,7, СОЭ – 12 мм/ч, СРБ – 1,0 мг/л, псориаз находился в стадии регресса, на коже – зоны гиперпигментации вместо псориатических бляшек, BSA – 0,1%.
Через 20 недель терапии, перед четвертой инъекцией гуселькумаба, сохранялась положительная динамика: ЧБС – 0, ЧПС – 0, LEI – 0, DAPSA – 1,1, СОЭ – 30 мм/ч, СРБ – 1,0 мг/л, LEI – 0, BSA – 0,1%.
После четвертой инъекции препарата достигнутый результат в виде ремиссии псориаза и артрита сохранялся в течение восьми недель.
Резюмируя вышесказанное, Т.В. Коротаева сделала следующие выводы:
Заключение
Впоследнее время в ревматологическую и дерматологическую практику внедряются ингибиторы ИЛ-23, представителем которых является гуселькумаб (Тремфея).
Гуселькумаб – полностью человеческое моноклональное антитело, селективно взаимодействующее с р19-субъединицей ИЛ-23.
Препарат Тремфея зарегистрирован для лечения псориаза средней и тяжелой степени, активного псориатического артрита у пациентов с неэффективностью тсБПВП.
Представленные экспертами результаты рандомизированных клинических исследований свидетельствуют об эффективности и безопасности гуселькумаба у больных ПсА, ранее не получавших ГИБП, с неадекватным ответом на стандартное лечение или терапию ингибиторами ФНО-α.
Данные клинических наблюдений также подтверждают эффективность и безопасность гуселькумаба (препарата Тремфея) при ПсА умеренной активности и тяжелом псориазе с поражением ногтей, в том числе у коморбидных больных.
Терапия гуселькумабом (препаратом Тремфея) характеризуется быстрым клиническим эффектом, удобным режимом применения, а также низкими показателями иммуногенности, что способствует более высокой приверженности пациентов лечению.