Рост популяции больных сахарным диабетом (СД) 2 типа, высокий уровень коморбидности делают все более актуальным применение новых сахароснижающих препаратов с плейотропными эффектами. Современным подходам к терапии коморбидного пациента с СД 2 типа был посвящен симпозиум компании Astellas, состоявшийся в рамках IX Национального диабетологического конгресса с международным участием «Сахарный диабет и ожирение – неинфекционные междисциплинарные пандемии XXI века» (Москва, 6 сентября 2022 г.).

Метаболические нарушения при сахарном диабете 2 типа. Современный взгляд на терапию

Как отметил Ашот Мусаелович МКРТУМЯН, заслуженный врач РФ, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова, руководитель научного отдела эндокринных и метаболических нарушений Московского клинического научно-практического центра им. А.С. Логинова, несмотря на широкий спектр сахароснижающих препаратов, достижение целей лечения сахарного диабета (СД) 2 типа по-прежнему остается актуальной проблемой.

Согласно данным американской программы NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), только 55% взрослых с СД 2 типа достигают целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) менее 7%¹. Лишь 25% больных достигают цели по трем параметрам – HbA1c, артериальное давление (АД) менее 130/80 мм рт. ст. и холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) 100 мг/дл и менее, лишь 8% – по четырем – HbA1c, АД, ХС-ЛПНП и индекс массы тела (ИМТ) менее 30 кг/м². Именно поэтому в обновленных стандартах медицинской помощи Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association – ADA) 2022 г. для снижения риска развития осложнений диабета декларирован многофакторный подход, предусматривающий контроль гликемии, АД и липидов, снижение сердечно-сосудистого риска и нефропротекцию².

В связи с этим особого внимания заслуживает представитель ингибиторов натрий-глюкозного котранс­портера 2 (НГЛТ-2) ипраглифлозин (препарат Суглат®).

Эффективность ипраглифлозина (Суглат®) в виде моно- и комбинированной терапии в отношении гликемического контроля оценена в ряде исследований.

Установлено, что у пациентов с СД 2 типа Суглат® способствовал значимому и устойчивому снижению уровня HbA1c: на 1,24% – через 16 недель монотерапии, на 1,3% – через 24 недели комбинированной терапии с метформином, на 0,71% – через три года от начала применения^3–5.

Результаты метаанализа показали, что монотерапия ипраглифлозином в дозах 50 и 100 мг приводила к снижению HbA1c на 1,20 и 1,48% соответственно⁶.

У больных с неудовлетворительной компенсацией углеводного обмена добавление ипраглифлозина (Суглат®) к текущей сахароснижающей терапии производными сульфонилмочевины, метформином, пиоглитазоном или инсулином улучшало гликемический профиль. В зависимости от комбинации препаратов уровень HbA1c снижался на 0,96–1,60%⁶.

Эффективность ипраглифлозина (Суглат®) у пациентов с СД 2 типа и исходно неудовлетворительной компенсацией углеводного обмена была продемонстрирована в многоцентровом трехлетнем исследовании в условиях повседневной клинической практики STELLA-LONG TERM с участием более 11 000 пациентов с СД 2 типа⁷. Суглат® обеспечивал выраженное и устойчивое снижение глюкозы плазмы натощак. Так, через 36 месяцев уровень глюкозы плазмы натощак уменьшился на 1,7 ммоль/л относительно исходного 9,3 ммоль/л (р < 0,001).

Применение препарата Суглат® также оказывает положительное влияние на липидный профиль крови⁸.

Для СД 2 типа характерна липидная триада, то есть снижение уровня циркулирующих липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), повышение уровня триглицеридов (ТГ) и мелких плотных частиц ЛПНП⁹. Суглат® воздействует на все компоненты атерогенной дислипидемии. На фоне его применения повышался уровень ЛПВП и снижалась концентрация ЛПНП, а также ТГ^{8, 10, 11}.

В исследовании SPOTLIGHT продемонстрировано превосходство 24-недельной терапии ипраглифлозином над применением плацебо в виде значимого повышения уровня ХС-ЛПВП (+3,9 против -1,3 мг/дл) и снижения уровня ТГ (-23,6 против +7,6 мг/дл)¹⁰.

В другом исследовании через 12 недель лечения в группе ипраглифлозина статистически значимо сократилась концентрация ХС-ЛПНП (-4,3 мг/дл), в том числе их мелких плотных частиц (-1,3 мг/дл), по сравнению с контрольной группой (+9,7 и +2,8 мг/дл соответственно)⁸.

Преимуществом ипраглифлозина (Суглат®) является способность снижать массу тела, объем висцерального и эктопического жира¹².

Установлено, что на фоне терапии ипраглифлозином объем эпикардиального жира уменьшался на 13%, площадь висцерального жира – на 10%¹².

Уменьшение объема и площади жировой ткани на фоне терапии ипраглифлозином (Суглат®) потенциально может снижать сердечно-сосудистый риск у пациентов с СД 2 типа.

В исследовании PRIME-V ипраглифлозин по сравнению с метформином приводил к статистически значимому уменьшению массы тела (-2,9 против -0,7 кг), ИМТ (-2,9 против -0,7 кг/м²) и окружности талии (-2,9 против -0,4 см) (р < 0,001)¹³. Снижение объема висцерального жира было значительно большим в группе ипраглифлозина, чем в группе метформина, – -12,1 против -3,7%. Кроме того, если в первой группе объем подкожного жира и общая площадь жировой ткани снизились, то в контрольной группе, наоборот, повысились – -7,0 и -8,0 против +2,2 и +0,4% соответственно.

Добавление ипраглифлозина (Суглат®) в дозе 50 мг к уже проводившейся терапии СД 2 типа также способствовало снижению массы тела – в среднем на 1,63 кг (при 95%-ном доверительном интервале -2,04– -1,22)⁶.

Кроме того, оценивалась динамика уровней инсулина натощак, лептина и индекса инсулинорезистентности (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance – HOMA-IR) на фоне терапии ипраглифлозином (Суглат®). Так, через 12 недель у применявших ипраглифлозин уровень инсулина натощак снизился на 22%, значение HOMA-IR – на 19%, уровень лептина – на 22% от исходных¹².

Способность препарата Суглат® улучшать показатели инсулина натощак, HOMA-IR и адипонектина также была продемонстрирована в исследовании PRIME-V¹³. Через 24 недели терапии ипраглифлозином (Суглат®) значительно снизился уровень инсулина натощак (-18,6%), повысился уровень адипонектина (+6,1%) и уменьшились значения HOMA-IR (-17,1%) по сравнению с приемом метформина.

У лиц с СД 2 типа инсулинорезистентность, дисфункция жировой ткани, липотоксичность могут привести к развитию неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Установлено, что НАЖБП страдают порядка 40–45% больных СД 2 типа, а стеатоз печени имеет место у подавляющего большинства лиц с диабетом.

Суглат® приводит к выраженному уменьшению индекса стеатоза печени при СД 2 типа¹⁴. В исследовании STELLA-LONG TERM показано, что применение ипраглифлозина (Суглат®) всего в течение трех месяцев способствовало значимому снижению индекса стеатоза печени с 63,3 до 56,7. Через три месяца терапии у 20,5% пациентов отмечалась нормализация функции печени (по сывороточным уровням аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартат­аминотрансферазы (АСТ)).

В другом исследовании с длительным периодом наблюдения (320 дней) установлена способность препарата Суглат® уменьшать признаки воспаления в печени у пациентов с СД 2 типа и НАЖБП¹⁵. Терапия ипраглифлозином снижала активность печеночных ферментов: АЛТ – на 24 МЕ/л, АСТ – на 9 МЕ/л, гамма-глутамилтрансферазы – на 15 МЕ/л. Кроме того, индекс фиброза (Fibrosis-4) после лечения препаратом Суглат® снизился на 20,6%.

Еще одним достоинством препарата Суглат® является положительное влияние на артериальное давление.

Так, у пациентов с СД 2 типа применение препарата Суглат® в виде моно- или комбинированной терапии с другими сахароснижающими препаратами приводило к снижению АД^{3, 4, 10, 16–19}.

Cердечно-сосудистая безопасность ипраглифлозина (Суглат®) оценивалась в длительных исследованиях, в том числе в условиях реальной клинической практики. В частности, субанализ данных исследования STELLA-LONG TERM показал, что ипраглифлозин имеет приемлемую сердечно-сосудистую безопасность²⁰:

• частота сердечно-сосудистых событий на фоне терапии ипраглифлозином составила 0,21%;
• основных неблагоприятных сердечных событий (Major Adverse Cardiac Events – MACE) (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт) – 0,15%;
• МАСЕ+ (плюс нестабильная стенокардия) – 0,18%;
• инфаркта миокарда – 0,05%;
• инсульта (в том числе транзиторной ишемической атаки) – 0,11%;
• госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (СН) – 0,01% (1 пациент);
• фибрилляции предсердий – 0,01%.

Важно, что при увеличении дозы ипраглифлозина и длительности лечения частота сердечно-сосудистых событий не возрастала.

В многоцентровом наблюдательном исследовании CDV-REAL 2 анализировались данные регистров Японии, Южной Кореи, Сингапура, Израиля, Канады и Австралии²¹ с целью сравнить сердечно-сосудистые события на фоне применения НГЛТ-2 и других сахароснижающих препаратов.

Пациенты получали различные ингибиторы НГЛТ-2, 8,3% из них – ипраглифлозин.

Согласно данным регистров Японии и Южной Кореи, при использовании ипраглифлозина риск общей смертности снижался на 44%.

В целом результаты исследования CDV-REAL 2 продемонстрировали, что все ингибиторы НГЛТ-2 связаны с более низким риском смерти и развития СН^{21, 22}.

Согласно данным трехлетнего постмаркетингового наблюдения за пациентами в реальной клинической практике, терапия препаратом Суглат® сопровождалась низкой частотой развития нежелательных явлений¹⁸. Риск переломов и ампутаций нижних конечностей на фоне лечения ипраглифлозином не повышался.

В 2019 г. представитель группы ингибиторов НГЛТ-2 ипраглифлозин (препарат Суглат®, компания Astellas) был одобрен Минздравом России для лечения пациентов с СД 2 типа (регистрационное удостоверение ЛП-005535 от 22.05.2019).

С 2019 г. Суглат® (50 мг) включен в клинические рекомендации «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом».

Решением комиссии Минздрава России по формированию перечней лекарственных препаратов от 07.11.2019 Суглат® рекомендован для включения в перечни жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, а также обеспечения необходимыми лекарственными средствами с 2021 г.

Настоящее и будущее для пациентов с диабетической болезнью почек

Согласно экспертной оценке Международной федерации диабета, представленной Минарой Шамхаловной ШАМХАЛОВОЙ, д.м.н., профессором, заведующей отделением диабетической болезни почек и пост­трансплантационной реабилитации Национального медицинского исследовательского центра эндокринологии, в 2021 г. насчитывалось 537 млн больных диабетом, при этом 90% из них с СД 2 типа²³.

Как известно, течение СД 2 типа сопровождается развитием микро- и макрососудистых осложнений. Одним из наиболее распространенных микрососудистых осложнений у пациентов с СД 2 типа признана хроническая болезнь почек (ХБП).

Учитывая, что ХБП может развиться у двух из пяти лиц с СД 2 типа, число пациентов с этим осложнением в 2021 г. составляло порядка 185 млн.

По данным федерального регистра пациентов с СД, распространенность в Российской Федерации диа­бетической болезни почек при СД 1 типа в 2021 г. достигла 26%, а при СД 2 типа – 18,4%²⁴. Процент документирования диагноза ХБП остается неоптимальным для всех стадий.

В исследовании VNDS-9 показано, что у 50% пациентов с впервые выявленным СД 2 типа имеют место микро- и макрососудистые осложнения, более чем у 20% из них отмечаются признаки ХБП (снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м² и/или патологической альбуминурии)²⁵.

Своевременная диагностика заболевания не может быть осуществлена без программы скрининга и оценки факторов риска у лиц из групп высокого риска. Это имеет огромное значение, поскольку ХБП считается независимым фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и сердечно-сосудистой смерти, при этом на более поздних стадиях ХБП пре­обладает риск, не связанный с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями²⁶.

Развитие и прогрессирование диабетической болезни почек представляют собой сложный механизм, обусловленный серией неупорядоченных метаболических, гемодинамических, воспалительных и фиброзных процессов, инициируемых гипергликемией и генетической предрасположенностью²⁷. Нисходящие эффекты, вызванные этими нарушениями, способствуют высвобождению провоспалительных и профибротических медиаторов наряду с эпигенетическими изменениями, что приводит к экспансии внеклеточного матрикса, гипертрофии и пролиферации клеток, развитию гломерулосклероза, тубулоинтерстициального воспаления и фиброза, лежащих в основе развития и прогрессирования ХБП. Дополнительными факторами риска на поздних стадиях ХБП являются анемия и гипоксемия. Под влиянием хронической тканевой гипоксии в подоцитах и эпителиальных клетках проксимальных канальцев экспрессируется ядерный транскрипционный фактор HIF-1α, который запускает внутриклеточные сигнальные пути, ведущие к эпителиально-мезенхимальной трансформации этих клеток в клетки профибротического фенотипа и ускоряющие процессы склеротического повреждения клубочков и тубулоинтерстициальной ткани.

В связи со сказанным ранее при выборе сахароснижающих препаратов у пациентов с СД 2 типа необходимо отдавать предпочтение препаратам с доказанным нефропротективным эффектом²⁸. Особого внимания среди них заслуживают ингибиторы НГЛТ-2, которые помимо успешного конт­роля гликемии положительно влияют на функцию почек у больных СД 2 типа и ХБП как с альбуминурией, так и без альбуминурии.

В рекомендациях ADA 2022 г. указано, что пациентам с ХБП и альбуминурией (≥ 200 мг/г), а также без альбуминурии (рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) предпочтительно назначать ингибиторы НГЛТ-2 с доказанным снижением риска прогрессирования ХБП по первичной почечной конечной точке или ингибиторы НГЛТ-2 с доказательствами снижения риска прогрессирования ХБП в исследованиях с сердечно-сосудистыми конечными точками. В случае противопоказаний или их непереносимости выбор делается в пользу агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1²⁹.

В российских клинических рекомендациях «Сахарный диабет 2 типа» 2022 г. применение ингибиторов НГЛТ-2 рекомендовано у пациентов с СД 2 типа и ХБП с рСКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м² для снижения риска прогрессирования ХБП и сердечно-сосудистых событий. Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1).

В 2022 г. международный консорциум Инициативы по улучшению глобальных исходов заболеваний почек (Kidney Disease: Improving Global Outcomes – KDIGO) представил обновленную версию рекомендаций по лечению пациентов с СД и ХБП³⁰. Впервые была отмечена возможность назначать ингибиторы НГЛТ-2 пациентам с СД 2 типа и ХБП с рСКФ ≥ 20 мл/мин/1,73 м². В целом для улучшения исходов у пациентов с диабетом и ХБП показан комплексный подход.

Результаты ряда исследований, таких как CREDENCE, DAPA-CKD, SCORED, свидетельствуют о том, что ингибиторы НГЛТ-2 способны тормозить прогрессирование почечной недостаточности до терминальной стадии и отсрочить начало заместительной почечной терапии^{16, 31}.

С учетом благоприятных почечных эффектов особого внимания среди ингибиторов НГЛТ-2 заслуживает ипраглифлозин (Суглат®).

Несомненный интерес представляют результаты исследования в отношении длительного влияния ипраглифлозина на функцию почек у пациентов с СД 2 типа¹⁶. В данном проспективном многоцентровом исследовании приняли участие 704 пациента с СД 2 типа из 33 центров Японии.

В зависимости от наличия и степени нарушения функции почек пациентов разделили на четыре группы: группу с рСКФ ≥ 90 мл/мин/1,73 м² (n = 135), группу с рСКФ ≥ 60 и < 90 мл/мин/1,73 м² (n = 201), группу с рСКФ ≥ 45 и < 60 мл/мин/1,73 м² (n = 40), группу с рСКФ ≥ 30 и < 45 мл/мин/1,73 м² (n = 14). Пациенты получали терапию ипраглифлозином (Суглат®) в дозе 50 мг/сут. Длительность исследования составила 104 недели.

В группах с рСКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м² в первые четыре недели терапии препаратом Суглат® наблюдалось статистически значимое снижение рСКФ с последующей стабилизацией на достигнутом уровне до 104-й недели, что свидетельствовало об уменьшении патологической почечной гиперфильтрации, которая может быть причиной более быстрого, чем при исходной нормофильтрации, ухудшения функции почек. В группе с рСКФ ≥ 45 и < 60 мл/мин/1,73 м² отмечалось некоторое повышение фильтрационной функции почек на 36-й и 52-й неделях. В группе с рСКФ ≥ 30 и < 45 мл/мин/1,73 м² изменений не выявлено.

У пациентов с рСКФ ≥ 90 мл/мин/1,73 м² соотношение «альбумин/креатинин» значительно снизилось относительно базальных значений после 52-й недели. Тенденция к уменьшению соотношения «альбумин/креатинин» наблюдалась у лиц с рСКФ ≥ 60 и < 90 мл/мин/1,73 м². Было установлено, что у пациентов с ХБП без протеинурии имел место более низкий риск прогрессирования ХБП, чем у больных с протеинурией.

Ожидаемо, что снижение HbA1c коррелировало со степенью нарушения функции почек и исходным уровнем HbA1c. Наиболее значимое улучшение гликемического конт­роля отмечалось у пациентов с исходной рСКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м².

У пациентов с рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м² при исходном уровне HbA1c 7,40 ± 0,95% применение ипраглифлозина сопровождалось значимым, но не чрезмерным снижением данного показателя контроля.

Положительное влияние ипраглифлозина на ИМТ не зависело от функции почек. Уменьшение ИМТ, особенно выраженное в начале терапии, отмечалось во всех четырех группах.

На основании полученных результатов авторы исследования сделали следующие выводы:

• Суглат® снижает рСКФ и корректирует гиперфильтрацию у пациентов с рСКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м², при этом значимое снижение отмечается только в начале терапии (первые четыре недели) с последующей стабилизацией в течение всего периода наблюдения;
• у пациентов с рСКФ ≥ 30 и < 60 мл/мин/1,73 м² Суглат® способствует стабилизации функции почек в течение длительного периода времени;
• Суглат® ассоциируется со значимым уменьшением альбуминурии у пациентов с рСКФ ≥ 90 мл/мин/1,73 м²;
• Суглат® можно безопасно применять в течение длительного времени для лечения СД 2 типа у лиц с патологией почек.

Важное значение имеют данные субанализа пострегистрационного трехлетнего исследования STELLA-LONG TERM, в котором оценивались эффективность и безопасность ипраглифлозина у пациентов с СД 2 типа и почечной недостаточностью³². В исследовании принял участие 11 051 пациент, у 5783 из которых рСКФ составляла 60 мл/мин/1,73 м² и более.

Анализируемая группа была разделена на четыре подгруппы: подгруппа с рСКФ ≥ 90 мл/мин/1,73 м², подгруппа с рСКФ ≥ 60 и < 90 мл/мин/1,73 м², подгруппа с рСКФ ≥ 45 и < 60 мл/мин/1,73 м², подгруппа с рСКФ < 45 мл/мин/1,73 м².

Согласно данным исследования, в условиях рутинной клинической практики добавление к терапии СД 2 типа ипраглифлозина способствовало значимому улучшению гликемического контроля (по уровням HbA1c и глюкозы плазмы натощак) независимо функции почек. Наиболее выраженное снижение уровня HbA1c отмечалось у пациентов с рСКФ ≥ 90 мл/мин/1,73 м².

Кроме того, за период наблюдения существенно уменьшилась масса тела пациентов. В течение трех лет последовательное снижение массы тела наблюдалось во всех подгруппах.

В отношении фильтрационной функции почек значимое снижение рСКФ через месяц от начала терапии зафиксировано у пациентов с рСКФ ≥ 90 мл/мин/1,73 м² и пациентов с рСКФ ≥ 60 и < 90 мл/мин/1,73 м². Вместе с тем у лиц с исходно низкой рСКФ ее значения значимо повысились через три месяца терапии препаратом Суглат® и продолжали увеличиваться в дальнейшем.

Во всех подгруппах частота нежелательных явлений была сопоставимой. Среди наиболее частых отмечено уменьшение объема жидкости и дегидратации. Это зафиксировано у 2,42% пациентов с рСКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м² и 4,16% пациентов с рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м².

В этих же группах среди редких нежелательных явлений указаны инфекции мочевыводящих путей (1,80 и 1,86% соответственно) и генитальные инфекции (1,54 и 1,31% соответственно). Частота сердечно-сосудистых заболеваний в группах составила 0,64 и 0,77%, цереброваскулярных – 0,54 и 0,66% соответственно.

Длительное (до трех лет) использование ипраглифлозина в терапии СД 2 типа показало:

• устойчивое улучшение показателей HbA1c в разных подгруппах рСКФ, однако степень улучшения была наименьшей при сниженной функции почек;
• положительную динамику массы тела во всех подгруппах;
• одинаковую частоту нежелательных явлений во всех подгруппах;
• улучшение функции почек у пациентов с исходно сниженной рСКФ в течение трех лет терапии ипраглифлозином.

Таким образом, применение препарата Суглат® у лиц с СД 2 типа и ХБП представляется весьма перспективным.

Присуждение Нобелевской премии за описание механизма клеточного ответа на гипоксию. Активация гипоксией-индуцированного фактора – новый инновационный метод терапии анемии при хронической болезни почек

Свое выступление Евгений Викторович ШУТОВ, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой нефрологии и гемодиализа Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования, руководитель Межокружного нефрологического центра ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина», сфокусировал на открытии механизма активации гипоксией-индуцированного фактора (HIF), а также на эффективности и безопасности лекарственного препарата нового класса – ингибитора пролилгидроксилазы – фермента, разрушающего гипоксией-индуцированный фактор (HIF-PHI), роксадустата (Эврензо) для терапии анемии при ХБП.

Анемия – частое осложнение ХБП. Ее распространенность резко возрастает по мере снижения СКФ.

В течение последних 30 лет для коррекции анемии при ХБП применяются препараты железа, эритропоэтин-стимулирующие средства (ЭСС) и гемотранс­фузии. Однако использование большинства из этих вариантов терапии у пациентов с ХБП ограниченно из-за наличия хронического воспаления, повышения уровня гепсидина, необходимости посещать стационар и делать инъекции.

Актуальность проблемы поиска новых терапевтических опций также обусловлена развитием резистентности к ЭСС, по причине которой у 10–20% пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью уровень гемоглобина (Hb) составляет менее 100 г/л. Преодоление резистентности за счет увеличения доз железа и ЭСС приводит к увеличению сердечно-сосудистых осложнений.

До настоящего времени остается открытым вопрос о целевых уровнях ферритина и насыщения трансферрина.

Эксперты Всемирной организации здравоохранения декларируют, что риск перегрузки железом возникает при концентрациях ферритина в сыворотке крови более 200 нг/мл у мужчин и более 150 нг/мл у женщин³³.

В рекомендациях большинства стран (KDIGO, ERBP, KDOQI, NICE и др.), за исключением Японии, утверждается, что уровень железа у пациентов с ХБП должен быть выше. Именно поэтому тенденция к увеличению применяемых доз железа сохраняется.

Между тем повышенные уровни ферритина ассоциируются с серьезными побочными эффектами.

Так, в США, где в последние годы применяются высокие дозы железа, отмечается рост госпитализаций больных, получавших диализ³⁴.

Установлена прямая зависимость между дозой вводимого внутривенно железа и уровнем общей и сердечно-сосудистой смертности³⁵.

В исследовании AURORA c участием 2776 пациентов с ХПН, регулярно получавших гемодиализ/гемофильтрацию, повышенные уровни ферритина и трансферрина были значимыми и независимыми факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смерти от всех причин³⁶.

Как следствие, возникла острая необходимость в создании и внедрении новых препаратов для лечения анемии.

Описание механизма клеточного ответа на гипоксию и роли индуцируемого гипоксией фактора, за которое W. Kaelin, G. Semenza и P. Ratcliffe получили Нобелевскую премию в 2019 г., стало ключевым для разработки инновационных подходов к лечению целого спектра заболеваний, в том числе анемии.

Активация HIF происходит при сниженном уровне кислорода^{37, 38}. Основной молекулярный механизм обнаружения парциального давления кислорода и ответа на гипоксию в клетках связан с HIF-пролилгидроксилазами (HIF-PH). Снижение активности HIF-PH предотвращает деградацию индуцируемого гипоксией фактора α (HIF-α), вызывая транскрипцию гена эритропоэтина и других генов, отвечающих за индукцию эритропоэза.

Первым пероральным препаратом класса ингибиторов HIF-PH, одобренным для пациентов, страдающих анемией при хронической болезни почек, стал роксадустат.

Роксадустат (7-фенил-гидрокси-1-метил-изохинолин-3-карбонил-глицин) выпускается в России под торговым названием Эврензо. Ингибирование HIF-PH обусловливает увеличение выработки гемоглобина и эритроцитов.

Через 30 лет после внедрения ЭСС для лечения анемии появился препарат нового класса – Эврензо. Он одобрен к применению в Китае, Японии, Великобритании, странах Европейского союза и России.

Эврензо через активацию HIF запускает скоординированный эритропоэтический ответ: увеличивается выработка мембранного транспортного белка 1 ионов железа (Divalent Metal Transporter 1 – DMT-1), снижается выработка гепсидина, увеличивается количество рецепторов трансферрина, рецепторов эритропоэтина, синтез эритропоэтина. Через активацию HIF препарат повышает доступность железа и стимулирует эритропоэз.

Была проведена масштабная программа исследований фазы III, в которых приняли участие 9600 пациентов с ХБП и анемией. Эффективность и безопасность роксадустата (Эврензо) оценивали у пациентов, не получавших диализ, а также у находившихся на инцидентном диализе или на стабильном диализе^39–43.

В 2021 г. были опубликованы результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного исследования по оценке эффективности и безопасности роксадустата по сравнению с плацебо у пациентов с анемией при ХБП С3–5 не на диализе, в котором принял участие профессор Е.В. Шутов с коллегами³⁹. Роксадустат оказался эффективнее плацебо в достижении и поддержании уровня гемоглобина при меньшем риске проведения спасающей терапии. Что касается вторичных точек эффективности, то у получавших роксадустат быстрее и более значимо повышался средний уровень гемоглобина, снижались уровни общего холестерина и ХС-ЛПНП, ферритина, гепсидина, увеличивался уровень растворимых рецепторов трансферрина.

В исследованиях ALPS, ANDES и OLYMPUS препарат Эврензо продемонстрировал эффективность в отношении достижения и поддержания целевого уровня Hb у недиализных пациентов⁴³. При этом доза оставалась стабильной в течение двух лет.

Эффективность и безопасность роксадустата (Эврензо) по сравнению с дарбэпоэтином α у недиализных пациентов с анемией при ХБП С3–5 оценивались в исследовании DOLOMITES⁴². Эврензо показал сопоставимую с дарбэпоэтином α эффективность в достижении и поддержании целевого уровня гемоглобина.

Результаты трех двойных слепых плацебо-контролируемых исследований фазы III у пациентов с анемией при ХБП С3–5 были сопоставлены с результатами открытого исследования роксадустата и дарбэпоэтина α в той же популяции⁴³.

Всего были рандомизированы 4886 пациентов.

Установлено, что в Европе, США и других странах у пациентов с анемией при ХБП С3–5 роксадустат был более эффективным, чем плацебо, в коррекции уровня гемоглобина. Роксадустат продемонстрировал аналогичную с дарбэпоэтином α способность корректировать уровень гемоглобина, а также превосходил дарбэпоэтин α в отношении уровня гемоглобинового ответа без спасающей терапии.

Ряд исследований фазы III были посвящены сравнительной оценке эффективности и безопасности Эврензо и ЭСС у больных на диализе⁴⁰. Согласно объединенным данным, Эврензо сопоставим с ЭСС в достижении и поддержании целевого уровня Hb. Так, в динамике средний уровень Hb был аналогичным на фоне терапии Эврензо и ЭСС как у пациентов на инцидентном диализе, так и у пациентов на стабильном диализе, которые получали ЭСС.

Установлены и другие пре­имущества Эврензо перед ЭСС. Так, препарат Эврензо снижал частоту переливания эритроцитарной массы и уровень гепсидина у пациентов на стабильном диализе. Эврензо сокращал потребность во внутривенных препаратах железа у недиализных пациентов и пациентов на инцидентном диализе^{40, 42, 43}.

В ряде исследований было подтверждено, что Эврензо эффективен для коррекции анемии при ХБП независимо от уровня воспаления. Требования к дозе роксадустата были одинаковыми у пациентов с уровнем С-реактивного белка (СРБ) выше нормы и в пределах нормы. Напротив, дозы эпоэтина α были выше у лиц с исходно большим уровнем СРБ, чем у лиц с нормальным уровнем СРБ, для поддержания аналогичных уровней гемоглобина. Разница между группами составила -15,1 МЕ/кг (р = 0,0088).

Проведены исследования фазы III по оценке сердечно-сосудистой безопасности препарата Эврензо. В частности, в исследовании DOLOMITES безопасность Эврензо была сопоставима с безопасностью дарбэпоэтина α в отношении достижения МАСЕ (инфаркт миокарда, инсульт, общая смертность), МАСЕ+ (застойная сердечная недостаточность или нестабильная стенокардия, требующая госпитализации) и смертности от любых причин (СЛП)  у недиализных пациентов⁴². Эврензо продемонстрировал сопоставимый с ЭСС профиль сердечно-сосудистой безопасности по МАСЕ, МАСЕ+, СЛП и количеству нежелательных явлений, возникших на фоне лечения, у находившихся на инцидентном диализе пациентов⁴⁴.

Эврензо – первый ингибитор HIF-PH, зарегистрированный в России. Препарат Эврензо следует принимать три раза в неделю. Пациенты сами могут выбрать дни, которые им подходят. Каждую неделю повторный прием осуществляется в один и тот же день.

Безусловно, анемия считается важным осложнением ХБП. По словам профессора Е.В. Шутова, порядка 50% недиализных пациентов с ХБП страдают ренальной анемией и зачастую не получают необходимого лечения. Ингибиторы HIF-PH – новый класс препаратов для перорального приема с простым способом дозирования – могут быть клинически значимы для пациентов с ХБП С3–5.

К преимуществам роксадустата относятся:

• снижение уровня гепсидина;
• увеличение мобилизации эндогенных запасов железа;
• хорошая эффективность независимо от наличия воспаления;
• снижение уровня холестерина.

Завершая выступление, профессор Е.В. Шутов подчеркнул, что в настоящее время проводятся экспериментальные работы в отношении эффектов ингибиторов HIF-PH вне анемии.

Так, получены данные о том, что ингибиторы HIF-PH могут сокращать реабсорбцию глюкозы в почках из-за уменьшения экспрессии НГЛТ-2. Активация HIF может способствовать снижению массы тела, жировой ткани, уровня холестерина и, как следствие, коррекции гипертензии, улучшению диастолической и систолической функций сердца, уменьшению гипертрофии и фиброза миокарда.

В исследовании P. Wing и соавт. (2021 г.) продемонстрирована способность роксадустата снижать экспрессию ангиотензинпревращающего фермента 2 и ингибировать проникновение и репликацию SARS-CoV-2 в эпителиальных клетках легких через HIF-1α-зависимый путь⁴⁵.

Заключение

Подводя итог, председатель симпозиума профессор А.М. Мкртумян отметил, что на сегодняшний день существует клиническая потребность в сдерживании развития и прогрессирования сердечно-сосудистых и почечных осложнений СД 2 типа. В связи с этим особого внимания заслуживают два препарата компании Astellas – представитель класса ингибиторов НГЛТ-2 ипраглифлозин (Суглат®) и представитель нового класса ингибиторов HIF-PH роксадустат (Эврензо).

Помимо сахароснижающего действия ипраглифлозин (Суглат®) замедляет темпы снижения рСКФ и уменьшает выраженность альбуминурии, АД. Он также эффективен в отношении всех компонентов метаболического синдрома. Препарат может быть востребован у пациентов с кардиоренальными рисками, а также с уже развившимися сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями.

Роксадустат (Эврензо) может стать новым стандартом терапии анемии при ХБП вследствие хорошей изученности и простого способа применения.