На сегодняшний день установлено, что около 20% супружеских пар страдают бесплодием. При этом 40–60% случаев приходится на мужское бесплодие. 
К факторам, влияющим на мужское бесплодие, относятся вредные привычки, стресс, социально-экономические условия, генетические заболевания, ожирение, сахарный диабет, инфекционно-воспалительные процессы на фоне бактериальных и вирусных инфекций. 
Известно, что для сперматогенеза необходимо физиологическое количество активных форм кислорода. Переизбыток свободных радикалов приводит к апоптозу сперматозоидов и повреждению их ДНК. Согласно результатам исследований, у мужчин при COVID-19 усиливается перекисное окисление липидов во всех тканях репродуктивной системы, развивается окислительный стресс, что приводит к нарушению эректильной и репродуктивной функций.

Введение

Впервые коронавирус был выделен в 1966 г. D.A. Tyrrell и M.L. Bynoe от больного с острым ринитом [1–4]. В 2002 г. в провинции Гуандун Китайской Народной Республики была зарегистрирована вспышка атипичной пневмонии, вызванная коронавирусной инфекцией. В 2012 г. в Саудовской Аравии диагностирован ближневосточный респираторный синдром, унесший жизни 858 человек. В декабре 2019 г. в г. Ухане китайской провинции Хубэй произошла вспышка новой коронавирусной инфекции, охватившей в дальнейшем более 180 стран. В феврале 2020 г. эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) присвоили официальное название новой инфекции, вызванной SARS-CoV-2, – COVID-19 [5–10].

Коронавирусы представляют собой семейство положительных одноцепочечных оболочечных РНК-содержащих вирусов диаметром от 60 до 140 нм, характеризующихся высокой мутагенностью и быстрой рекомбинацией и поражающих как животных, так и людей. На оболочке вируса представлен тримерный остроконечный спайк-гликопротеин – шиповидный S-белок, который состоит из трех доменов: эктодомена, домена мембранного якоря и короткого внутриклеточного хвоста. В состав эктодомена входит рецептор-связывающая субъединица S1, содержащая N- и С-терминальные домены, распознающие в качестве своего рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ-2), и мембраносвязанная субъединица S2 [11, 12].

В настоящее время выделяют четыре рода коронавирусов: α, β, γ и δ.

Коронавирус распространяется воздушно-капельным, воздушно-контактным, контактно-бытовым путями, возможен также фекально-оральный путь передачи.

Наиболее уязвимыми для инфицирования признаны лица старше 65 лет, имеющие коморбидные заболевания: онкологические, сердечно-сосудистые, бронхолегочные, ожирение, сахарный диабет.

Согласно данным экспертов ВОЗ, ожирение является самым распространенным хроническим заболеванием, проявляющимся чрезмерным, ненормальным отложением жировой ткани [13, 14]. В 2012 г. около 1,7 млрд человек уже страдало ожирением [15]. Первое место по количеству лиц с избыточной массой тела занимали Соединенные Штаты Америки. Таковых насчитывалось 34% населения, у 27% из них имело место ожирение [16]. Согласно данным исследований Г.А. Мельниченко и Т.И. Романцовой, в начале 2000-х гг. в России примерно у 30% населения фиксировалась избыточная масса тела, при этом у 25% – ожирение [17].

Избыточная масса тела и ожирение ассоциируются с риском развития сахарного диабета 2 типа, сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, нарушением эректильной и репродуктивной функций, а также функции опорно-двигательного аппарата [18, 19]. Кроме того, у пациентов с ожирением повышен риск заражения новой коронавирусной инфекцией с развитием тяжелых осложнений, что связано с активацией экспрессии участков генов в адипоцитах, ответственных за образование АПФ-2, который необходим для проникновения SARS-CoV-2 в клетку хозяина [20].

Согласно результатам китайских ученых, из 41 пациента, госпитализированного с новой коронавирусной инфекцией, 30 были мужчины [21]. Аналогичная ситуация была выявлена в США. Среди госпитализированных с новой коронавирусной инфекцией преобладали лица мужского пола. Мужчины более подвержены развитию COVID-19 из-за высокого уровня экспрессии АПФ-2. Избыточная масса тела или ожирение усугубляют риск тяжелого течения инфекции [22]. Тяжелое течение COVID-19 прежде всего связано с развитием цитокинового шторма. При гиперактивном неконтролируемом иммунном ответе вырабатывается избыточное количество интерлейкинов, интерферонов, хемокинов, фактора некроза опухоли (ФНО), колониестимулирующего фактора и ряда других медиаторов воспаления [23, 24]. Ожирение также ассоциируется с продукцией провоспалительных цитокинов и белков острой фазы. При наличии ожирения и COVID-19 выброс цитокинов суммируется и усугубляет течение инфекции [25–27].

COVID-19 и поражение репродуктивных органов у мужчин

Согласно постановлению правительства Российской Федерации от 31.01.2020 № 66, COVID-19 отнесен ко второй группе патогенности [28, 29].

COVID-19 – острое респираторное вирусное заболевание, поражающее органы дыхания и вызывающее двустороннюю вирусную пневмонию, а у 3–4% больных острый респираторный дистресс-синдром.

Вирус проникает в клетку хозяина через рецепторы к АПФ-2, который является трансмембранным белком I. Более 80% этих рецепторов расположено на поверхности альвеолярных эпителиальных клеток и сердечно-сосудистых эндотелиальных клеток. Помимо сердца и легких вирус поражает центральную нервную систему, почки, желудочно-кишечный тракт, иммунную и эндокринную системы, что также обусловлено наличием рецепторов АПФ-2 в этих органах.

Как было отмечено ранее, мужчины более восприимчивы к новой коронавирусной инфекции и показатели смертности у них более высокие, чем у женщин [30]. SARS-CoV-2 проникает в клетки-мишени через экспрессию вирусного шиповидного S-белка к рецепторам АПФ-2, которые в большом количестве содержатся в семенниках, а также в клетках Лейдига, Сертоли и сперматогониях [31–33]. Главную роль в распознавании этого рецептора играет С-терминальный домен [34, 35]. С помощью трансмембранной сериновой протеазы 2, представленной в сперматогониях и сперматидах, вирус связывается с рецептором АПФ-2 и проникает в клетку хозяина, в результате чего происходят праймирование и расщепление S-белка, эндоцитоз и репликация генома вируса [36–39]. Это приводит к эндотелиальной дисфункции тестикул, в дальнейшем – к субклиническому гипогонадизму, нарушению эректильной и репродуктивной функций [40, 41].

В последние годы отмечается рост числа обращений мужчин, переболевших COVID-19, с жалобами на нарушение эректильной и репродуктивной функции.

Демографическая ситуация

Во многих странах мира демографы отмечают прогрессивное старение населения, отказ от деторождения, снижение фертильной функции. На демографические показатели во многом воздействуют социально-экономические и политические проблемы в мире в целом и конкретной стране в частности. Репродуктивное здоровье населения является составной частью здоровья общества и влияет на демографическую ситуацию, а также на состояние национальной безопасности страны [42]. Согласно статистическим данным, уровень рождаемости в Италии уменьшился на 22%, в Германии – на 14% [43]. В России с учетом ежегодного сокращения численности населения на 2 млн ожидается снижение численности населения до 120 млн, что выше показателей европейских стран [44–48].

В Южной Осетии сокращение населения связано с тяжелой военно-политической и социальной ситуацией из-за распада Советского Союза. За прошедшие 30 лет население Южной Осетии уменьшилось более чем на 50% [49, 50]. Для прироста населения необходимо предпринимать меры по укреплению здоровья жителей, в особенности лиц репродуктивного возраста [51, 52].

Мужское бесплодие, окислительный стресс и цитокины

Согласно мнению экспертов ВОЗ, диагноз «бесплодие» устанавливается в отсутствие беременности в течение одного года при регулярной половой жизни без применения методов контрацепции [53].

Бесплодием страдают около 20% семейных пар. При этом на мужское бесплодие приходится 40–60%.

Многие исследователи отмечают тенденцию к снижению качества и продолжительности жизни мужчин, что отрицательно сказывается на демографической ситуации в стране.

Мужское бесплодие подразделяется на два вида: секреторное и экскреторное. К секреторному бесплодию относится нарушение продукции сперматозоидов вследствие врожденных аномалий яичек, воспалительных и посттравматических изменений, а также дистрофических и атрофических изменений в тканях яичек. Экскреторное бесплодие обусловлено обструкцией полового тракта, нарушением эвакуации спермы, эректильной дисфункцией и врожденными аномалиями половых органов. У 50% бездетных пар выявляется нарушение сперматогенеза [54–57]. Не исключен также иммунологический генез бесплодия, зачастую являющийся следствием различных травматических и воспалительных процессов на фоне инфекций и ассоциированный с антиспермальными антителами [58].

За последние десятилетия неоднократно пересматривались параметры спермограммы мужчин в связи с прогрессирующим снижением показателей подвижности и нормальных морфологических форм сперматозоидов, резким снижением концентрации сперматозоидов – с 60 до 15 млн/мл [59]. У 70–80% бесплодных мужчин отмечалось изменение количественных и качественных характеристик семенной жидкости: олигоспермия – уменьшение количества сперматозоидов, астеноспермия – снижение подвижности сперматозоидов, тератозооспермия – увеличение количества сперматозоидов с измененной морфологией, а также олигоастеноспермия и олигоастенотератозооспермия [60].

В развитии мужской фертильности особую роль отводят окислительному стрессу [61]. В 1991 г. H. Sies впервые описал окислительный стресс как повышение выработки активных форм кислорода, негативно воздействующих на клетки и нарушающих антиоксидантный механизм защиты. При воспалительных процессах на фоне вирусных респираторных инфекций повышается выработка цитокинов, развивается окислительный стресс, ведущий к гиперпродукции активных форм кислорода и антиоксидантному дисбалансу [62–64].

Активные формы кислорода вырабатываются главным образом в митохондриях. Их физиологическая концентрация необходима для созревания сперматозоидов, акросомальной реакции, капацитации, гиперактивации и проникновения сперматозоидов в яйцеклетку. Важно подчеркнуть, что незрелые сперматозоиды с остатками цитоплазмы и лейкоциты спермы также продуцируют активные формы кислорода [65–67].

Оплодотворение зависит от двигательной способности сперматозоидов [68–71]. Подвижность сперматозоидов обеспечивается при окислении ядерных белков под влиянием перекиси водорода. За счет небольших концентраций перекиси водорода осуществляется фосфорилирование тирозина, улучшающее связывание сперматозоида с яйцеклеткой.

При митохондриальной дисфункции происходят нарушение синтеза аденозинтрифосфата и гиперпродукция активных форм кислорода, увеличение степени восстановленности окисленной формы никотинамидадениндинуклеотида, что приводит к повышению скорости образования активных форм кислорода и снижению энергообеспечения клетки, а впоследствии – к увеличению проницаемости митохондриальных мембран. Гиперпродукция свободных радикалов негативно влияет на спермограмму: снижаются активность сперматозоидов, количество нормальных форм сперматозоидов, утрачивается целостность ДНК сперматозоидов [72–76].

При инфекционных процессах усиливаются перекисное окисление липидов и выработка цитокинов во всех тканях мужской репродуктивной системы, в результате чего изменяется проницаемость клеточных мембран, повреждается ДНК сперматозоидов, нарушаются экспрессия рецепторов андрогенных гормонов в тестикулах и баланс антиоксидантной системы [77].

Получены данные о связи цитокинов с окислительным стрессом в мужских гонадах. В яичках в физиологической концентрации продуцируются цитокины, которые необходимы для правильного функционирования мужской репродуктивной системы и которые являются естественными компонентами семенной плазмы. Источниками цитокинов служат макрофаги яичек и, по мнению некоторых авторов, клетки Лейдига и Сертоли, продуцирующие интерлейкины (ИЛ) 1 и 2 [78, 79]. При гиперпродукции ФНО-α в семенной жидкости снижаются количество и подвижность сперматозоидов, нарушается их морфология, происходит апоптоз сперматозоидов в результате пролиферации и дифференцировки β-клеток, пролиферации Т-клеток и естественных клеток-киллеров. Переизбыток ИЛ-1α и ИЛ-1β также способствует апоптозу сперматозоидов в эякуляте путем пролиферации и дифференцировки β-клеток, хемоаттракции лейкоцитов к месту воспаления и индукции нейтрофилов с образованием моноцитов.

Во время инфекционного процесса в семенной жидкости отмечаются активное высвобождение и гиперпродукция цитокинов, повреждающих клеточные мембраны и кровеносные сосуды, питающие мужские гонады, в половом тракте развивается отечность, накапливаются иммуноглобулины, комплемент и другие белки спермы. С одной стороны, в область воспаления из семенных пузырьков транспортируются лейкоциты, под воздействием ФНО-α активируются нейтрофилы, что запускает продукцию кислородных радикалов и оксида азота, необходимых для функционирования клеток, с другой стороны, разрушается целостность мембран из-за переизбытка активных форм кислорода [80, 81].

Установлено, что в спермальной жидкости бесплодных мужчин содержится значительно количество ФНО-α и ИЛ-1β, при этом их концентрация зависит от концентрации лейкоцитов [82–86].

Таким образом, повышенная чувствительность сперматозоидов к активным формам кислорода обусловлена высоким содержанием жирных кислот в мембране клеток, при окислении которых повреждаются целостность и проницаемость мембран сперматозоидов [87, 88]. В результате повышенной концентрации активных форм кислорода на ранних стадиях сперматогенеза происходят апоптоз и повреждение ДНК в сперматидах и предшественниках сперматозоидов, что приводит к снижению количества, подвижности и нарушению морфологии сперматозоидов [89].

Заключение

Инфекционно-воспалительные процессы в мужских половых гонадах на фоне вирусных инфекций, в том числе новой коронавирусной инфекции, негативно влия­ют на качественную и количественную характеристику спермограммы. Изменение спермограммы может стать причиной бесплодия. При дисбалансе прооксидантных и антиоксидантных веществ на фоне СOVID-19 в семенной жидкости происходят метаболические и функциональные нарушения, обусловливающие развитие эректильной дисфункции и мужской инфертильности. Для своевременного выявления риска развития нарушений половой функции рекомендовано активное диспансерное наблюдение мужчин, перенесших COVID-19, особенно с избыточной массой тела или ожирением.

The Effect of COVID-19 on Reproductive and Erectile Functions in Men  

M.R. Beroeva, A.M. Mkrtumyan, MD, PhD, Prof.

Republican Multidisciplinary Medical Center, South Ossetia
A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry 
A.S. Loginov Moscow Clinical Scientific Center    

Contact person: Monika R. Beroeva, monicaberoeva@yandex.ru  

It has been established that about 20% of married couples suffer from infertility. At the same time, 40–60% of cases are male infertility.
Factors affecting male infertility include bad habits, stress, socio-economic conditions, genetic diseases, obesity, diabetes mellitus, infectious and inflammatory processes developed from bacterial and viral infections.
It is known that for spermatogenesis a physiological amount of reactive oxygen species is necessary. An overabundance of free radicals leads to sperm apoptosis and damage to their DNA. According to research results, in men with COVID-19, lipid peroxidation increases in all tissues of the reproductive system; oxidative stress develops which leads to a violation of erectile and reproductive functions.