Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) – прогрессирующее заболевание, характеризующееся поражением макулярной зоны (центральной зоны сетчатки в заднем полюсе глаза) вследствие развивающихся патологических процессов в ретинальном пигментном эпителии, мембране Бруха и хориокапиллярах.

Согласно результатам метаанализа популяционных исследований (129 664 пациента), в настоящее время в мире насчитывается около 64 млн пациентов с ВМД, являющейся причиной слепоты у 2,1 млн человек из 32,4 млн слепых в мире. По прогнозам, число пациентов с ВМД к 2040 г. возрастет до 288 млн. Заболеваемость ВМД в России превышает 150 случаев на 10 000 населения [1].

В настоящее время терапией первой линии при неоваскулярной ВМД (нВМД) является антиангиогенная (ААГ) терапия. Однако, несмотря на ее эффективность, в ряде случаев у пациентов с нВМД наблюдается несоответствие ожидаемых (клинические морфофункциональные данные) и полученных результатов, терапевтический ответ может быть снижен или отсутствовать. Вариабельность терапевтического ответа обусловлена наследственными факторами, генетическими полиморфизмами.

Ген фактора комплемента Н (Complement Factor H, CFH) и ген фактора комплемента I (Complement Factor I, CFI) – ингибиторы системы комплемента. Ген CFH кодирует фактор комплемента Н, известный как бета-1Н-белок – сывороточный гликопротеин из суперсемейства регуляторных белков системы комплемента, главный регулятор альтернативного пути. CFH напрямую блокирует образование и ускоряет распад C3-конвертазы и является кофактором протеолитической инактивации C3b-компонента (C3 расщепляется C3-конвертазой на фрагменты C3а и C3b), фактором комплемента I (Complement Factor I, CFI); образующийся в результате iC3b не способен связываться с фактором комплемента B (Complement Factor B, CFB) для образования C3-конвертазы.

Взаимодействие CFH и CFI приводит к преобразованию C3b в неактивную молекулу iC3b с блокадой ключевого механизма активации комплемента – образования больших количеств C3-конвертазы с последующей продукцией мембраноатакующего комплекса (MAK).

При однонуклеотидном полиморфизме (Single Nucleotide Polymorphism, SNP) гена CFH (rs1061170 – международный код полиморфизма, или Y402H, или T1227C) в позиции 1q32 ДНК происходит замена тиамина (Т) на цитозин (С). В 402-й позиции аминокислотной последовательности белка CFH аминокислота тирозина заменяется гистидином (Tyr402His). Существующие генотипы – YY (ТТ), YH (ТС), HH (CC).

В 2016 г. N. Hong и соавт. выполнили метаанализ 14 исследований (2963 пациента), в которых оценивали наличие взаимосвязи между полиморфизмом Y402H гена CFH у пациентов с нВМД и ответом на ААГ-терапию [2].

В ретроспективном исследовании M.A.Jr. Brantley и соавт. (2007) был проведен анализ результатов лечения 86 пациентов с нВМД препаратом бевацизу­маб с шестинедельным интервалом между интравитреальными инъекциями. Терапия проводилась до прекращения активности макулярной неоваскуляризации (МНВ). У пациентов с генотипами YY (ТТ) и YH (ТС) при полиморфизме Y402H гена CFH повышение остроты зрения отмечалось в 53,7% случаев, с генотипом HH (СС) – в 10,5% (р = 0,004) [3].

Аналогичные результаты получены в австрийском проспективном исследовании (197 пациентов с нВМД, используемый препарат – бевацизумаб, интервал между инъекциями – шесть недель, проведение терапии до прекращения активности МНВ). Снижение остроты зрения у пациентов с генотипом HH (СС) CFH зафиксировано в 41% случаев, у пациентов с генотипами YY (ТТ) и YH (ТС) CFH – в 28 и 26% случаев соответственно [4].

В исследовании M. McKibbin и соавт. (2012) 104 пациента с нВМД получали ААГ-терапию ранибизумабом. На фоне лечения у пациентов с генотипом YН (ТС) Y402H CFH повышение остроты зрения на 5 букв отмечалось чаще, чем у пациентов с генотипом YY (ТТ) CFH (р = 0,04). Различий между генотипами YY и НН (CC) не установлено [5].

В ретроспективном исследовании M. Menghini и соавт. (2012) у пациентов с генотипом НН (CC) Y402H CFH чаще наблюдали плохой ответ (снижение остроты зрения на 5 букв и более) (p = 0,0082 и p = 0,0167 через 12 и 24 месяца соответственно) на ААГ-терапию ранибизумабом [6].

Результаты исследования O. Dikmetas и соавт. (2013) с участием пациентов с нВМД из Турции (n = 193) с генотипами CC и ТТ Y402H CFH продемонстрировали соответственно плохой и хороший ответ на терапию ранибизумабом [7].

Исследования E. van Asten и соавт. (2014) и W. Matsumiya и соавт. (2014) также свидетельствуют о наличии у пациентов с нВМД зависимости характера ответа на ААГ-терапию (ранибизумаб) от генотипа Y402H CFH [8, 9].

Между тем в ретроспективных исследованиях A. Orlin и соавт. (2012) (150 пациентов, ААГ-терапия – ранибизу­маб и/или бевацизумаб) и K. Yamashiro (2012) (105 пациентов, ААГ-терапия – ранибизумаб) фармакогенетическая связь между полиморфизмом Y402H гена CFH и ответом на терапию не прослеживалась [10, 11].

A.J. Lotery и соавт. (2013) на основании данных оптической когерентной томографии (ОКТ) в отношении центральной толщины сетчатки (проспективное исследование) также не обнаружили фармакогенетической ассоциации между полиморфизмом Y402H гена CFH и ответом на ААГ-терапию [12].

В ретроспективном исследовании I. Habibi и соавт. (2013) не зафиксировано значительной разницы в ответе на терапию с использованием бевацизумаба с шестинедельными интервалами у пациентов с нВМД из Туниса с различными генотипами Y402H CFH (p = 0,59) [13].

В исследовании S.A. Hagstrom и соавт. (2013) не установлено статистически значимых различий в результатах проведения ААГ-терапии (острота зрения, центральная толщина сетчатки, количество инъекций) с применением ранибизумаба и бевацизумаба ежемесячно и в режиме «по необходимости» (Pro re nata, PRN) у пациентов с нВМД с различными генотипами Y402H CFH [14].

Аналогичные результаты получены U.C. Park и соавт. (2014) у 273 пациентов из Кореи с нВМД на фоне терапии ранибизумабом. Спустя пять месяцев от начала лечения (повышение остроты зрения) статистически значимых различий в группах пациентов с разными генотипами Y402H CFH не отмечалось [15].

Полученные противоречивые результаты исследований, включенных в метаанализ N. Hong и соавт. (2016), по мнению авторов, могут быть обусловлены различным дизайном, а также тем, что большинство из них проводились ретроспективно. По результатам мета­анализа N. Hong и соавт. (2016) пришли к выводу, что наличие полиморфизма rs1061170/Y402H гена CFH может служить генетическим предиктором ответа на ААГ-терапию у пациентов с нВМД: при наличии генотипа ТТ rs1061170/Y402H вероятность хорошего результата выше, чем при наличии генотипа СС (р = 0, 017) [2]. Сказанное подтверждают и результаты ряда других исследований. Так, в ретроспективном исследовании A.Y. Lee и соавт. (2009) на фоне ААГ-терапии у 156 пациентов с нВМД с использованием препарата ранибизумаб в режиме PRN установлена корреляционная зависимость между полиморфизмом Y402H гена CFH и количеством потребовавшихся инъекций. В течение девяти месяцев пациентам с генотипом ТТ (YY) выполнили 3,3 инъекции, ТС (YН) и СС (НН) – 3,8 и 3,9 инъекции соответственно. Кроме того, у пациентов с генотипом CC (HH) необходимость в дополнительной инъекционной терапии была выше, чем у пациентов с генотипом ТТ (YY) (p = 0,04) [16].

При обследовании 90 пациентов из Польши, получавших ААГ-терапию ранибизумабом, установлено, что максимально корригированная острота зрения (МКОЗ) при генотипе НН (CC) увеличивается меньше, чем при других генотипах (p = 0,04) [17].

В исследовании B. Kloeckener-Gruissem и соавт. (2011) у пациентов с генотипом HH (СС) CFH плохой ответ на терапию ранибизумабом наблюдался в 38% случаев, хороший – в 15% (всего 243 глаза) [18].

Показано, что у пациентов с генотипом НН результат при проведении ААГ-терапии хуже (незначительная резорбция отека), чем у пациентов с генотипами YH и YY (p < 0,015) [19].

A. Kubicka-Trząska и соавт. (2022) также установили, что у пациентов с генотипом СС (НН) CFH при использовании бевацизумаба или ранибизумаба (три ежемесячные инъекции, далее в режиме PRN) независимо от используемого ингибитора более высокая вероятность отрицательного ответа на ААГ-терапию (р = 0,0024), у пациентов с генотипом YY (ТТ) CFH – положительного ответа (p = 0,0256). Подобная закономерность сохраняется при переходе от одного используемого препарата к другому [20].

В исследовании Z. Wang и соавт. (2022) продемонстрировано, что при однонуклеотидном полиморфизме rs1061170 CFH наблюдается положительный ответ на ААГ-терапию, при полиморфизмах rs800292, rs1410996 и rs1329428 CFH – отрицательный [21].

Согласно данным N.A. Mohamad и соавт. (2018), МКОЗ у пациентов с нВМД из Малайзии с генотипом СС CFH через шесть месяцев терапии ранибизумабом в режиме «лечить и продлевать» (Treat and Extend) выше, чем у пациентов с генотипами ТТ + СТ (р = 0,018) [22].

F.M.C. Medina и соавт. (2019) обнаружили, что при наличии аллеля С при полиморфизме Y402H в гене CFH ответ на проведение терапии ранибизумабом и бевацизумабом в режиме PRN у пациентов с нВМД из Бразилии менее благоприятный (МКОЗ, толщина центральной зоны сетчатки), чем при его отсутствии (р < 0,001) [23].

Наличие взаимосвязи между лечебным эффектом ААГ-терапии и полиморфизмом Y402H гена CFH у пациентов с нВМД также выявили K. Gourgouli и соавт. (2020) [24], с полиморфизмом Y402H и I62V CFH при полипоидной хориоидальной васкулопатии – X. Díaz-Villamarín и соавт. (2020) [25].

Взаимосвязи между полиморфизмом Y402H гена CFH у пациентов с нВМД и лечебным эффектом ААГ-терапии не наблюдали Y.B. Kepez и соавт. (2016) [26].

При полиморфизме гена CFI развивается дефицит фактора комплемента I.

В проспективном исследовании V.M. Wang и соавт. (2012) на фоне ААГ-терапии (ранибизумаб и бевацизумаб) у пациентов с нВМД (n = 106) наличие Т-аллеля в генотипе при CFI rs2285714 чаще встречалось при плохом ответе (51,7% случаев) на терапию, чем при хорошем (40,1% случаев) (p = 0,13). Плохой ответ наблюдался в 2,79 раза чаще у пациентов хотя бы с одним Т-аллелем rs2285714 (p < 0,05). Однако после применения исследователями поправки на множественную проверку гипотез достоверность отличий между группами пациентов отсутствовала [27].

В проспективном исследовании О.С. Кожевниковой и соавт. (2022) был проведен анализ результатов лечения 110 пациентов (115 глаз) с нВМД препаратом афлиберцепт. Установлено, что исходно высота отслойки ретинального пигментного эпителия (ОРПЭ) и толщина центральной зоны сетчатки зависят от генотипа CFI rs2285714 (p = 0,018 и p = 0,015 соответственно). У пациентов с генотипами ТС + ТТ высота ОРПЭ и толщина центральной зоны сетчатки были больше, чем у пациентов с генотипом СС (p = 0,005 и p = 0,004 соответственно). После трех загрузочных инъекций высота ОРПЭ и толщина центральной зоны сетчатки были больше у пациентов с генотипами ТС + ТТ, чем с СС (p = 0,031 и p = 0,022 соответственно). Через год в большинстве случаев активность МНВ сохранялась у пациентов с генотипом ТТ CFI rs2285714 (p = 0,033), у них чаще формировались коллатерали и шунты (р = 0,041) и наблюдались рецидивы [28].

Таким образом, ряд исследований свидетельствует о том, что у пациентов с нВМД с генотипом СС полиморфизма rs1061170/Y402H гена CFH и генотипами ТТ и ТС полиморфизма rs2285714 CFI вероятность хорошего ответа на ААГ-терапию меньше, чем у пациентов с другими генотипами. При генотипе ТТ в полиморфизме rs2285714 CFI существует вероятность рецидивов МНВ. Однако в силу разнообразия дизайна проведенных исследований полученные результаты носят противоречивый характер, и роль полиморфизма генов факторов-ингибиторов комплемента CFH и CFI в формировании ответа на ААГ-терапию у пациентов с нВМД необходимо уточнить с применением четких критериев оценки.

Ген фактора комплемента B (Complement Factor B, CFB), гены компонента комплемента 2 и 3 (Complement components 2 и 3, C2 и C3) – активаторы комплемента. Ген CFB кодирует фактор комплемента B (Complement Factor B, CFB), который является активатором альтернативного пути комплемента, при мутациях в гене нарушается его способность активировать комплемент и риск формирования ВМД снижается.

Компонент комплемента 2 (Complement components 2, C2) – активатор классического пути комплемента, при полиморфизме C/G rs9332739 C2 риск формирования ВМД снижается, при T/A rs547154 C2 – увеличивается [29].

Установлено, что гены CFB и C2 экспрессируются в нейросенсорной сетчатке, ретинальном пигментном эпителии и сосудистой оболочке глаза. Факторы комплемента B и C2 обнаруживаются в друзах, мембране Бруха и строме хориоидеи [30].

Компонент комплемента 3 (Complement components 3, C3) – центральный компонент системы комплемента, белок острой фазы воспаления, участвует как в классическом, так и в альтернативном пути активации системы комплемента. Продукты расщепления C3 обнаруживаются в друзах.

В проспективном исследовании P.J. Francis и соавт. (2011) у пациентов с AA-генотипом rs2230205 C3 на фоне ААГ-терапии ранибизумабом через шесть и 12 месяцев наблюдались более значительное уменьшение толщины центральной зоны сетчатки и улучшение архитектуры сетчатки, чем у пациентов с генотипами AG и GG [31].

В исследовании S. Yoneyama и соавт. (2020) у пациентов с генотипами AA и AG C2/CFB/SKIV2L (rs429608) с нВМД через год в результате проведения ААГ-терапии (афлиберцепт, режим PRN после трех загрузочных инъекций) повышение МКОЗ было более значительным, чем у пациентов с генотипом GG [32].

В проспективном исследовании О.С. Кожевниковой и соавт. (2022) на основании анализа результатов лечения 110 пациентов (115 глаз) с нВМД афлиберцептом установлено, что у пациентов с генотипами СС + СG исходная толщина центральной зоны сетчатки больше, чем у пациентов с генотипом GG (p = 0,007). У пациентов с генотипом GG чаще наблюдаются интраретинальные кистозные изменения (p = 0,002), указанная закономерность сохраняется при проведении ААГ-терапии (p = 0,014) [28].

А. Mouallem-Beziere и соавт. (2020) определили, что резистентность при проведении ААГ-терапии (ранибизумаб) при наличии ОРПЭ при нВМД чаще встречается у пациентов с генотипом GG rs2230199 C3 [33].

В ряде исследований взаимосвязь между полиморфизмом CFB, C2 и C3 и эффективностью ААГ-терапии при нВМД не установлена.

E. Cobos и соавт. (2017) у пациентов с нВМД с генотипом CT rs12614 CFB после трех загрузочных инъекций ранибизумаба наблюдали хороший функциональный результат (повышение остроты зрения ≥ 5 букв по шкале ETDRS) чаще, чем у пациентов с генотипами CС и ТТ (p = 0,03). Однако после применения поправки Бонферрони достоверность отличий между группами пациентов отсутствовала [34].

В исследовании A. Kubicka-Trząska и соавт. (2022) наличие связи между результатами (МКОЗ и толщина центральной зоны сетчатки в течение 12 месяцев) проведения ААГ-терапии (бевацизумаб или ранибизумаб) у пациентов с нВМД и SNP rs9332739 в гене C2 и SNP rs2230199 в гене C3 не установлено [20].

I. Habibi и соавт. (2011), S.A. Hagstrom и соавт. (2012) и F. Abedi и соавт. (2013) в своих исследованиях тоже не обнаружили статистически значимых различий по результатам проведения ААГ-терапии у пациентов с полиморфизмом генов C3 и C2 [13, 14, 35].

Таким образом, на сегодняшний день вопрос о роли полиморфизма генов факторов активации системы комплемента CFB, C2, C3 в формировании ответа на ААГ-терапию у пациентов с нВМД остается открытым.

Ген предрасположенности к возрастной макулопатии 2 (Age-Related Maculopathy Susceptibility 2, ARMS2) (LOC387715 A69S) расположен в локусе 10q26 между генами PLEKHA1 и HTRA1, кодирует протеин ARMS2, который состоит из 107 аминокислотных остатков, имеет массу 12 кДа, является компонентом внеклеточного матрикса хориоидеи и синтезируется в сетчатке.

При однонуклеотидном полиморфизме (Single Nucleotide Polymorphism, SNP) гена ARMS2 (rs10490924 – международный код полиморфизма) происходит замена азотистого основания гуанин (G) на тимин (Т) в участке ДНК в кодирующей области гена. Существующие генотипы – GG, GT, TT. Наличие одной копии измененного гена (генотип G/T) несет умеренный риск развития/прогрессирования ВМД, наличие двух копий (генотип T/T) обусловливает высокий риск.

В нескольких исследованиях между полиморфизмом гена ARMS2 у пациентов с нВМД и ответом на ААГ-терапию фармакогенетическая связь не отмечалась или имела место слабая корреляционная зависимость.

A. Orlin и соавт. (2012) (n = 150; ААГ-терапия – ранибизумаб и/или бевацизумаб) и U.C. Park и соавт. (2014) не выявили статистически значимой связи между результатом проведения ААГ-терапии и SNP rs10490924 ARMS2 [10, 15]. A.J. Lotery и соавт. (2013) после применения поправки Бонферрони отмечали наличие слабой корреляционной зависимости между результатом проведения ААГ-терапии и SNP rs10490924 ARMS2 (p = 0,055) [12].

В большинстве исследований фармакогенетическая связь имела место. Кроме того, установлены генотипы, определяющие эффективность и необходимость дополнительной ААГ-терапии у пациентов с нВМД.

J. Tian и соавт. (2012) у пациентов с нВМД (n = 144; 13 центров) с генотипами TT, TG и GG при SNP rs10490924 ARMS2 в проспективном исследовании на фоне ААГ-терапии наблюдали повышение остроты зрения на 3,6, 12,1 и 9,6 буквы соответственно (p = 0,001) [36].

J.W. Kitchens и соавт. (2013) констатировали, что пациенты с нВМД с генотипом TT LOC387715 A69S, по данным ОКТ, не отвечают (наличие жидкости через месяц после третьей инъекции бевацизумаба или ранибизумаба) на ААГ-терапию чаще, чем пациенты с генотипами GG и GT (p = 0,00071) [37].

Согласно данным F.M.C. Medina и соавт. (2015), положительный ответ на ААГ-терапию (бевацизумаб) чаще наблюдается у пациентов с генотипами GG и GT ARMS2 rs10490924.

N.A. Mohamad и соавт. (2019) обнаружили, что большинство пациентов с нВМД из Малайзии, которые на ААГ-терапию не ответили по данным ОКТ, имели генотипы GT и TT rs10490924 ARMS2 [38].

В исследовании K. Gourgouli и соавт. (2020) в 87,5% случаев пациенты с нВМД, которые на основании сравнительного анализа данных остроты зрения и ОКТ хорошо ответили на ААГ-терапию (ранибизумаб), не были носителями Т-аллеля rs10490924/A69S ARMS2. В группах пациентов с генотипами GT и TT вероятность положительного ответа была ниже по сравнению с пациентами с генотипом GG (р = 0,002) [24].

В 2021 г. J. Zhang и соавт. провели метаанализ 21 исследования по оценке наличия взаимосвязи между полиморфизмом ARMS2 A69S у пациентов с нВМД и ответом на ААГ-терапию. Результаты продемонстрировали хороший ответ на ААГ-терапию у пациентов – носителей G-аллеля ARMS2 A69S, особенно среди населения Восточной Азии (р = 0,002) [39].

Метаанализ 33 исследований Z. Wang и соавт. (2022) показал, что на фоне ААГ-терапии у пациентов с нВМД более значительное повышение остроты зрения наблюдается у пациентов с генотипами GG + GT rs10490924 ARMS2, чем у пациентов с генотипом ТТ (p = 0,19), а более выраженная положительная динамика по данным ОКТ – у пациентов с генотипом GG, чем у пациентов с генотипом GT + TT (p < 0,001) [21].

K. Yamashiro и соавт. (2017) провели генетическое ассоциативное исследование результатов ААГ-терапии (три инъекции ранибизумаба + PRN) у 461 пациента с нВМД в 13 клинических центрах и установили, что у пациентов с SNP rs10490924 в ARMS2 часто возникает необходимость в дополнительной терапии (p = 0,0023) [40].

В исследовании S. Yoneyama и соавт. (2020) необходимость в дополнительных инъекциях афлиберцепта после трех загрузочных инъекций чаще возникала у пациентов с нВМД с генотипами ТТ и ТГ ARMS2 A69S (rs10490924) (носители Т-аллеля), чем у пациентов с генотипом GG [32].

У пациентов с полипоидной хориоидальной васкулопатией (ПХВ) M. Hata и соавт. (2015) выявили наличие взаимосвязи между SNP ARMS2 и остротой зрения исходной и через год после проведения ААГ-терапии ранибизумабом (p = 0,017 и p = 0,025 соответственно) [41].

U.C. Park и соавт. (2017) в проспективном когортном исследовании проанализировали результаты ААГ-терапии (три загрузочные инъекции афлиберцепта, режим PRN) у 95 пациентов с ПХВ в зависимости от генотипа ARMS2 rs10490924. Через 12 месяцев регресс ОРПЭ наблюдался у пациентов с генотипами ТТ в 26,4% случаев, ТG – в 45% случаев и GG – в 63,6% случаев, то есть при наличии аллеля G вероятность регресса ОРПЭ выше (p = 0,043) [42].

W. Kikushima и соавт. (2017) в проспективном исследовании оценивали результаты проведения комбинированной ААГ-терапии (три инъекции ранибизумаба или афлиберцепта) и фотодинамического лечения (через неделю после ААГ-терапии) у пациентов с ПХВ (n = 140). Показано, что при полиморфизме ARMS2 A69S (rs10490924) часто (в 67,2% случаев), преимущественно при генотипах ТТ и TG, требуется дополнительная терапия по поводу остаточной или рецидивирующей экссудации [43].

Таким образом, в большинстве исследований установлено, что у пациентов с G-аллелем, особенно генотипом GG, при нВМД, в том числе при ПХВ, ААГ-терапия наиболее эффективна при меньшем количестве инъекций. Однако в нескольких исследованиях получен противоположный результат:  наиболее эффективна ААГ-терапия у пациентов с T-аллелем, особенно генотипом TT, при нВМД.

H.K. Kang и соавт. (2012) ретроспективно проанализировали результаты ААГ-терапии (бевацизумаб) у пациентов с нВМД (n =75) и выявили, что в подгруппах пациентов с аллелем Т, особенно генотипом ТТ LOC3887715, через шесть месяцев наблюдается более значительное повышение остроты зрения (logMAR; TT, 0,346; GT, 0,264; GG, 0,188; p = 0,037) и требуется незначительно меньше дополнительных инъекций (GG 2,143; GT 2,000; TT 1,575; p = 0,064). Авторы предположили, что достоверные изменения повышения остроты зрения именно через шесть месяцев (повышение остроты зрения в ранние сроки во всех подгруппах связано с уменьшением ретинального отека) обусловлено особенностями течения воспалительного процесса у пациентов с различными генотипами LOC3887715 [44].

В многоцентровом исследовании K. Fang и соавт. (2013) 144 пациента с нВМД получали ААГ-терапию бевацизумабом. Установлено, что пациенты с генотипом TT rs10490924 через шесть месяцев имеют более высокую вероятность повышения остроты зрения ≥ 15 букв (p = 0,021) [45].

В Австралии F. Abedi и соавт. (2013) был проведен анализ результатов лечения 224 пациентов с нВМД препаратом ранибизумаб или бевацизумаб (три загрузочные инъекции + PRN). У пациентов с генотипом GG при SNP rs10490924 (A69S) в LOC387715/ARMS2 острота зрения через год была ниже, чем при других генотипах (p = 0,001 и p = 0,002 соответственно) [35].

В проспективном исследовании H. Bardak и соавт. (2016) у пациентов с генотипом TT ARMS2 rs10490924 с нВМД на фоне ААГ-терапии (через месяц после трех инъекций ранибизумаба) хороший ответ (сокращение объема интра- и субретинальной жидкостей по данным ОКТ) наблюдался чаще, чем у пациентов с генотипами GG и TG (p = 0,025) [46].

Таким образом, результаты исследований носят противоречивый характер, хотя в большинстве исследований установлено, что ААГ-терапия при нВМД, в том числе при ПХВ, наиболее эффективна при меньшем количестве инъекций у пациентов с G-аллелем (особенно генотипом GG).

Ген сериновой пептидазы (High Temperature Requirement Serine Peptidase A1, HTRA1) кодирует сериновую протеазу, относящуюся к семейству белков теплового шока, которая, взаимодействуя с факторами роста системы трансформирующего фактора роста фибробластов (TGF-β), определяет степень васкуляризации тканей. Сериновая пептидаза HTRA1 имеет активный центр, расщепляющий белки, в том числе белки МКМ (в частности, фибронектин), на более мелкие сегменты. Полиморфизм 625A гена HTRA1 изменяет последовательность участка связывания с транскрипционными факторами AP2a и SRF

Значение полиморфизма rs11200638 HTRA1 в эффективности ААГ-терапии у пациентов с нВМД противоречиво.

Y.L. Zhou и соавт. (2017) на основании метаанализа пяти исследований [5, 10, 14, 15, 35] сделали вывод об отсутствии связи между полиморфизмом rs11200638 гена HTRA1 и ответом на ААГ-терапию при нВМД.

По данным N.A. Mohamad и соавт. (2019), большинство пациентов из Малайзии с нВМД с SNP rs11200638 HTRA1 на проведение ААГ-терапии не отвечают. Наиболее низкая острота зрения через три месяца терапии зафиксирована у пациентов с генотипом AA (p = 0,034) [47].

Z. Wang и соавт. (2022) при проведении метаанализа 33 исследований сделали вывод, что у пациентов с генотипами GG + GA rs11200638 HTRA1 на фоне ААГ-терапии наблюдается более значительное повышение остроты зрения, чем у пациентов с генотипом AA (p = 0,05) [21].

Ген сосудистого эндотелиального фактора роста А (Vascular Endothelial Growth Factor A, VEGF-A) кодирует гомодимерный гепаринсвязывающий гликопротеин с сильными ангиогенными, митогенными свойствами и способностью увеличивать проницаемость сосудов, специфичную для эндотелиальных клеток.

Ген сосудистого эндотелиального фактора роста B (Vascular Endothelial Growth Factor B, VEGF-B) также кодирует протеин, принадлежащий к семейству факторов роста эндотелия сосудов, обладающий в отличие от VEGF-A в большей степени не ангиогенными, а протективными свойствами. VEGF-A связывается с VEGFR-1 и VEGFR-2, VEGF-B – с VEGFR-1.

Данные о роли полиморфизма генов VEGF и VEGFR в формировании ответа на ААГ-терапию также противоречивы.

В ряде исследований взаимосвязь не выявлена или установлена слабая взаимосвязь. В проспективном исследовании U.C. Park и соавт. (2014) отсутствовала взаимосвязь между эффективностью ААГ-терапии (ранибизумаб в течение пяти месяцев) и полиморфизмом rs699947 VEGF у пациентов с нВМД. При неиспользовании поправки на множественные тесты было установлено, что у пациентов с генотипом АА по сравнению с пациентами с другими генотипами шанс получить хороший ответ на терапию выше (р = 0,0071) [15].

Как показал метаанализ M. Wu и соавт. (2017) (восемь исследований), из восьми полиморфизмов VEGF-A (rs699947, rs699946, rs833069, rs833061, rs2146323, rs1413711, rs2010963, rs1570360) только у пациентов с rs833061 VEGF-A существует слабая корреляционная зависимость с эффективностью ААГ-терапии. Эффективность у пациентов с генотипами СС и CТ выше, чем у пациентов с ТТ (р = 0,006 и р = 0,001 соответственно), а также у пациентов с генотипом CC выше, чем у пациентов с генотипами CТ + ТТ (р = 0,001) [48].

Ряд исследований, наоборот, позволил выявить наличие взаимосвязи. По мнению P.J. Francis и соавт. (2011), пациентам с генотипами AA rs833068 VEGF-A и GG rs833069 VEGF-A требуется меньше инъекций ранибизумаба в течение 12 месяцев [31].

D. Smailhodzic и соавт. (2012) констатировали, что у пациентов с SNP VEGF-A реже наблюдается хороший ответ на лечение ранибизумабом.

В исследовании S. Lazzeri и соавт. (2013) через три месяца после проведения терапии ранибизумабом у пациентов с генотипом VEGF-A – 2578C отмечалось повышение остроты зрения, тогда как у пациентов с генотипом VEGF-A – 2578AA функциональный результат отсутствовал [49].

L. Zhao и соавт. (2013) при проведении ААГ-терапии (ранибизумаб или бевацизумаб, четыре загрузочные инъекции + PRN) у пациентов с нВМД (n = 223) выявили, что среди пациентов с плохим ответом на терапию чаще встречались пациенты с Т-аллелем rs943080 VEGF-A (р = 0,019) и ТТ-генотипом rs943080 VEGF-A (p = 0,012) [50].

В исследовании F. Abedi и соавт. (2013) повышение остроты зрения ≥ 5 букв через три, шесть и 12 месяцев на фоне ААГ-терапии (бевацизумаб или ранибизумаб) чаще наблюдалось у пациентов с генотипами TT или TC SNP rs3025000 VEGF-A, чем у пациентов с генотипом СС (р = 0,001, р = 0,0001 и р = 0,006 соответственно). При этом количество инъекций, выполненных пациентам с генотипами ТТ и ТС SNP rs3025000 (4,1 ± 1,1 инъекции за шесть месяцев и 6,3 ± 2,1 инъекции за 12 месяцев), было сопоставимо с таковым у пациентов с генотипом СС (4,1 ± 1,2 инъекции за шесть месяцев и 6,2 ± 2,5 инъекции за 12 месяцев) [35].

По данным W. Chang и соавт. (2013), у пациентов с rs833069 VEGF-A в результате терапии ранибизумабом снижается толщина центральной зоны сетчатки через три и шесть месяцев (p = 0,008 и p = 0,011 соответственно). Через три месяца у пациентов с генотипом АА отмечается более значительное снижение толщины, чем у пациентов с генотипами GA и GG (p = 0,012 и p = 0,04 соответственно), у пациентов с генотипами AA + GA более значительное, чем у пациентов с GG (p = 0,002). Спустя шесть месяцев тенденция сохраняется [51].

В исследовании A. Burés Jelstrup и соавт. (2020) шансы на повышение остроты зрения ≥ 15 букв на 52-й неделе в результате проведения терапии афлиберцептом (три загрузочные инъекции + каждые восемь недель) были выше у пациентов с генотипом ТТ VEGF-B (rs12366035), чем у пациентов с СС (p = 0,003) [52].

I. Balikova и соавт. (2019) выявили, что толщина центральной зоны сетчатки через три месяца проведения ААГ-терапии (три загрузочные инъекции ранибизумаба + PRN) меньше у пациентов с rs3025035 VEGF-A (p = 0,04), через 12 месяцев – у пациентов с полиморфизмами VEGF-С rs3775194 (p = 0,0006), rs12054587 (p = 0,0048) и rs2046462 (p = 0,045) [53].

M.M. Hermann и соавт. (2014) констатировали наличие взаимосвязи между SNP rs4576072 и rs6828477 VEGFR2 у пациентов с нВМД с изменением остроты зрения после ААГ-терапии [54].

Как показали результаты проспективного исследования E. Cobos и соавт. (2017), пациенты с SNP rs7993418 VEGFR1 относятся к хорошим респондерам (повышение остроты зрения ≥ 5 букв по шкале ETDRS, отсутствие жидкости на ОКТ и снижение центральной толщины сетчатки). Наиболее значительное снижение толщины сетчатки наблюдается у пациентов с генотипами TС и CC по сравнению с пациентами с TT rs7993418 VEGFR1 (p = 0,04 и p = 0,02 соответственно) [34].

Пациенты с rs9513070 VEGFR1, по данным ОКТ (центральная толщина сетчатки), хорошо реагируют на терапию (p = 0,02), а пациенты с rs7691507 VEGFR2 – плохо (p = 0,02) [53].

Таким образом, несмотря на противоречивость результатов, в ряде исследований установлена взаимо­связь между полиморфизмом VEGF-A и эффективностью ААГ-терапии у пациентов с нВМД. У пациентов с Т-аллелем SNP rs3025000 VEGF-A и SNP rs12366035 VEGF-B наблюдается более высокий функциональный результат, у пациентов с А-аллелем SNP rs833069 VEGF-A, с SNP rs3025035 VEGF-A, rs3775194, rs12054587 и rs2046462 VEGF-С – более выраженное снижение толщины центральной зоны сетчатки. Пациентам с генотипами AA rs833068 VEGF-A и GG rs833069 VEGF-A требуется меньшее количество инъекций. У пациентов c Т-аллелем SNP rs 943080 VEGF-A, наоборот, наблюдается плохой ответ. Кроме того, у пациентов с SNP rs4576072 и rs6828477 VEGFR2 отмечается хороший функциональный результат. Хороший результат, по данным ОКТ, имеет место у пациентов c SNP rs9513070 VEGFR1 и генотипами TС и CC SNP rs7993418 VEGFR1, плохой – у пациентов с rs7691507 VEGFR2.

Ген АТФ-связывающего кассетного транспортера А1 (ATP – Binding Cassette Subfamily A Member 1, ABCA1) кодирует протеин, являющийся АТФ-зависимым трансмембранным транспортером электронейтральных частиц, в том числе холестерина. Процесс нарушения обратного транспорта холестерина и внутриклеточного накопления липидов в РПЭ играет определенную роль в патогенезе ВМД. Как известно, активность АВС-белков изменяется в очаге воспаления. Предполагается, что они участвуют в регуляции воспаления.

Ген CYP4F2 кодирует фермент лейкотриен-B(4) омега-гидроксилазу 1, который является членом суперсемейства CYP450 и участвует в инактивации и деградации лейкотриена В4 – мощного медиатора воспаления.

В исследовании R. Mockute и соавт. (2021) пациенты с Т-аллелем rs1883025 ABCA1 встречались чаще в группе пациентов с нВМД, не ответивших на ААГ-терапию (в 41,7% случаев), чем в группе ответивших на нее (в 21,1% случаев) (p = 0,009), а толщина центральной зоны сетчатки в результате проведения терапии была больше у пациентов с генотипом СС CYP4F2 rs2108622 по сравнению с пациентами с генотипами СТ + ТТ (p = 0,030) [55].

Ген аполипопротеина E (АпоЕ) кодирует аполипопротеин Е (АпоЕ), участвующий в метаболизме липидов. Существуют три изоформы аполипопротеина Е (АпoE2, -E3 и -E4), которые кодируются тремя разными аллелями гена. АпоЕ обычно обнаруживается в друзах.

В исследовании S.S. Wickremasinghe и соавт. (2011, 2014) наблюдалась корреляция между наличием аллеля ε2 гена АРОЕ и наличием на исходном уровне интраретинальной жидкости, между APOE ε4 и повышением остроты зрения у пациентов (192 пациента с нВМД) на фоне терапии ранибизумабом [56, 57].

B. Bakbak  и соавт. (2016) установили, что в группе пациентов с повышением остроты зрения > 5 букв ETDRS в результате терапии ранибизумабом с полиморфизмами АPOЕ ε2 и АPOE ε4 насчитывалось 2,9 и 25,7% человек соответственно (р = 0,01). По мнению авторов, АPOE ε4 может использоваться в качестве предиктивного маркера при проведении ААГ-терапии [58].

Кроме того, получены данные об ассоциации эффективности ААГ-терапии у пациентов с нВМД с рядом малоизученных генов. Плохой ответ наблюдался у пациентов с C10orf88 и UNC93B1 (ген C10orf88 экспрессируется на низких уровнях в сетчатке, РПЭ и хорио­идее, UNC93B1 участвует во врожденном и адаптивном иммунном ответе, регулируя передачу сигналов Толл-подобных рецепторов) [59], у пациентов с генотипами AA и GA VWA3A (ген кодирует белок-предшественник фактора фон Виллебранда) [60].

В силу разнообразия дизайна проведенных исследований полученные результаты носят достаточно противоречивый характер. Чтобы разработать персонализированную ААГ терапевтическую стратегию и добиться максимальной эффективности лечения пациентов с нВМД, необходимо уточнить роль полиморфизма генов в формировании ответа на терапию с использованием четко определенного дизайна исследования и четких критериев оценки полученных результатов и разработать рекомендации по применению фармакогенетического тестирования.

Pharmacogenetic Features of the Efficacy of Antiangiogenic Therapy in Neovascular Age-Related Macular Degeneration

B.A. Kasygulova, N.A. Gavrilova, V.V. Kadyshev, O.Yu. Komova, P.V. Yakushev

S.N. Fedorov National Medical Research Center  ‘Eye Microsurgery’
A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry
Research Centre for Medical Genetics, Moscow

Contact person: Begimay A. Kasygulova, kasygulovab@gmail.com 

This article presents an analysis of the literature on the relationship of genetic polymorphisms and the efficacy of antiangiogenic therapy for neovascular age-related macular degeneration.