Микробиота кишечника пациентов с нарушенной функцией почек вносит значительный вклад в модулирование метаболизма и регуляции физиологических и иммунных процессов в организме. Измененный профиль метаболитов значительно способствует прогрессированию заболевания, а также развитию новых патологий, в том числе артериальной гипертензии. Метаболом коморбидных пациентов может служить как маркером глубины развившихся нарушений (например, уремии), так и целью терапевтического воздействия и контроля его эффективности. Существующая концепция оси «кишечник – почки» отражает взаимосвязь дисбиоза кишечника и метаболических нарушений при хронической болезни почек. Ключевая роль отводится короткоцепочечным жирным кислотам, триметиламин-N-оксиду, уровню pH и общего аммиака. Вклад микробных метаболитов и уремических токсинов в тяжесть течения заболевания изучается, и хотя точные механизмы их влияния неизвестны, они не могут не учитываться при реализации индивидуального подхода к терапии. Большую трудность представляют недостаточные или противоречивые данные о связи с определенным энтеротипом пациента. Вероятно, свойственная микробиоте функциональная избыточность может как обладать нефропротекцией, так и значительно усугублять уже имеющиеся нарушения обмена и функционирования микрофлоры кишечника.

Введение

Микробиом человека представляет собой динамическую совокупность микроорганизмов с окружающей их средой, которая трансформируется в течение жизни под влиянием различных факторов, таких как диета, лекарственные препараты, различные заболевания [1].

Микробиота кишечника, состоящая из триллионов бактерий, выполняет такие функции, как сохранение целостности кишечного барьера, ингибирование патогенной флоры, модулирование метаболизма и регуляция физиологических и иммунных процессов [2, 3].

Пристальное внимание исследователей к микробиому кишечника обусловлено его системным влиянием на организм. Симбиотическая микробиота не только обеспечивает переваривание и всасывание веществ, поступающих с пищей, но и ограничивает проникновение патогенов и токсичных метаболитов в кровоток [4], а также препятствует воспалению [5].

Установлено, что при дисбиозе, то есть при количественном и качественном изменении состава и метаболической активности кишечной микробиоты, прогрессируют ожирение, диабет, рак. Его значение в развитии других патологий, в частности заболеваний почек, предстоит еще выяснить [6].

Механизмы оси «кишечник – почки»

Кишечный микробиом участвует в переваривании пищи главным образом через два катаболических пути: сахаролитический и протеолитический [7]. Преобладание того или иного пути зависит от доминирующего энтеротипа, который в свою очередь обусловлен диетой [8]. В сахаролитическом катаболическом пути бактерии метаболизируют углеводы с образованием короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) [9], обладающих противораковым и противовоспалительным эффектами [10]. В протеолитическом пути белки ферментируются с образованием как КЦЖК, так и других метаболитов, в частности аммиака, различных аминов, фенолов и индолов, причем многие из них имеют преимущественно почечный клиренс [11, 12].

В случае потери функции почек мочевина секретируется в желудочно-кишечный тракт [13]. При этом микроорганизмы, способные к гидролизу мочевины, продуцируют большое количество аммиака, к которому чувствительны комменсальные бактерии кишечника. В результате состав микробиома изменяется в сторону увеличения количества бактерий, обладающих уреазой, уриказой, а также индол- и п-крезолообразующими ферментами, способными расщеплять азотистые метаболиты [14]. В результате образуются уремические токсины, такие как индоксил сульфат, п-крезил сульфат, индол-3-уксусная кислота и триметиламин-N-оксид (TMAO) [15, 16].

Вероятно, указанные выше события происходят у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), которая ассоциируется с высокой заболеваемостью и смертностью взрослого населения во всем мире [17]. На поздних стадиях ХБП, предположительно, наблюдается адаптивная повышенная секреция мочевой кислоты толстой кишкой [18]. Вследствие возникающей уремии в сочетании с недостаточным потреблением клетчатки и приемом лекарственных препаратов [19, 20] развивается дисбиоз со смещением микробного сообщества в сторону микроорганизмов, способных расщеплять азотистые метаболиты. Однако образующиеся со­единения усугубляют повреждение почек. Порочный круг замыкается. Чтобы разорвать его, необходимо понять эффекты, оказываемые уремическими токсинами.

Уремические токсины и их вклад в прогрессирование хронической болезни почек

Уремические токсины – соединения, полученные в основном за счет микробиоты кишечника и накапливающиеся в крови и тканях при прогрессировании почечной недостаточности, что в свою очередь приводит к нарушению моторики, секреции и всасывания веществ в пищеварительном тракте [21].

В нормальных условиях уремические токсины, которые связываются с альбумином плазмы, выводятся с мочой с помощью канальцевой секреции [22, 23]. Несвязанные токсины удаляются посредством клубочковой фильтрации. Однако у пациентов с ХБП выведение токсинов с помощью канальцевой секреции снижается, что приводит к их накоплению в крови [24–26]. Как правило, они не могут быть удалены с помощью диализа [27], поскольку мелкие частицы способны проходить через искусственный фильтр.

Триптофан метаболизируется кишечными бактериями в индол и индолилуксусную кислоту, а печенью – в индоксил сульфат [28]. В исследованиях на животных показано, что индоксил сульфат может вызывать повреждения клеток почечных канальцев, связанные с тубулоинтерстициальным фиброзом, а также снижать жизнеспособность подоцитов [29, 30]. Этот уремический токсин также приводит к развитию патологии периферических сосудов и тромбозу сосудистого русла. Кроме того, он служит предиктором почечной недостаточности [31]. Индолилуксусная кислота способствует прогрессированию ХБП за счет стимуляции склероза клубочков и интерстициального фиброза [32].

Тирозин и фенилаланин метаболизируются в п-крезол бактероидами, лактобациллами и клостридиями [33, 34], далее в печени – в п-крезил сульфат. Последний вызывает повреждение почечных канальцев и стимулирует фиброз почек [35]. Высокие уровни обоих токсинов коррелируют со снижением скорости клубочковой фильтрации, прогрессированием почечной недостаточности до терминальной стадии и увеличением смертности пациентов с ХБП [36].

Продуктом распада холина, фосфатидилхолина и пищевого L-карнитина является ТМАО. Его концентрация ассоциируется с присутствием клостридий и пептострептококков [37, 38]. ТМАО стимулирует тубулярный интерстициальный фиброз [39]. Уровни TMAO значительно повышены у пациентов с ХБП по сравнению со здоровой популяцией [40–42]. Кроме того, повышенное содержание этого уремического токсина связано с более высоким риском смерти страдающих ХБП [39, 40]. В целом результаты исследований указывают на отрицательную корреляцию циркулирующих концентраций уремических токсинов и функции почек [43–45].

Образование большого количества аммиака и продуктов его обмена повышает рН, что приводит к раздражению слизистой оболочки [46], разрушению межклеточных эпителиальных контактов с ухудшением барьерной функции кишечника и увеличением его проницаемости [47, 48]. В случае возникновения дефектов в непрерывном слое кишечного эпителия происходит перемещение компонентов бактерий, при этом липополисахариды и тейхоевые кислоты связываются с рецепторным комплексом в макрофагах, что приводит к выработке воспалительных цитокинов, таких как интерфероны β и γ, интерлейкины 1b, 6 и 12, фактор некроза опухоли α, а за счет В-клеток – образованию специфических иммуноглобулинов G [49].

Уремические токсины и цитокины попадают в кровоток, достигают почек и вызывают повреждение эндотелиальных клеток и подоцитов за счет воспаления и активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, приводя к фиброзу [50, 51].

Почечная артериальная гипертензия, обусловленная дисбиозом

Воздействие на почки не является изолированным. Системное воспаление в кровеносных сосудах, эндотелиальная дисфункция и активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы являются общими признаками ХБП и гипертонии [52]. Эти заболевания взаимосвязаны. Так, у 85–90% пациентов с ХБП третьей – пятой стадий имеет место артериальная гипертензия [53]. Длительная гипертония приводит к повышению внутригломерулярного давления, что впоследствии ухудшает клубочковую фильтрацию [54].

На сегодняшний день получены данные о важной роли микробиоты кишечника в развитии гипертонии и ХБП [55]. КЦЖК, продуцируемые сахаролитическими бактериями, ассоциируются с более низким артериальным давлением [56–58]. Образующиеся уремические токсины повышают риск возникновения заболеваний периферических сосудов, атеросклероза и тромбоза [59]. Липополисахариды при дисбактериозе вызывают системное воспаление и оказывают как метаболическое, так и сердечно-сосудистое воздействие [60].

Изменения в микробиоме при хронической болезни почек

Выявлены закономерности в изменении состава микробиоты при ХБП. У пациентов с ХБП по сравнению со здоровыми лицами наблюдается снижение культивируемых анаэробных бактерий (Lactobacillus и Bifidobacterium) [61]. В кишечнике страдающих ХБП часто обнаруживается меньшее бактериальное разнообразие, чем у здоровых лиц [62]. Так, снижается количество бактерий Lactobacillus spp. и Prevotella spp., которые принадлежат к нормальной микробиоте толстой кишки и образуют КЦЖК [63, 64], почти в 100 раз увеличивается количество бактерий семейств Enterobacteriaceae [65, 66], Enterococcaceae, Catabacteraceae и Peptostreptococcaceae, представленность которых в нормальной микробиоте незначительна [67, 68]. Увеличение числа протеолитических бактерий на фоне сокращения числа сахаролитических, что было показано с помощью методов полимеразной цепной реакции и секвенирования, вписывается в парадигму влияния дисбиоза на метаболизм и выработку уремических токсинов с последующим повреждением почек и других органов и систем.

Терапевтические стратегии

Модуляция кишечного микробиома может быть новой терапевтической мишенью для замедления прогрессирования ХБП и сопутствующих заболеваний [69, 70]. Однако важно поддерживать идеально сбалансированный микробиом кишечника. Испытания на мышах показали, что отсутствие бактерий коррелировало с низкими уровнями уремических токсинов, однако повреждение почек у таких животных было значительно серьезнее, предположительно из-за снижения выработки ренопротективных КЦЖК и неэффективного использования аминокислот [71].

С учетом небольшого числа исследований, посвященных рациону, влияющему на микробиоту кишечника при ХБП, невозможно сделать однозначный вывод, какие питательные вещества должны быть приоритетными [15]. Именно поэтому необходимо принимать во внимание индивидуальные особенности каждого пациента и его микробиома.

Руководствуясь концепцией уремических токсинов, целесообразно снижать потребление продуктов животного происхождения при всеядных диетах. Например, циркулирующие уровни TMAO отражают повышенное потребление пищевых предшественников [72, 73]. Для замедления прогрессирования ХБП и снижения сердечно-сосудистого риска были предложены растительные диеты, что, возможно, частично объясняется снижением выработки ТМАО. Диета с высоким содержанием клетчатки способствовала росту бактерий, продуцирующих КЦЖК, и опосредованно замедляла фиброз почек [74]. Более того, инфузия бутирата натрия в интрамедуллярную область почки положительно влияла на гломерулосклероз, фиброз почек и уровень альбумина в моче [75]. Было также показано, что диета с высоким содержанием жиров увеличивала разнообразие микробиома и концентрацию КЦЖК в толстой кишке по сравнению с диетой с низким содержанием жиров и большим количеством углеводов [76]. Вместе с тем было доказано, что в дополнение к изменению состава кишечной микробиоты диеты с высоким содержанием жиров ассоциировались с избыточным весом и ожирением [77]. Таким образом, выбор диеты при ХБП должен быть обусловлен и сопутствующей патологией, например наличием ожирения и сахарного диабета [78, 79].

Неоднозначен также вопрос использования антибио­тиков при ХБП. Установлено, что частое применение антибиотиков изменяет состав бактериального сообщества, уменьшая его разнообразие [80]. Однако манипуляции с микробиотой кишечника с помощью антибиотиков могут быть полезны для контроля гипертонии, что показано в экспериментах на животных [81, 82]. Поскольку почки играют важную роль в выведении лекарственных веществ, их применение у пациентов с ХБП требует осторожности [83, 84]. В качестве альтернативы может применяться терапия бактериофагами [85, 86].

Определенный интерес вызывает возможность применения пробиотиков [87, 88] и пребиотиков [89, 90] при уремическом дисбактериозе. Пробиотики – живые микроорганизмы, которые оказывают положительное воздействие на организм хозяина [91]. Считается, что пробиотики снижают уровень мочевины за счет ее гидролиза, поскольку определенные микроорганизмы синтезируют уреазу. Однако пробиотические штаммы способствуют росту бактерий с уреазной активностью, которая через образование аммиака, субстрата для увеличения выработки мочевины в печени, может привести к повышению уровня мочевины в плазме. Проведены исследования изменения уровня уремических токсинов после пробиотического вмешательства, однако их результаты противоречивы [92–94].

Иная стратегия – применение пребиотиков. Пребио­тики – неперевариваемые пищевые ингредиенты, такие как пищевые волокна, олиго- и полисахариды и устойчивые крахмалы, которые избирательно изменяют состав или активность кишечной микро­биоты в зависимости от потребностей организма хозяина [95]. Бактериальная ферментация пребиотиков стимулирует рост определенных бактерий толстой кишки, особенно видов бифидобактерий и лактобактерий [13]. В результате ферментации пребиотиков до КЦЖК снижается рН толстой кишки, восстанавливается целостность кишечного барьера, уменьшается воспаление и воздействие уремических токсинов [96–100].

Для выявления наиболее значимых терапевтических стратегий с целью модуляции микробиома у пациентов с ХБП необходимо проведение крупномасштабных рандомизированных контролируемых исследований.

Заключение

На сегодняшний день нельзя отрицать влияние кишечной микробиоты на состояние здоровья, по­этому изучение ее роли в организме продолжается. Сохранение симбиотической микробиоты может облегчить течение такого грозного заболевания, как хроническая болезнь почек. Понимание связи между микробиомом кишечника и состоянием почек, а вместе с этим и других органов и систем, например сердечно-сосудистой, может помочь в поиске новых подходов к лечению, маркеров и предикторов развития ХБП. Вклад уремических токсинов в тяжесть течения этого заболевания продолжает изучаться. И хотя точные механизмы их влияния пока неизвестны, их нельзя игнорировать.

Принимая во внимание роль уремических токсинов, а также кишечного микробиома в прогрессировании ХБП, необходимо найти стратегии модуляции микробиоты для восстановления ее состава и функциональной целостности.

Для успешного лечения ХБП требуется комплексный, синергетический подход с учетом индивидуальных особенностей каждого пациента.

Potential Effect of Pharmacotherapy on the Course of Kidney Diseases in Intestinal Dysbiosis 

Yu.A. Sorokina, PhD, M.I. Pryazhnikova, S.D. Sinyushkina, A.V. Gorinova, S.A. Sukhanov, A.S. Rudakov, O.V. Zanozina, MD, PhD, Prof.

Privolzhsky Research Medical University 

Contact person: Olga V. Zanozina, zwx2@mail.ru 

The intestinal microbiota of a patient with impaired renal function, makes a significant contribution to the modulation of metabolism and regulation of physiological and immune processes in such patients. The altered profile of metabolites significantly contributes to the progression of the disease, as well as the development of new pathologies, including hypertension. The metabolome of comorbid patients can serve as a marker of the depth of the developed disorders (uremia, for example), and the purpose of therapeutic effects and monitoring the effectiveness of therapy. The existing concept of the ‘intestine – kidneys’ axis reflects the relationship between intestinal dysbiosis and metabolic disorders in chronic kidney disease. The key role is given to short-chain fatty acids, trimethylamine-N-oxide, pH level and total ammonia. The contribution of microbial metabolites and uremic toxins to the severity of the disease is being studied, and although the exact mechanisms of their influence are not known, they cannot be ignored when individualizing therapy. Insufficient or contradictory data on the relationship with a certain enterotype of the patient are a great difficulty. Probably, the functional redundancy inherent in the microbiota can serve as a protective nephroprotective effect, and significantly aggravate existing disorders in the metabolism and functioning of the intestinal microflora.