Введение
Сосудистые когнитивные нарушения (КН) ассоциируются со снижением когнитивных функций на фоне сосудистого заболевания [1, 2]. Диапазон когнитивных нарушений может быть различным – от легких КН до сосудистой деменции [3]. Сосудистые КН характеризуются нарушением исполнительных функций, обработки информации, памяти, что обычно обусловлено нарушением работы лобно-подкорковых сетей вследствие поражения белого вещества головного мозга. Тем не менее сосудистые поражения в других подкорковых структурах, таких как таламус или базальные ганглии, могут также способствовать развитию когнитивного дефицита [3].
Распространенность сосудистых умеренных КН колеблется от 24 до 75% при перенесенном инсульте и от 4 до 19% в когортах с низкой (или незарегистрированной) распространенностью инсульта [3, 4]. Сердечно-сосудистые факторы, особенно такие как артериальная гипертензия, дислипидемия и сахарный диабет, играют основную роль в развитии КН. Артериальная гипертензия чаще встречается у пациентов пожилого возраста. Распространенность в среднем возрасте составляет около 44% [5]. Однако КН могут развиваться достаточно рано, в том числе у больных с впервые выявленной артериальной гипертензией [6]. Чаще основными жалобами пациентов с артериальной гипертензией являются слабость, головокружение, нарушение памяти и внимания.
Основные цели лечения сосудистых КН включают в себя изменение образа жизни и контроль сосудистых факторов риска [4]. Наиболее распространенным механизмом, лежащим в основе развития сосудистых когнитивных нарушений, считается хроническое возрастное нарушение регуляции церебрального кровотока. Гипоксия, повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, эндотелиальная дисфункция, системное воспаление служат дополнительными механизмами развития когнитивных нарушений при артериальной гипертензии.
В таких случаях клиническая стратегия заключается в применении средств, характеризующихся нейропротективными свойствами, а также стимулирующих процессы нейропластичности. Одним из препаратов, широко применяемых в последние годы в клинической практике, является цитиколин. Цитидиндифосфат холина, или цитиколин, – препарат, состоящий из комбинации двух природных молекул (цитидин и холин) [7, 8]. Эти эндогенные соединения участвуют в биосинтезе фосфатидилхолина, важного фосфолипида клеточных мембран [9]. Цитиколин применяют перорально или внутривенно в дозах от 500 до 2000 мг в день [7]. Чаще используется доза 1000 мг/сут. Препарат хорошо абсорбируется при приеме внутрь. Абсорбция после перорального применения практически полная, а биодоступность такая же, как и после внутривенного введения. Цитиколин имеет хороший профиль безопасности с минимальной токсичностью и быстрым метаболизмом [10].
В исследованиях in vitro продемонстрировано, что аноксия (состояние, при котором ткани организма получают недостаточное количество кислорода) снижает синтез структурных фосфолипидов. Исследования на животных моделях показали снижение включения меченых предшественников в фосфолипиды нейрональных субклеточных фракций. Кроме того, мембранные глицерофосфолипиды разрушаются под действием различных фосфолипаз, продуцирующих свободные жирные кислоты и производные арахидоновой кислоты [10, 11]. В условиях более продолжительной ишемии агрессия на мембраны становится более интенсивной, происходят накопление Na+ и Са2+ внутри клетки, запуск ишемического каскада и последующая гибель клетки [10, 11]. Поскольку синтез структурных фосфолипидов зависит от времени, влияние на метаболизм фосфолипидов нейронов тем выше, чем больше время пребывания в условиях гипоксии [10, 11].
В открытом многоцентровом итальянском исследовании IDEALE сравнивали эффективность и безопасность перорального приема цитиколина (1 г/сут) у 265 пациентов с сосудистыми умеренными КН и 84 пациентов, не получавших лечения цитиколином (контрольная группа). Нежелательных явлений не зафиксировано. В этом исследовании показано, что цитиколин высокоэффективен и хорошо переносится пациентами с сосудистыми заболеваниями [12].
В ряде исследований продемонстрирована эффективность монотерапии пероральным цитиколином при легких КН [12, 13]. Однако средний возраст пациентов в исследованиях составлял в основном от 65 до 80 лет [12, 13]. Кроме того, недостаточно освещен вопрос о влиянии цитиколина на двигательные функции у пациентов с факторами сердечно-сосудистого риска, в том числе артериальной гипертензией. Предполагается, что в основе двигательных нарушений у пациентов с артериальной гипертензией лежит поражение церебрального микроциркуляторного русла, сопровождающееся гипоперфузией участков головного мозга, ответственных за когнитивные и двигательные функции.
Цель исследования – изучить влияние препарата Энцетрон-СОЛОфарм (цитиколин) на когнитивные функции, эмоциональный статус, нейродинамические характеристики психической деятельности у пациентов с артериальной гипертензией среднего возраста.
Материал и методы
В исследование были включены 40 пациентов. Критерии включения: возраст старше 45 лет, артериальная гипертензия, целевые уровни артериального давления на фоне антигипертензивной терапии, жалобы на неустойчивость при ходьбе, головокружение, слабость. Критерии исключения из исследования: значимые сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца, кардиомиопатии, нарушения ритма и проводимости), нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, сердечная и дыхательная недостаточность, использование антидепрессантов, выраженные эмоциональные и поведенческие расстройства, употребление психоактивных веществ.
Участники исследования были рандомизированы на две равные группы – основную (n = 20; средний возраст – 48,33 ± 5,03 года) и контрольную (n = 20; средний возраст – 47,52 ± 4,41 года).
Пациенты основной группы получали базисную антигипертензивную терапию (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция) и цитиколин (Энцетрон-СОЛОфарм в виде раствора для приема внутрь 1000 мг/сут (100 мг/мл 10 мл)). Препарат принимался во время еды или между приемами пищи. Пациенты контрольной группы получали только базисную антигипертензивную терапию (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция). Период наблюдения составил 30 дней.
Клиническое обследование с определением антропометрических показателей, уровня глюкозы плазмы и липидного спектра выполнялось всем участникам исследования.
Пациенты обеих групп проходили обследование исходно, через десять и 30 дней. Когнитивные функции оценивались с помощью нейропсихологических шкал: Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessment, MoCA), теста рисования часов, теста «10 слов по Лурии», «Шифровка». Тест Н.И. Озерецкого на реципрокную координацию рук использовался для анализа динамического праксиса и межполушарного взаимодействия в двигательной сфере. Оценивалось количество пар движений за 20 секунд (одновременное раскрытие одной ладони и закрытие другой) за 20 секунд [14, 15]. Выполнялась проба на сжимание пальцев с подсчетом количества сжатий левой и правой рукой за 20 секунд [14, 15].
Уровень тревоги и депрессии определяли по госпитальной шкале тревоги и депрессии (The hospital Anxiety and Depression Scale, HADS).
Нежелательные явления, происходившие с пациентами от начала и до окончания лечения, оценивали на каждом визите.
Результаты обследования обрабатывали с помощью компьютерной программы STATISTICA 10. Для сравнения выборок, удовлетворяющих критериям нормального распределения, использовали t-критерий Стьюдента для независимых или зависимых выборок и дисперсионный анализ (ANOVA). Полученные в исследовании показатели представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (M ± SD). При систематизации и статистической обработке данных различия считались достоверными при уровне значимости p < 0,05.
Результаты
Пациенты основной и контрольной групп достоверно не различались по половозрастным характеристикам, уровню артериального давления, длительности течения артериальной гипертензии, липидному и углеводному профилю (табл. 1). В обеих группах были сопоставимы такие факторы, как курение и уровень образования.
Согласно результатам, при добавлении к базовой терапии препарата Энцетрон через десять дней терапии неустойчивость при ходьбе уменьшилась у 10 (50%), головокружение – у 14 (70%), слабость – у 17 (85%) пациентов. В то же время в контрольной группе неустойчивость при ходьбе уменьшилась у 4 (20%), головокружение – у 3 (15%), слабость – у 6 (30%) больных.
В основной группе по сравнению с контрольной отмечалось улучшение когнитивных функций (табл. 2). Зарегистрировано повышение показателя по МоСА (26,89 ± 1,79 и 28,67 ± 2,04 балла; р < 0,05; 26,60 ± 0,93 и 27,04 ± 1,13 балла соответственно; р > 0,05), тесту «Шифровка» (41,07 ± 8,27 и 48,05 ± 9,07 секунды; р < 0,05; 40,86 ± 9,04 и 43,37 ± 9,14 секунды соответственно; р > 0,05), краткосрочной памяти (5,91 ± 1,61 и 8,75 ± 1,71 балла; р < 0,05; 6,01 ± 1,49 и 7,09 ± 1,67 балла соответственно; р > 0,05).
В группе Энцетрона уже через десять дней улучшение, по результатам теста MoCA, составило 6,7%. Достигнутые изменения были достаточно стойкими, через 30 дней составили 6%. В контрольной группе через десять дней улучшение составило 1,6%, через 30 дней – 2,4% (рис. 1). Таким образом, добавление препарата Энцетрон к базовой антигипертензивной терапии продемонстрировало более быстрый и длительно сохраняющийся эффект по сравнению со стандартной базовой терапией.
При проведении теста рисования часов в группе Энцетрона через десять дней улучшение составило 16,9%, через 30 дней – 12,8% относительно исходных значений, в контрольной группе – 1,6 и 2,4% соответственно (рис. 2).
В основной группе уже через десять дней отмечалось улучшение результатов теста «10 слов по Лурии» на 48,1%. Эффект от терапии был устойчивый и через 30 дней сохранялся на уровне 46,9%. В контрольной группе улучшения были менее выражены – 18% через десять дней и 18,5% через 30 дней (рис. 3).
Исходя из показателей теста «Шифровка», в группе Энцетрона улучшение концентрации внимания было более выражено и наступало в более ранние сроки, чем в контрольной: через десять дней – 17 и 6,1% соответственно, через 30 дней – 15,8 и 4,8% по сравнению с исходным уровнем соответственно (рис. 4).
На фоне терапии Энцетроном также отмечалось более выраженное снижение тревоги по шкале HADS – на 28,5% через десять дней и на 42,2% – через 30 дней. В контрольной группе эти показатели составили 10,7 и 11,8% соответственно (рис. 5).
По результатам выполнения методики «Сжимание пальцев» выявлена положительная динамика в основной группе через десять дней (справа улучшение на 17,7%, слева на 11,9%) и 30 дней (на 18,9 и 9,1% соответственно) (табл. 3). В контрольной группе значимой положительной динамики не зафиксировано (через десять дней улучшение справа составило 1,3%, слева 0,3%, через 30 дней – 4,7 и 2% соответственно).
На основании результатов выполнения пробы на реципрокную координацию рук установлена достоверная положительная динамика в основной группе по сравнению с контрольной (38,58 ± 12,04 и 44,02 ± 11,70 пары; р < 0,05 (+14%); 39,81 ± 11,53 и 38,97 ± 12,27 пары соответственно; р > 0,05 (-2%)) (табл. 4). Результаты лечения препаратом Энцетрон также имели устойчивый эффект через 30 дней от начала терапии.
В ходе исследования была отмечена высокая безопасность препарата Энцетрон: за весь период наблюдения у больных, получавших препарат, не зафиксировано его непереносимости, побочных явлений, нежелательных взаимодействий с препаратами базисной терапии.
Обсуждение
В нашем исследовании на фоне терапии цитиколином (Энцетрон-СОЛОфарм) отмечалось улучшение когнитивных функций (памяти, внимания), тревоги. Полученные нами данные подтверждают результаты ранее проведенных исследований. Так, в программе наблюдений, направленной на изучение влияния цитиколина на состояние высших психических функций у больных с умеренными когнитивными нарушениями, через две недели лечения продемонстрировано улучшение концентрации внимания, памяти, вербальных функций. Отмечалось улучшение зрительно-моторной координации и умственной работы [16].
Кокрейновский систематический обзор, выполненный за период с 1978 по 2005 г. и состоящий из 13 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с использованием цитиколина при КН, вызванных хроническими церебральными расстройствами, показал, что в целом препарат обеспечивает краткосрочный и среднесрочный положительный эффект на память [17]. В проведенном нами исследовании также наблюдался положительный отсроченный эффект действия препарата.
Известно, что цитиколин способствует биосинтезу структурных фосфолипидов в мембранах нейронов, усиливает метаболизм головного мозга и повышает уровни норадреналина и дофамина в центральной нервной системе [10, 11]. Он также повышает уровень серотонина при одновременном снижении уровня глутамата. В совокупности эти эффекты способствуют нейропротекции при гипоксии. Цитиколин восстанавливает активность митохондриальной АТФазы и мембранной Na+/K+ АТФазы, сдерживает активацию фосфолипазы А2 и ускоряет реабсорбцию отека головного мозга [10, 11].
Кроме того, показано, что цитиколин модулирует уровни нейротрансмиттеров, поскольку действует как дофаминергический агонист, оказывая значительное влияние как на уровни дофамина, так и на их метаболиты. В ряде исследований сообщалось о повышении синтеза дофамина после введения цитиколина, что может быть вызвано активацией тирозингидроксилазы. Более высокий синтез дофамина приводит к ингибированию обратного захвата дофамина. Цитиколин действует на другие моноамины, серотонин и норадреналин, мускариновые и никотиновые рецепторы, глутамат, опиоиды и гамма-аминомасляную кислоту, оказывая важное модулирующее влияние на несколько внутриклеточных сигнальных процессов [10, 11].
Y. Tanaka и соавт. обнаружили связь между когнитивными способностями и увеличением мозгового кровотока у пациентов с сосудистой деменцией, получавших цитиколин [18]. G.I. Corona и соавт. предположили, что положительный эффект цитиколина у пациентов с деменцией может быть связан с его способностью улучшать активность норадренергических, дофаминергических и серотонинергических систем [19]. Вероятно, сходный механизм действия может иметь место и у пациентов с артериальной гипертензией и КН.
Полученные нами результаты указывают на положительное влияние препарата Энцетрон-СОЛОфарм на нейродинамические характеристики движения у пациентов с артериальной гипертензией. В проведенных ранее исследованиях выявлено положительное влияние цитиколина на двигательные функции у пациентов, перенесших инсульт, а также больных с легкими КН [16, 20].
Таким образом, можно констатировать, что: