Введение
Остеоартрит (ОА) традиционно определяется как гетерогенная группа заболеваний со сходными проявлениями и исходами, характеризующееся поражением тканей сустава, деградацией хряща и подлежащей кости [1]. ОА может быть первичным, а также вторичным, как последствие травм, дисплазий суставов, артрита разного происхождения и др. Среди нозологических форм первичного ОА наибольшее значение придается ОА коленного сустава (гонартрозу), ОА тазобедренного сустава (коксартрозу) и генерализованному ОА (полиартрозу).
Известно, что ОА является наиболее распространенным хроническим заболеванием суставов и основной причиной костно-мышечной боли и инвалидизации взрослого населения [2, 3]. Именно поэтому патология имеет огромное медико-социальное значение, а ее лечение находится в фокусе внимания научного медицинского сообщества на протяжении многих десятилетий.
Остеоартрит характеризуется прогрессирующим повреждением суставного хряща и ремоделированием субхондральной кости с ее утолщением, образованием субхондральных кист и остеофитов. На сегодняшний день установлено, что важнейшую роль в этих процессах играют воспалительные механизмы, связанные с гиперэкспрессией протеиназ, разрушающих матрикс хряща, и провоспалительных цитокинов, которые приводят к прогрессированию деградации хряща при ОА [4].
Кроме того, в патогенезе ОА большое значение отводится нарушению функции вязкоэластичной защиты сустава, связанному с изменением его состава из-за развития патологии и характеристик синовиальной жидкости как одного из важнейших компонентов синовиальной среды. Способность синовиальной среды адекватно реагировать на разнообразные внешние воздействия в значительной степени определяется ее вязкоэластичными свойствами. Их нарушение снижает защиту хряща от механической травмы, ускоряет его изнашивание, приводит к разрывам [5].
Восстановление системы вязкоэластичной защиты сустава наряду с другими методами медикаментозной и немедикаментозной терапии является магистральным направлением при ОА.
Гиалуроновая кислота и механизмы ее действия
Вязкоэластичные возможности синовиальной жидкости в основном зависят от физико-химических и биологических свойств одного из наиболее важных ее элементов – гиалуроновой кислоты (ГК), известной как гиалуронан.
Гиалуроновая кислота является природным линейным полисахаридом из группы гликозаминогликанов, состоящим из повторяющихся дисахаридных единиц, которые содержат глюкуроновую кислоту и N-ацетилглюкозамин. Биологическая роль ГК определяется не только ее физико-химическими свойствами, но и способностью взаимодействовать с клетками тканей сустава через мембранные рецепторы. Данная кислота участвует во многих жизненно важных биологических процессах, таких как водный обмен, синтез и организация протеогликанов, эмбриогенез, клеточная дифференциация. Гиалуроновая кислота способна прямо и косвенно влиять на подвижность клеток за счет создания значительного осмотического давления. Биологическая роль ГК не ограничивается только механической или структурной, как в синовиальной жидкости или стекловидном теле. Показано, что, взаимодействуя в малых концентрациях с клетками, она проявляет высокую специфичность и служит пусковым механизмом важнейших биологических реакций [6] благодаря присутствию рецепторов к ГК во многих клетках. Кроме того, ГК активно связывает воду, что делает ее важным компонентом внеклеточного матрикса. Удлиненные неразветвленные цепи ГК создают гелеобразную сеть, обеспечивая увлажнение и смазку структур сустава, что делает ее важнейшим компонентом синовиальной жидкости [7]. Фундаментальная роль ГК в хряще связана с сохранением структуры протеогликанов (хондроитинсульфата, кератансульфата), которые совместно с гиалуронаном посредством протеиновых соединений образуют макромолекулы (аггреканы) с высокой молекулярной массой. По мере прогрессирования ОА молекулярная масса эндогенной ГК снижается, и в пораженном суставе нарушаются механические и вязкоэластичные свойства синовиальной жидкости. На поверхности многих клеток экспрессируется CD44 – рецептор ГК, который играет ключевую роль в обеспечении миграции клеток. В ряде работ продемонстрировано также взаимодействие между CD44 и матриксными металлопротеиназами, которые, как известно, способствуют деградации матрикса суставного хряща и соединительной ткани [8]. Поэтому нарушение регуляции со стороны CD44 может способствовать развитию и прогрессированию многих заболеваний – от ОА до онкологических [9–11]. Согласно результатам иммуногистохимических исследований, повышенная экспрессия CD44 в суставном хряще связана с тяжестью и прогрессированием процесса при ОА коленного сустава [12–14].
Таким образом, ГК является важнейшим компонентом синовиальной среды в норме и участвует в патогенезе ОА. Применение экзогенной ГК при ОА патогенетически обоснованно [15]. Введение препаратов ГК как протезов синовиальной жидкости стало основой целого направления в лечении заболеваний суставов – вискосупплементации.
Необходимо отметить, что причиной применения ГК в разных вариантах послужил не только факт того, что вязкоэластичные свойства синовиальной жидкости зависят от содержания ГК и что ГК определяет агрегацию протеогликанов в суставном хряще, в связи с чем тормозится его деградация [16]. Установлено, что, связываясь с рецептором CD44 на поверхности хондроцитов, ГК непосредственно ингибирует экспрессию важнейшего провоспалительного цитокина – интерлейкина 1β, что приводит к снижению синтеза матриксных металлопротеиназ, участвующих в деградации хряща и костной ткани, и опосредованно – другого провоспалительного цитокина – интерлейкина 6, что также влияет на ремоделирование субхондральной кости. В результате связывания ГК с рецепторами CD44 хондроцитов снижается экспрессия ферментов из группы дезинтегринподобных металлопротеиназ с мотивами тромбоспондина, которые активно участвуют в расщеплении структурных элементов хрящевого матрикса.
Гиалуроновая кислота снижает окислительный стресс, индуцированный интерлейкином 1β, выработку простагландина Е2, что способствует уменьшению выраженности воспаления и апоптоза хондроцитов [15].
Эффективность препаратов гиалуроновой кислоты
Результаты многочисленных исследований и метаанализов подтверждают существенное превосходство препаратов ГК для внутрисуставного введения над плацебо. Так, обширный метаанализ исследований, опубликованных в 1960–2014 гг., проведенный Американским обществом спортивной медицины, показал, что шансов ответить на лечение по критериям OMERACT-OARSI у получавших ГК было на 15 и 11% больше, чем у тех, кто применял внутрисуставные инъекции глюкокортикоидами или плацебо (p < 0,05 в обоих случаях) [17]. Полученные данные стали обоснованием широкого применения препаратов ГК.
В России также был проведен ряд исследований ГК при ОА, преимущественно при ОА коленного сустава, включая долговременные исследования с использованием артроскопии и контроля с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) в динамике [5], а также контролируемые исследования, продемонстрировавшие максимальную эффективность препаратов высокомолекулярной ГК на относительно ранних стадиях ОА [18, 19].
Повышение эффективности препаратов ГК во многом обусловлено применением технологий конъюгации и синтеза полимеров с перекрестными сшивками [20]. Данные технологии за счет присоединения молекулы к цепи ГК через ковалентную связь с формированием перекрестной сшивки, то есть за счет образования соединений, связывающих цепи нативной или конъюгированной ГК через две и более ковалентные связи, позволяют получить бионические кросс-линк препараты гиалуроновой кислоты (особый ряд продуктов). Их принципиальное отличие от обычных линейных ГК заключается в том, что в суставе они способны находиться длительное время, что позволяет улучшить фармакокинетические и фармакодинамические свойства препарата [21]. Такие лекарственные средства требуют особого подхода, в частности желательно делать прекондиционирование сустава полинуклеотидами или низкомолекулярными линейными ГК. Последовательные инъекции – сначала линейной, а потом сшитой ГК, которая является наиболее устойчивой к ферментативной деградации, способны обеспечить дополнительный клинический эффект, что показано в эксперименте [20, 22], а также у пациентов с ОА коленного сустава, когда улучшения в отношении выраженности боли и функционального состояния после введения препарата сохранялись в течение восьми-девяти месяцев с тенденцией к нарастанию клинического ответа [23, 24].
Для проведения высокоэффективной вискосупплементации с помощью методики прекондиционирования на российском фармацевтическом рынке представлены препараты гиалуроната натрия 1%, 10 мг/мл, 3 мл (Флексотрон® Форте), 1,6%, 16 мг/мл, 2 мл (Флексотрон® Смарт), 2%, 20 мг/мл, 3 мл с поперечными кросс-линк связями (Флексотрон® Кросс). С их помощью может быть обеспечено совместное последовательное введение линейной ГК и бионического кросс-линк препарата ГК.
Применение данных препаратов ГК позволяет достичь длительного и стабильного клинического эффекта, снизить частоту суставных пункций, тем самым повысить безопасность лечения и улучшить его фармакоэкономические параметры [20].
Место препаратов гиалуроновой кислоты в клинических рекомендациях
Методика вискосупплементации – введения экзогенной ГК в полость сустава патогенетически обоснованна. Кроме того, ее действие подтверждено клиническим опытом. Именно поэтому данный метод занимает все большее место в практике ревматологов и травматологов-ортопедов.
В клинических исследованиях доказаны симптоматическая эффективность и определенный структурно-модифицирующий потенциал ГК при различных нозологических формах ОА, в первую очередь при ОА коленного сустава, а также хороший профиль безопасности [5, 20].
Введение препаратов ГК включено в клинические рекомендации Минздрава России по лечению больных ОА коленного сустава («Гонартроз» [25]) и ОА тазобедренного сустава («Коксартроз» [26]), в рекомендации Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита [27]. Таковое может быть компонентом трехэтапной стратегии ведения больных ОА [28].
Европейская группа по вискосупплементации разработала следующие рекомендации по применению этого метода при ОА коленного сустава [29]:
Заключение
Применение при ОА препаратов ГК как одного из основных компонентов консервативного лечения и как основы вискосупплементации обоснованно с точки зрения патогенеза, симптоматической эффективности и экономической целесообразности.
Использование бионических кросс-линк вариантов молекул ГК (серия Флексотрон®), включая методику прекондиционирования сустава, позволяет повысить ее клиническую эффективность и длительность действия.