Согласно Global Cancer Observatory, ежегодно во всем мире регистрируется около 614,3 тыс. новых случаев злокачественных новообразований (ЗНО) рака мочевого пузыря (РМП) и 220,6 тыс. случаев смерти от данной патологии. В 2022 г. РМП занял шестое место в мировой структуре онкологической заболеваемости среди мужского населения и 19-е место в структуре заболеваемости женского населения. К 2035 г. прогнозируется рост заболеваемости РМП до 880 тыс. случаев, при этом число мужчин с установленным диагнозом ЗНО мочевого пузыря более чем в три раза превысит число случаев, выявленных среди женского населения [1].
В Российской Федерации (РФ) за 2022 г. зарегистрировано 14,2 тыс. случаев РМП, что составляет 2,6% в общей структуре онкологической заболеваемости (12-е место). ЗНО мочевого пузыря занимают девятое место в структуре мужской онкозаболеваемости (4,5%), у женщин на долю РМП приходится 1,1% онкологических заболеваний (15-е место) [2].
Региональный анализ демонстрирует неблагоприятную эпидемиологическую ситуацию по РМП в ряде субъектов РФ, в том числе и в Сибирском федеральном округе (СФО). За период 2018–2022 гг. СФО занимает первое место по заболеваемости РМП среди восьми федеральных округов РФ [2–6]. Что касается заболеваемости ЗНО мочевого пузыря на территории Красноярского края, то в 2022 г. среди десяти субъектов СФО регион вышел на шестое место (13,3 на 100 тыс. населения), уступая грубым показателям пяти субъектов СФО [2]: Алтайского края (17,0 на 100 тыс. населения); Томской области (14,9 на 100 тыс. населения); Кемеровской области (14,0 на 100 тыс. населения); Республики Хакасия (13,9 на 100 тыс. населения); Иркутской области (13,4 на 100 тыс. населения).
За период 2019–2023 гг. в Красноярском крае зарегистрировано 1929 впервые выявленных случаев ЗНО мочевого пузыря, из них 1438 случаев (74,8%) приходилось на мужское население, 491 случай (25,5%) – на женское. За анализируемый период отмечается рост числа впервые выявленных случаев РМП на 14,6%: с 378 в 2019 г. до 433 случаев в 2023 г. (рис. 1).
В общей структуре онкологической заболеваемости Красноярского края, так же как и в структуре ЗНО РФ, РМП занимает 12-е место (2,9% от всех случаев рака). Ведущими локализациями в структуре онкологической заболеваемости региона являются: молочная железа (11,9%), трахея, бронхи и легкое (10,5%), кожа (10,2%) (рис. 2).
В структуре онкологической заболеваемости мужского населения края ЗНО мочевого пузыря занимают восьмое место (4,6%), в структуре женского населения – 16-е место (1,4%).
Заболеваемость РМП в Красноярском крае в 2022 г. по сравнению с 2018 г. снизилась на 10,2% (с 14,9 в 2018 г. до 13,3 на 100 тыс. населения в 2022 г.) и на протяжении всего анализируемого периода грубый показатель заболеваемости превышает федеральные значения (рис. 3) [2, 3].
Высокие темпы снижения заболеваемости ЗНО мочевого пузыря в Красноярском крае зарегистрированы в 2021 г. (на 15,8%; с 14,9 в 2018 г. до 12,5 в 2021 г.), что было обусловлено распространением новой коронавирусной инфекции COVID-19. В 2022 г. отмечался прирост грубого показателя заболеваемости на 6,4% по сравнению с 2021 г., что объясняется восстановлением темпов проведения диспансеризации и плановых амбулаторных приемов.
ЗНО мочевого пузыря у мужчин встречается чаще, чем у женщин. Наибольший разрыв в уровне заболеваемости между мужчинами и женщинами в Красноярском крае отмечен в 2018 г. (в 4,0 раза), а в РФ и СФО – в 2020 г. (в 4,1 и 4,2 раза соответственно) [2–6].
За период 2018–2022 гг. среди мужского населения края отмечается снижение показателя заболеваемости РМП на 15,7% (с 24,8 в 2018 г. до 20,9 на 100 тыс. населения в 2022 г.), аналогичная тенденция отмечается в РФ, где за рассматриваемый период снижение грубого показателя заболеваемости среди мужского населения произошло на 5,5% (с 19,8 до 18,7 на 100 тыс. населения) [2, 3]. А в СФО за последний пятилетний период регистрируется небольшое увеличение показателя мужской заболеваемости РМП – на 1,0% (с 22,6 до 22,9 на 100 тыс. населения) [2, 3].
Для женского населения Красноярского края в 2018–2022 гг. характерно увеличение показателя заболеваемости ЗНО мочевого пузыря на 9,9% (с 6,1 до 6,8 случаев на 100 тыс. населения). В РФ и СФО отмечается снижение грубого показателя – на 6,0 и 2,1% соответственно [2, 3].
Средний возраст пациентов с ЗНО мочевого пузыря в РФ за период 2018–2022 гг. увеличился с 67,6 до 67,8 года. Показатель для женщин остался неизменным (69,7 года), а для мужчин увеличился на 3,6 месяца, до 67,2 года [2, 3].
Средний возраст заболевших РМП в Красноярском крае ниже, чем в РФ. За период с 2018 по 2022 г. показатель в крае (оба пола) увеличился с 67,0 до 67,2 года: для женского населения – на 2,4 месяца (до 69,0 года), для мужского населения – на 1,2 месяца (до 66,5 года).
Максимальное число впервые выявленных случаев заболеваний ЗНО мочевого пузыря в 2022 г. в РФ диагностируется в возрастных группах 65–69 лет (3329 случаев – 20,2%) и 70–74 лет (3278 случаев – 19,9%) [2, 3]. Аналогичная ситуация регистрируется на территории Красноярского края: пик заболевших отмечается среди пациентов в возрасте 65–69 лет (74 случая – 19,5%) и 70–74 лет (77 случаев – 20,3%). Среди мужского населения края также преобладающими возрастными группами являются 65–69 лет (58 случаев – 20,9%) и 70–74 лет (60 случаев – 21,7%), а в РФ максимальное число мужчин, заболевших РМП, отмечается в возрасте 65–69 лет (2724 случая – 21,3%) [2, 3]. Максимальное число впервые выявленных случаев ЗНО мочевого пузыря среди женского населения РФ регистрируется в возрастной группе 70–74 лет (697 случаев – 18,7%) [2, 3]. Показатель для женского населения Красноярского края превышает федеральные: максимальное число случаев ЗНО мочевого пузыря в 2022 г. зафиксировано у пациенток в возрасте 80–84 лет (19 случаев – 18,4%).
Успешное лечение онкологических заболеваний зависит от стадии выявления ЗНО, наиболее благоприятный прогноз имеют ранние стадии заболевания. Показатель раннего выявления РМП в Красноярском крае на протяжении всего периода наблюдения превышал аналогичные показатели, зарегистрированные на территории РФ и СФО (рис. 4). За последние пять лет отмечается увеличение доли РМП, выявленного на I–II стадии: в РФ – на 2,5% (с 76,3 до 78,2%), в СФО – на 8,2% (с 73,5 до 79,5%), в Красноярском крае – на 3,9% (с 81,1 до 84,3%). Также необходимо отметить, что за анализируемый период сохраняется положительная динамика в снижении количества ЗНО мочевого пузыря, выявленных на поздних стадиях (III–IV): в РФ – на 7,7% (с 22,1 до 20,4%), в СФО – на 19,8% (с 24,2 до 19,4%), в Красноярском крае – на 10,3% (с 17,4 до 15,6%). Кроме того, на протяжении всего периода наблюдения показатель запущенности в Красноярском крае был ниже, чем в РФ и СФО, самый низкий краевой показатель отмечался в 2022 г. (15,6%) [7, 8].
На конец 2022 г. в Красноярском крае число пациентов с РМП, состоящих на диспансерном учете, составило 2352 человека, показатель распространенности равен 82,5 на 100 тыс. населения, в сравнении с 2018 г. он вырос на 3,1% и был выше окружного и федерального показателей (80,3 и 81,8 на 100 тыс. населения соответственно) [7, 8].
Показатель пятилетней выживаемости пациентов с РМП в Красноярском крае за последние пять лет увеличился на 6,5% (с 52,4 до 55,8%), но в целом остается ниже показателей, зарегистрированных в РФ – 58,2% и СФО – 56,1% [7, 8].
Показатель догодичной летальности больных с РМП в Красноярском крае в 2022 г. был равен окружному показателю (13,3%) и был выше среднероссийского, равного 12,3%. За период с 2018 по 2022 гг. летальность на первом году с момента установления диагноза ЗНО мочевого пузыря снизилась в Красноярском крае на 2,2% (с 13,6 до 13,3%), в СФО – на 10,1% (с 14,8 до 13,3%), в РФ – на 14,6% (с 14,4 до 12,3%) [7, 8].
Анализ данных о лечении больных с ЗНО мочевого пузыря свидетельствует о сохранении в РФ относительно высоких показателей применения хирургического метода радикального лечения пациентов с ЗНО мочевого пузыря (2018 г. – 67,3%, 2022 г. – 67,5%). Доля комбинированного лечения пациентов в 2018 и 2022 гг. составила 31,2%. По СФО за анализируемый период отмечается рост удельного веса хирургического метода лечения (2018 г. – 67,9%, 2022 г. – 72,8%), а в Красноярском крае регистрируется увеличение доли комбинированного лечения: если в 2018 г. на долю хирургических методов лечения приходилось 76,8%, комбинированного лечения – 23,2, то в 2022 г. – 66,4 и 31,1% соответственно [7, 8].
Приведенные данные свидетельствуют о необходимости применения современных методов для лечения местнораспространенного и метастатического РМП.
В части специализированного лечения стоит отметить, что в последние годы не отмечалось существенных изменений в хирургических и радиотерапевтических подходах. Основные достижения в лечении заболевания связаны с противоопухолевой лекарственной терапией, представленной химио- и иммунотерапией. Выбор метода лекарственной терапии осуществляется на основании наличия противопоказаний к назначению цисплатина, противопоказаний к назначению препаратов платины и экспрессии PD-L1.
Противопоказанием к назначению цисплатина является наличие не менее одного из следующих критериев (критерии Гальского):
Пациентам с неоперабельным местнораспространенным и диссеминированным РМП, имеющим противопоказания к назначению цисплатина и карбоплатина, рекомендуется проведение иммунотерапии независимо от гиперэкспрессии PD-L1 в опухолевой ткани по следующей схеме: монотерапия атезолизумабом (840 мг в виде в/в инфузии каждые две недели, или 1200 мг в виде в/в инфузии каждые три недели, или 1680 мг в виде в/в инфузии каждые четыре недели) [10, 11].
Ингибитор PD-L1 атезолизумаб в первой линии терапии распространенного уротелиального рака у больных с противопоказаниями к терапии цисплатином изучался в первой когорте исследования IMvigor 210. Статус экспрессии PD-L1 на инфильтрирующих лимфоцитах в микроокружении опухоли определяли как процент позитивных иммунных клеток: IC0 (< 1%), IC1 (≥ 1%, но < 5%) и IC2/3 (≥ 5%). Первичной целью являлась частота объективного ответа (ЧОО), которая составила 23% у всех пациентов и достигла 28% у больных с гиперэкспрессией PD-L1 IC2/3. При медиане периода наблюдения 5,8 года медиана общей выживаемости (ОВ) в общей популяции составила 16,2 месяца. В группе с высокой PD-L1-экспрессией пятилетняя выживаемость составила 27%. Нежелательные явления (НЯ), связанные с лечением, наблюдались у 66% (3–4-й степени тяжести – у 16%) больных [10, 12].
Терапия атезолизумабом при резистентных опухолях изучалась во второй когорте исследования IMvigor 210, включившей 315 больных с распространенным уротелиальным раком, ранее получавших препараты платины. Первичной целью исследования являлась оценка ЧОО, которая составила 16% у всех больных и достигла 27% при PD-L1 IC2/3 [13–15].
IMvigor 211 – рандомизированное исследование III фазы, сравнивавшее эффективность и безопасность атезолизумаба и химиотерапии (винфлунина, паклитаксела или доцетаксела) у пациентов с диссеминированным уротелиальным раком в течение или после как минимум одного цитотоксического режима терапии, основанного на препаратах платины. Исследование было отрицательным: достоверных различий ОВ среди всей популяции пациентов, получавших атезолизумаб или химиотерапию, не выявлено (медиана – 8,6 vs. 8,0 месяца соответственно, HR 0,85; 95% CI: 0,73–0,99) [16].
В исследовании IIIb фазы SAUL эффективность и безопасность атезолизумаба изучались у 1004 пациентов с резистентным местнораспространенным или метастатическим уротелиальным или неуротелиальным раком мочевыводящих путей, включая больных, не соответствующих рутинным критериям включения в клинические исследования, в том числе пациентов, получавших химиотерапию, основанную не на препаратах платины. Медиана ОВ составила 8,7 месяца, медиана выживаемости без прогрессирования – 2,2 месяца, ЧОО – 13. НЯ ≥ 3-й степени, связанные с лечением, зарегистрированы у 13% пациентов, что привело к прекращению лечения из-за токсичности в 6% случаев [17].
Ниже представлен клинический случай использования иммунотерапии атезолизумабом в лечении мышечно-инвазивного рецидива РМП у пожилого пациента на фоне выраженной коморбидной патологии, снижения почечной функции и в условиях отказа пациента от хирургического лечения.
Пациент З., 82 года, обратился в КГБУЗ «Красноярский краевой клинический онкологический диспансер им. А.И. Крыжановского» в марте 2018 г. с жалобами на примесь крови со сгустками в моче, учащение мочеиспускания с января 2018 г. В лабораторных анализах показатели в пределах референтных значений. Пациенту выполнена цистоскопия: при осмотре по левой стенке визуализируется грубо-ворсинчатая опухоль до 1,5 см по типу «цветной капусты» на узком основании.
28.03.2018 пациенту выполнена трансуретральная резекция мочевого пузыря. Патогистологическое заключение от марта 2018 г.: опухоль имеет строение переходно-клеточного рака, Grade 2 с инвазией в слизистый слой. Учитывая результаты инструментальных методов обследования и гистологическое заключение, выставлен диагноз «рак мочевого пузыря I стадии (рT1N0M0G2)».
После проведения оперативного лечения проведена внутрипузырная химиотерапия раствором митомицина 40 мг, курс – один раз в неделю восемь введений.
Пациент был направлен на динамическое наблюдение. За период с августа 2018 г. по ноябрь 2020 г. по данным инструментальных методов обследования признаков рецидива и генерализации опухолевого процесса выявлено не было.
В декабре 2020 г. у пациента диагностирован рецидив опухоли мочевого пузыря. В декабре 2020 г. проведена трансуретральная резекция мочевого пузыря. Патогистологическое заключение от декабря 2020 г.: переходно-клеточный рак, Grade 1, продолжено диспансерное наблюдение.
В августе 2021 г. у пациента при диспансерном наблюдении по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) малого таза выявлен рецидив заболевания в мочевом пузыре. Заключение: МРТ-признаки объемных образований в мочевом пузыре по передней и нижней стенке от 5–7 до 23–24 мм (рис. 5).
В октябре 2021 г. выполнена трансуретральная резекция мочевого пузыря. Патогистологическое заключение от октября 2021 г.: переходно-клеточный рак, Grade 1 с инвазией в подслизистый слой. Учитывая мультицентричный характер рецидива, пациенту проведена в ноябре 2021 г. повторная трансуретральная резекция мочевого пузыря. Патогистологическое заключение от ноября 2021 г.: в препаратах обнаружены фрагменты мышечной ткани с диффузной лейкоцитарной инфильтрацией, кальцинатами, участками фиброза и кровоизлияниями. В одном куске на ограниченном участке наблюдаются псевдопапиллярные комплексы опухолевых клеток без видимой инвазии. В послеоперационном периоде, учитывая рецидивирующее течение РМП и резистентность к внутрипузырной химиотерапии, пациенту проведен паллиативный курс дистанционной лучевой терапии на патологический очаг, паравезикальную клетчатку после МСКТ-разметки, 3D-планирования с использованием системы позиционирования ExacTrak и MLC. До = 2 Гр, Добщ. = 60 Гр. В процессе лечения проведена антибактериальная инфузионная терапия, обезболивающая терапия с положительной динамикой.
Пациент направлен на динамическое наблюдение. За период с февраля 2022 г. по январь 2023 г. по данным инструментальных методов обследования признаков рецидива и генерализации опухолевого процесса выявлено не было.
В январе 2023 г. у пациента при диспансерном наблюдении по данным МРТ малого таза выявлен рецидив заболевания в мочевом пузыре. Заключение: по результатам МРТ – признаки рецидива РМП со стенозом устья правого мочеточника (инфильтративного роста), увеличенных лимфоузлов на уровне исследования не выявлено.
В феврале 2023 г. выполнена трансуретральная биопсия стенки мочевого пузыря. Патогистологическое заключение от февраля 2023 г.: морфологическая картина уротелиальной карциномы, Grade 2, инфильтративный тип роста с инвазией в мышечный слой.
Пациент дообследован, выполнена компьютерная томография грудной и брюшной полости, малого таза с контрастированием внутривенно от марта 2023 г. Заключение: cостояние после оперативного лечения по поводу РМП. Рецидив с инвазией в мышечный слой, увеличение размеров в сравнении с 01.09.2022. Узелковое уплотнение в нижней доле правого легкого, размеры без динамики от 01.09.2022.
Учитывая мышечно-инвазивный рецидив РМП, пациенту предложена радикальная цистэктомия. Пациент от оперативного лечения отказался.
Для продолжения лечения рассмотрены возможности лекарственной терапии. При дополнительном обследовании у пациента выявлена почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации (по формуле CKD-EPI): 46 мл/мин/1,73 м2), анемия G1 (гемоглобин 119 г/л). Из сопутствующих заболеваний у пациента отмечались: ишемическая болезнь сердца, стабильная стенокардия напряжения II ФК, стентирование коронарной артерии от 2017 г., хроническая сердечная недостаточность 2А (II ФК по NYHA), гипертоническая болезнь III стадии, риск 3.
Учитывая противопоказания к химиотерапии, была определена PD-L-экспрессия SP142 – отрицательно, SP263 – отрицательно. Учитывая клинические рекомендации Ассоциации онкологов России (АОР), пациенту назначена иммунотерапия препаратом атезолизумаб 1200 мг каждые три недели с оценкой динамики.
С марта 2023 г. по настоящее время пациент получил 21 цикл терапии атезолизумабом 1200 мг один раз в три недели. Терапию переносит удовлетворительно, НЯ не отмечено.
При контрольном обследовании каждые три месяца данных за прогрессирование заболевания нет. Оценка целевого очага по данным МРТ малого таза с в/в контрастированием от мая 2024 г.: состояние после комбинированного лечения мочевого пузыря, МРТ-данных за продолженный рост/рецидив не выявлено (рис. 6).
Таким образом, использование современной иммунотерапии позволяет увеличить продолжительность и качество жизни пациентов, а также добиться накопления контингента больных РМП.