Ортостатическая гипотензия (ОГ) определяется как устойчивое снижение систолического артериального давления (САД) не менее чем на 20 мм рт. ст. или диастолического артериального давления (ДАД) не менее чем на 10 мм рт. ст. в течение трех минут после изменения положения тела с горизонтального на вертикальное. Это классическая форма ОГ. Если АД снижается после стояния более трех минут, ОГ характеризуется как отсроченная [1]. ОГ может протекать бессимптомно или с клиническими проявлениями, такими как головокружение, общая слабость, предобморочное состояние и обморок, нечеткость (расплывчатость) зрения, «мушки» перед глазами, тошнота, учащенное сердцебиение, дрожь в теле, слабость в ногах, когнитивные нарушения, боль в груди по типу стенокардии [2].
Для поддержания нормальных значений АД при переходе из горизонтального положения в вертикальное без увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС) необходимы определенные условия. Во-первых, наличие достаточного объема циркулирующей крови (ОЦК). Соответственно гиповолемия, вызванная потерей жидкости или крови, приводит к снижению АД, несмотря на сохранение сосудистых рефлексов. Во-вторых, осуществление рефлекторной регуляции. В поддержании АД при изменении положения тела участвуют две основные группы барорефлексов. Первая группа – артериальные барорефлексы (рефлексы высокого давления) реагируют на изменения АД в артериях (каротидные синусы, дуга аорты). Снижение АД вызывает активацию симпатической нервной системы и угнетение парасимпатической нервной системы, что приводит к увеличению ЧСС и сужению сосудов. Вторая группа рефлексов – венозные барорефлексы (рефлексы низкого давления) реагируют на изменения давления в венах. Увеличение венозного давления приводит к активации парасимпатической нервной системы и угнетению симпатической нервной системы. Как следствие – снижение ЧСС и расширение сосудов. Таким образом, взаимодействие достаточного ОЦК, рефлекторных и гуморальных систем, а также участие крупных сосудистых бассейнов обеспечивают поддержание нормальных значений АД при переходе в вертикальное положение [3, 4].
Кроме измерения уровня АД во время диагностики ОГ важно регистрировать ЧСС. Это помогает выявлять возможный нейрогенный характер ОГ, при котором отсутствует компенсаторное увеличение ЧСС в ответ на изменение положения тела. При ненейрогенной ОГ регистрируется значительное увеличение ЧСС (более чем на 15 в минуту) при перемене положения тела [4]. Важно, что у пожилых людей увеличение ЧСС может не являться надежным критерием определения причин ОГ из-за возрастного снижения чувствительности барорецепторов. Таким образом, ОГ способна развиваться либо при нарушении функционирования вегетативной рефлекторной дуги, либо при значительном уменьшении ОЦК [5].
Цель – оценить риск развития ОГ в зависимости от ЧСС и пола при лечении АГ фиксированной комбинацией препаратов – ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокатором кальциевых каналов (БКК).
Материал и методы
Обследовано 114 пациентов (56 мужчин и 58 женщин) в возрасте 60–74 лет с гипертонической болезнью стадии II, получавших в качестве антигипертензивной терапии фиксированную комбинацию двух препаратов: иАПФ периндоприла 2,5–10 мг (в среднем 5,5 мг) утром и БКК амлодипина 5–10 мг (в среднем 6,8 мг) утром.
Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования от 31 мая 2022 г. № 110 одобрен Независимым комитетом по этике Кубанского государственного медицинского университета. До включения в исследование все участники дали письменное информированное согласие.
Критерии невключения в исследование:
Всем пациентам выполнялись общеклиническое и антропометрическое исследования (измерение АД, ЧСС, роста, массы тела, окружности талии и бедер), лабораторная и электрокардиографическая диагностика, суточное мониторирование АД (СМАД). ЧСС фиксировали в состоянии покоя за 15 минут до проведения ортостатической пробы.
Рассчитывался риск падений по шкале Морсе, проводилось функциональное тестирование с помощью ортостатической пробы (определение уровня АД через семь минут в горизонтальном положении и через 1–3 минуты после перехода в вертикальное положение). Положительным результатом ортостатической пробы считали снижение САД более чем на 20 мм рт. ст. и ДАД более чем на 10 мм рт. ст.
При повторном проведении СМАД оценивали не только величину, но и индекс времени пониженного АД. В качестве последнего днем рассматривали показатели САД менее 130 мм рт. ст. и ДАД менее 70 мм рт. ст. Учитывая отсутствие в литературе четких критериев снижения ночного уровня АД, данные СМАД для пациентов старше 65 лет и исходя из физиологической нормы снижения САД и ДАД в ночные часы не более 20%, считали пониженным САД менее 105 мм рт. ст. и ДАД менее 55 мм рт. ст.
Полученные данные обрабатывали с использованием пакета программ STATISTICA 10.0, StatSoft, USA. Для оценки достоверности межгрупповых различий использовали непараметрический критерий Манна – Уитни для независимых выборок и критерий Уилкоксона – для зависимых. Для оценки статистической значимости различий двух или нескольких относительных показателей применяли критерий χ2. Для выявления факторов, существенно влияющих на развитие ОГ, рассчитывали отношение шансов (ОШ). При сравнении исследуемого показателя в группах статистически значимыми признавали различия при р < 0,05.
Результаты
Клинико-демографическая характеристика групп в зависимости от пола представлена в табл. 1. Группы существенно не различались по всем представленным клинико-демографическим характеристикам. При изменении положения тела ОГ развивалась у 21,4% мужчин и 22,4% женщин.
С учетом ЧСС все больные были распределены на группы тертилей – 1, 2, 3-й. У мужчин в выборку 1-го тертиля (n = 19) вошли пациенты с ЧСС менее 69 в минуту, 2-го тертиля (n = 19) – с ЧСС 69–78 в минуту; 3-го (n = 18) – с ЧСС более 78 в минуту (табл. 2). У женщин в группу 1-го тертиля (n = 19) были включены пациентки с ЧСС менее 67 в минуту, 2-го тертиля (n = 20) – с ЧСС 67–77 в минуту, 3-го (n = 19) – с ЧСС более 77 в минуту (табл. 3).
У мужчин ОГ значимо чаще (р = 0,028) регистрировалась в группе 1-го тертиля по сравнению с группой 2-го тертиля. В то же время у женщин ОГ в группе 2-го тертиля выявлялась существенно реже, чем в группе 1-го (р = 0,019) и 3-го тертилей (р = 0,039).
Анализ результатов СМАД с оценкой индексов времени пониженных САД и ДАД показал значимо более частое снижение АД днем и ночью у мужчин с ЧСС менее 69 в минуту, а у женщин – с ЧСС менее 67 и более 77 в минуту. При оценке риска падений по шкале Морсе выявлен более высокий его уровень у мужчин из группы 1-го тертиля, а у женщин из групп 1-го и 3-го тертилей.
Значимым фактором, влияющим на развитие ОГ, стала: у мужчин – ЧСС менее 69 в минуту по сравнению с ЧСС выше 69 в минуту (отношение шансов (ОШ) 3,773; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 1,227–11,356; р = 0,026), у женщин – ЧСС менее 67 и более 77 в минуту по сравнению с ЧСС 67–77 в минуту (ОШ 8,769; 95% ДИ 1,475–52,133; р = 0,023) (табл. 4).
Обсуждение
Обычно переход из горизонтального в вертикальное положение сопровождается перераспределением внутрисосудистого объема. При этом 300–800 мл крови скапливается в нижних конечностях и спланхнических венах под действием силы тяжести. Это вызывает временное снижение венозного возврата, уменьшение ударного объема, сердечного выброса (до 40%) и, наконец, уровня АД [6]. Как следствие, активация регулирующих АД рефлексов, которые исходят от барорецепторов, расположенных в каротидном синусе и дуге аорты, приводит к стимуляции симпатической системы и снижению активности парасимпатической системы, что увеличивает ЧСС, венозный возврат, сократимость сердца и сосудистый тонус. В результате уровни АД восстанавливаются [7]. Увеличение периферического сосудистого сопротивления является основным фактором восстановления АД, в то время как увеличение ЧСС может оказывать дополнительное действие. Эти компенсаторные реакции стабилизируют АД в течение нескольких секунд и, как правило, способны поддерживать его в пределах нормальных значений в краткосрочной перспективе [4]. При длительном вертикальном положении активируются дополнительные механизмы, включающие активацию ренин‐ангиотензин‐альдостероновой системы и повышение секреции вазопрессина [6].
ОГ возникает у пациентов с неадекватной регуляцией, осуществляемой вегетативной нервной системой, и может быть разделена на три основные категории:
Вместе с тем у многих пациентов, например пожилых, можно одновременно наблюдать несколько причин. Антигипертензивные средства (всех типов), антидепрессанты и противопаркинсонические препараты способны вызывать ОГ из-за нарушения вегетативного ответа, а гиповолемия препятствует компенсаторному ответу даже на фоне нормально функционирующей вегетативной нервной системы [9, 10]. Предположительно нейрогенная ОГ присутствует у пациентов, которые удовлетворяют критериям ОГ, а также имеют нарушение функции вегетативной нервной системы из-за структурных повреждений, приводящее к неспособности достичь адекватной компенсаторной вазоконстрикции и увеличения ЧСС после перехода в вертикальное положение, что вызывает ОГ [11]. Нейрогенная ОГ в основном объясняется снижением выброса норэпинефрина из симпатических нервов и обычно характеризуется меньшим увеличением ЧСС в вертикальном положении (обычно менее 10–15 в минуту) по сравнению с пациентами с неневрогенными причинами ОГ (обычно более 15 в минуту) [8, 12]. В зависимости от конкретной причины (дегенеративное неврологическое заболевание или хроническое неврологическое расстройство) нейрогенная ОГ может быть дополнительно разделена на первичную и вторичную соответственно. При вторичной нейрогенной ОГ такие заболевания, как хроническая болезнь почек, эндокринные нарушения (включая сахарный диабет), аутоиммунные заболевания, высокое потребление алкоголя и паранеопластические синдромы, могут вызывать ОГ из-за нарушения вегетативной регуляции [12, 13].
В нашем исследовании выявлен риск развития ОГ у мужчин с ЧСС менее 69 в минуту, у женщин с ЧСС менее 67 и более 77 в минуту. Это может быть обусловлено дисфункцией вегетативной нервной системы у пожилых людей и рассматриваться как результат комбинированного действия нескольких механизмов и факторов, которые, вероятно, связаны с различными подтипами ОГ.
Старение предрасполагает к ОГ. В связи с этим следует с особым вниманием относиться к снижению уровня АД в ортостазе у пожилых людей. Старение может вызвать несколько физиологических изменений, способных повлиять на надлежащую реакцию на ортостаз. У пожилых людей наблюдаются нарушение чувствительности альфа‐1‐адренорецепторов, ослабление реакции сердечного ритма, снижение чувствительности барорефлекса и функции вегетативной нервной системы в целом [14, 15]. Более жесткий миокард и сопутствующая диастолическая дисфункция сердца ускоряют уменьшение ударного объема в результате вызванного ортостазом уменьшения преднагрузки, в то время как артериальная жесткость может способствовать неадекватной сосудосуживающей реакции [16, 17]. Дегидратация также часто встречается у пожилых людей из-за нарушения реакции на жажду и сниженной способности почек поддерживать адекватный внутрисосудистый объем при сниженном потреблении жидкости [9]. Эти физиологические изменения могут приводить к уменьшению внутрисосудистого объема, ударного объема и снижению хронотропной и сосудосуживающей реакций после перехода в вертикальное положение. Как следствие – развитие ОГ. Кроме того, у пожилых людей чаще встречаются факторы риска, провоцирующие возникновение ОГ. Речь, в частности, идет о приеме лекарственных препаратов, а также заболеваниях, ассоциированных с развитием ОГ [16, 17].
Заключение
Сбой вегетативных рефлекторных механизмов сердечно-сосудистой системы может приводить к изменению гемодинамических реакций во время стояния, предрасполагая к возникновению ОГ. При назначении антигипертензивной терапии пожилым пациентам необходимо контролировать ЧСС для определения риска развития ОГ. При ЧСС у мужчин менее 69 в минуту, у женщин менее 67 и более 77 в минуту рекомендуется проводить ортостатическую пробу для диагностики развития ОГ на фоне терапии иАПФ и дигидропиридиновыми БКК и коррекции лечения АГ в случае выявления ОГ.