Системная красная волчанка (СКВ) – аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся гиперпродукцией органонеспецифических аутоантител к различным компонентам клеточного ядра и развитием иммуновоспалительного повреждения внутренних органов [1, 2].

Для СКВ свойственна гетерогенность клинических проявлений и иммунологических нарушений. Так, у пациентов наблюдаются различные комбинации симптомов, которые могут меняться в периоды болезни и проводимого лечения от легких, с поражением кожи, суставов и слизистых оболочек, до крайне тяжелых, с вовлечением жизненно важных органов, таких как почки, центральная нервная система (ЦНС) и легкие. В начале заболевания поражаются один или два органа. Для развернутой картины характерна полиорганная симптоматика, многообразие клинических проявлений и вариантов течения. В среднем с момента появления первого симптома до подтверждения диагноза СКВ проходит два года. Разнообразие клинической картины, непредсказуемость течения, схожесть симптомов с симптомами других болезней позволяют рассматривать СКВ как один из великих имитаторов медицины. Этим обусловлены поздняя диагностика и трудности в лечении заболевания [3, 4].

Многообразие иммунных нарушений, в первую очередь гиперпродукция широкого спектра аутоантител, наряду с выраженным полиморфизмом клинических проявлений диктует необходимость обсуждения вопроса о нозологической природе заболевания, а именно о том, является ли СКВ одной болезнью или клиническим синдромом. Ответ на этот вопрос важен для разработки подходов к терапии [5].

В соответствии с концепцией лечения до достижения цели (treat-to-target) [6, 7] для пациентов с СКВ необходимо разрабатывать индивидуальные программы [8, 9], направленные на достижение ремиссии (или низкой активности) заболевания [10, 11] как основы для предотвращения необратимого повреждения внутренних органов и улучшения отдаленного прогноза. Данный подход нашел отражение в обновленных рекомендациях по ведению больных СКВ [12–15]. В них подчеркивается целесообразность применения гидрокси­хлорохина (ГХ) (при отсутствии противопоказаний), минимизация применения глюкокортикоидов (ГК), а также модификация факторов риска развития коморбидных заболеваний [12].

Рациональное применение ГК и иммуносупрессантов в период обострения СКВ позволяет улучшить непосредственный и отдаленный прогноз, однако во многих случаях не препятствует прогрессированию заболевания и развитию угрожающих для жизни осложнений или ассоциируется с тяжелыми побочными эффектами.

Недостаточный контроль активности СКВ, для поддержания которого необходим длительный прием ГК в средних и высоких дозах и иммуносупрессивных препаратов, наряду с развитием коморбидной патологии приводит к накоплению необратимых повреждений внутренних органов и, как следствие, к снижению качества жизни, инвалидизации, социальной дезадаптации и преждевременной смерти больных [16–21].

В течение 12-месячного периода наблюдения в отношении влияния активности СКВ на риск смерти или поражение органов установлено, что увеличение среднего значения индекса активности заболевания (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index, SLEDAI) на одну единицу связано с повышенным риском смерти, а также сердечно-сосудистых и почечных повреждений [22].

Важной задачей ревматологии является разработка подходов, приводящих к минимизации дозы или отмене ГК.

В последнее время были проведены исследования, которые способствовали лучшему пониманию механизмов иммунопатологии СКВ и теоретическому обоснованию разработки новых подходов к фармакотерапии СКВ, в первую очередь с использованием генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) [7, 23–28].

Показанием к лечению ГИБП являются сохраняющаяся активность СКВ, частые обострения болезни, невозможность снижения доз ГК до минимальных при использовании терапии первой линии – ГХ, ГК с иммуносупрессантами или без них (таблица).

Клиническая гетерогенность СКВ и многообразие патогенетических механизмов определяют таргетные мишени для новых препаратов. Речь, в частности, идет о широком спектре молекулярных и клеточных биологических мишеней, участвующих в развитии воспаления и аутоиммунитета. К ним относятся цитокины и интерферон (ИФН) I типа, компоненты комплемента, внутриклеточные сигнальные пути и факторы транскрипции, модулирующие активность цитокинов и иммунометаболических процессов в клетках иммунной системы, а также патологическую активацию В-клеток и плазматических клеток [23].

С учетом данных о фундаментальной роли в развитии СКВ патологической активации В-клеток [29] особый интерес представляет разработка препаратов, специфически модулирующих функцию или вызывающих истощение В-клеток и плазматических клеток [29–33], например таких, как химерные моноклональные антитела к трансмембранному антигену CD20 – ритуксимаб (РТМ) и его российский биоаналог Ацеллбия, которые вызывают деплецию субпопуляций В-клеток, экспрессирующих CD20 [31].

Ритуксимаб официально зарегистрирован для лечения ревматоидного артрита и васкулитов, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами. Несмотря на отрицательные результаты рандомизированных клинических плацебо-контро­лируемых исследований, он с успехом применяется в клинической практике (off label) и включен в рекомендации по лечению пациентов с СКВ. Согласно данным многочисленных клинических исследований и регистров, РТМ эффективен при СКВ, рефрактерной к предшествующей иммуносупрессивной терапии, включая волчаночный нефрит (ВН), гематологические (гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения) и нейропсихические проявления, антифосфолипидный синдром, в том числе катастрофический, синдром активации макрофагов, легочные геморрагии и миокардит [30].

В современных стандартах РТМ рекомендуется применять у пациентов с резистентным течением СКВ, в основном в качестве препарата третьей линии. Однако недавно были получены данные о более высокой эффективности РТМ при раннем назначении по сравнению с назначением после развития рефрактерности к предшествующей иммуносупрессивной терапии [34].

Ритуксимаб назначают по 500 мг/нед в течение четырех недель или по 1000 мг два раза через две недели в комбинации с внутривенным введением ГК, например метилпреднизолона в дозе 250–500 мг, и циклофосфаном в дозе 400–1000 мг (в отдельных случаях).

Важным достижением фармакотерапии СКВ стала разработка белимумаба (БЛМ), представляющего собой человеческие моноклональные антитела к фактору активации В-лимфоцитов (B cell-activating factor belonging to the TNF family, BAFF). Он является первым таргетным ГИБП, специально разработанным для лечения СКВ [35–37].

За 20-летний период применения БЛМ при СКВ было проведено большое количество исследований, основные результаты которых суммированы в серии обзоров [36, 38–41] и метаанализах [42, 43]. Сначала была продемонстрирована эффективность БЛМ у взрослых, в том числе с ВН. Так, отмечены положительная динамика показателей качества жизни, стероидсберегающий эффект, а также способность предотвращать необратимое поражение внутренних органов. Аналогичные результаты были получены в долгосрочных расширенных и пострегистрационных исследованиях. Важно подчеркнуть, что в исследованиях, результаты которых послужили основанием для регистрации БЛМ для лечения взрослых пациентов с СКВ, принимали участие ревматологические центры Москвы, Санкт-Петербурга и Ярославля. Позднее была подтверждена эффективность БЛМ у пациентов с СКВ детского возраста [44, 45].

В настоящее время разработана подкожная форма БЛМ, не уступающая по эффективности внутривенной форме, но позволяющая улучшить приверженность терапии [46–48].

Лечение БЛМ хорошо переносится. Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) были легкие инфекционные осложнения, боль в суставах и головная боль, диарея, тошнота. Изредка наблюдались инфузионные реакции, нейтропения и тромбоцитопения, очень редко – тяжелые инфекции и депрессия [41, 49–53].

Как и другие моноклональные антитела, БЛМ обладает иммуногенностью. В клинических исследованиях антилекарственные антитела были обнаружены у 0,7% получавших БЛМ внутривенно в дозе 10 мг/кг. Однако связи между обнаружением антилекарственных антител и снижением эффективности или развитием НЛР не отмечено.

В отличие от применения РТМ на фоне лечения БЛМ эффективность вакцинации против пневмококка, столбняка и гриппа не уменьшается [54], что имеет большое значение для разработки подходов к рациональной терапии СКВ.

На основании представленных выше данных можно сформулировать портрет пациента с СКВ, которому показано введение БЛМ. Это больной со средней и высокой активностью СКВ (с активным поражением кожи, слизистых оболочек, суставов, гематологическими нарушениями (гемолитической анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией) легкой и средней степени тяжести, высоким уровнем антител к двуспиральной ДНК (анти-дсДНК), гипокомплементемией, ВН третьего и четвертого классов, но без поражения ЦНС, частыми обострениями и зависимостью от приема средних и высоких доз ГК, а также с высоким риском развития осложнений терапии (повреждение органов), инфекций.

Схема применения БЛМ: внутривенно по 10 мг/кг на 0, 14 и 28-й дни, далее – один раз в месяц или подкожно по 200–400 мг один раз в неделю в область живота или бедра и далее в амбулаторных условиях продолжают подкожное введение еженедельно.

В качестве индукционной и поддерживающей терапии обсуждается эффективность последовательного применения РТМ и БЛМ, получившего название «В-клеточная таргетная комбинированная терапия» [55, 56]. Теоретическим обоснованием для проведения такой терапии являются частично перекрывающие и синергичные механизмы действия этих препаратов. Установлено, что в отличие от монотерапии РТМ комбинированная терапия БЛМ и РТМ ассоциировалась с более выраженным снижением содержания «волчаночных» аутоантител, которые не только являются диагностическими биомаркерами СКВ, но и могут принимать непосредственное участие в развитии системного воспаления [57, 58]. Снижение уровня аутоантител свидетельствует о клинической эффективности терапии СКВ, в том числе РТМ [59, 60].

Получены данные об эффективности РТМ и БЛМ, а также их комбинации у 54 больных активной СКВ, 40 из которых получали РТМ, семь – БЛМ, семь – комбинацию данных препаратов [61–63]. Лечение РТМ и БЛМ снижало активность заболевания через три, шесть и 12 месяцев от его начала. В группах РТМ и комбинированной терапии РТМ с БЛМ клинический эффект коррелировал со снижением уровня анти-дсДНК и повышением концентрации С3- и С4-компонентов комплемента через год наблюдения. Через 12 месяцев на фоне терапии комбинацией РТМ и БЛМ также обнаружено снижение концентрации общих иммуноглобулинов G и М, однако в целом их уровень оставался в пределах нормы.

Таким образом, у больных активной СКВ монотерапия РТМ и БЛМ и комбинированная терапия РТМ с БЛМ оказалась высокоэффективной, обеспечивающей возможность использования низких или средних поддерживающих доз ГК и способствующей снижению риска развития необратимых органных повреждений.

Среди механизмов иммунопатогенеза СКВ особого внимания заслуживает нарушение регуляции синтеза ИФН I типа (ИФН-α и ИФН-β) [64, 65].

Персистирующая выработка ИФН I типа может вызывать развитие как аутоиммунных реакций, так и хронического воспаления, что в конечном итоге приводит к повреждению тканей [66–68]. Установлено, что ИФН I типа влияет на функцию B-клеток с помощью различных механизмов, способствующих их выживанию и длительной активации, что усиливает выработку аутоантител [69]. Помимо этого данный цитокин индуцирует BAFF в моноцитах [70]. ИФН I типа также усиливает цитотоксичность натуральных киллеров, продуцирующих ИФН-γ (относятся к ИФН II типа), которые играют важную роль в патогенезе СКВ [71]. Таким образом, ИФН I типа обеспечивает перекрестную связь с системой ИФН II типа [72].

Прослеживается также связь ИФН I типа с клиническими, лабораторными и иммунологическими проявлениями СКВ. Экспрессия ИФН-активируемых генов коррелирует с тяжестью кожных проявлений, воспалительным артритом, с нефритом в анамнезе или активным ВН, нейропсихиатрическими проявлениями СКВ, а также с повышением уровней антинуклеарных антител, суточной протеинурии, скорости оседания эритроцитов и снижением концентрации компонентов комплемента, альбумина, абсолютного числа лимфоцитов и гемоглобина [73].

Данные фундаментальных и клинических исследований послужили основанием для использования при СКВ моноклональных антител, блокирующих активность рецепторов ИФН I типа [74–76]. Особое место в ряду этих препаратов занимает анифролумаб (АФМ). Это полностью человеческое моноклональное антитело, которое связывается с рецептором ИФН I типа и блокирует активность всех ИФН I типа [77].

Результаты рандомизированных клинических плацебо-контролируемых исследований подтверждают эффективность АФМ при СКВ, а также концепцию о существовании субтипа СКВ, опосредованного ИФН I типа [78].

При оценке эффективности и безопасности АФМ было показано, что начиная с 16-й недели количество достигших низкой активности заболевания было выше в группе АФМ по сравнению с группой плацебо [79]. Через 36 недель в данной группе отмечалась более высокая частота наступления ремиссии. Наблюдение в течение четырехлетнего периода свидетельствовало о том, что получавшие АФМ достигали низкой активности СКВ раньше и она сохранялась более продолжительный период времени, чем у применявших плацебо, особенно со стороны скелетно-мышечной и кожно-слизистой систем.

Анифролумаб ассоциируется со снижением активности СКВ, ранним и устойчивым ответом на терапию, снижением дозы ГК до 7,5 мг/сут (в пересчете на преднизолон) и менее. Оптимальная доза составляет 300 мг. Препарат вводится внутривенно каждые четыре недели. Коррекции дозы у пожилых пациентов (65 лет и старше), а также у лиц с нарушением функции почек и печени не требуется.

Показанием к назначению АФМ являются значения SLEDAI-2K более пяти баллов: поражение кожи и ее придатков, слизистых оболочек, суставов, поражение сосудов (кожный васкулит, синдром Рейно), серозит (плеврит, перикардит), гематологические нарушения (гемолитическая Кумбс-положительная анемия, лейкопения), высокая иммунологическая активность (позитивные анти-дсДНК, антитела к Smith-антигену, гипокомплементемия), неэффективность/непереносимость стандартной терапии, зависимость от ГК.

Препарат может применяться у больных СКВ с высоким индексом повреждения.

Лечение АФМ переносится хорошо и редко вызывает серьезные НЛР. Общая частота любых НЛР составляла 85–89%, в то время как в группе плацебо – 77–88% [80, 81]. Наиболее частыми НЛР были инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит и инфузионные реакции. В подавляющем большинстве случаев инфузионные реакции расценивались как минимальные или умеренные. Только в одном случае сообщалось о развитии анафилаксии у пациента, получавшего АФМ в дозе 150 мг. Тяжелые НЛР наблюдались у 8–16% получавших АФМ и 16–19% применявших плацебо. Имело место только два летальных исхода, связанных с развитием тяжелой пневмонии. Нежелательные лекарственные реакции, ведущие к прерыванию лечения, встречались очень редко, но их частота была выше, чем в контроле, – 6 и 3% соответственно. На фоне лечения АФМ отмечено увеличение частоты развития герпетической инфекции – 5–7 против 1–2% в контроле [82].

Таким образом, при отсутствии противопоказаний всем пациентам со средней и высокой активностью СКВ (активным поражением кожи и слизистых оболочек, развитием полиартрита, гематологическими нарушениями (гемолитической анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией) легкой и средней степени тяжести, с аутоантителами, частыми обострениями, но без поражения ЦНС и без ВН, неэффективностью и/или непереносимостью стандартной терапии, невозможностью снизить дозу ГК ≤ 5 мг/сут рекомендуется применение моноклональных антител к рецептору ИФН I типа – анифролумаба.

Назначение ГИБП не показано пациентам с СКВ при активных инфекциях, включая кожные, сепсис, туберкулез, гепатиты В и С, ВИЧ, гиперчувствительности к белковому компоненту ГИБП или другим компонентам раствора, иммунодефицитных состояниях (например, при гипогаммаглобулинемии, низком уровне CD4- и СD8-лимфоцитов, в первую очередь при планировании назначения ритуксимаба), печеночной недостаточности (увеличении верхней границы референсных значений аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы более чем в пять раз), онкологических заболеваниях (за исключением немеланомного рака кожи и солидных опухолей) в анамнезе в течение последних пяти лет.

Обследование перед введением ГИБП включает рентгенографию органов грудной клетки в двух проекциях, анализ крови на ВИЧ-инфекцию, гепатиты, определение реакции Вассермана, диаскин-тест. При назначении РТМ по возможности показано определение уровня В-клеток и иммуноглобулинов.

В заключение хотелось бы отметить, что разработка и внедрение в клиническую практику ГИБП, несомненно, относится к числу наиболее крупных достижений ревматологии начала XXI в. Применение ГИБП способствует достижению и поддержанию ремиссии заболевания (в том числе при рефрактерном течении), снижает риск необратимых органных повреждений, улучшает качество жизни и позволяет вести пациентов на минимальной поддерживающей дозе ГК.

Эффективность и безопасность ГИБП у взрослых и детей с СКВ, включая ВН, возможность комбинированной терапии (например, РТМ с БЛМ), стероидсберегающее воздействие, способность предотвращать необратимое поражение внутренних органов свидетельствуют о необходимости более широкого их применения в клинической практике. 

Конфликт интересов

Настоящее исследование выполнено в рамках фундаментальной темы «Изучение иммунопатологии, диагностики и терапии на ранних стадиях системных ревматических заболеваний», № государственного задания 1021051402790-6.

Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов отсутствует.

Genetically Engineered Biological Drugs in the Treatment of Systemic Lupus Erythematosus

T.V. Popkova, MD, PhD, T.A. Panafidina, PhD

V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology

Contact person: Tatiana V. Popkova, popkovatv@mail.ru 

Systemic lupus erythematosus (SLE) is a heterogeneous disease with a wide range of clinical manifestations and immunologic disorders. In accordance with the treat-to-target concept, the management of patients with SLE is based on the development of individualized therapy programs aimed at achieving remission (or low activity) as a basis for preventing irreversible damage to internal organs, improving the quality and duration of life. 
Recently, studies have been conducted that have contributed to a better understanding of the mechanisms of immunopathology of SLE, which served as a theoretical basis for the development of new approaches to the pharmacotherapy of SLE, primarily biological drugs. 
This article deals with monoclonal antibodies used for the treatment of SLE – rituximab, belimumab and anifrolumab, indications and contraindications for their administration, schemes of administration.