Метаболический синдром, сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания
Метаболический синдром (МС) характеризуется сочетанием инсулинорезистентности, гипергликемии, абдоминального ожирения, дислипидемии и артериальной гипертензии (АГ) и, как следствие, повышенным риском развития сахарного диабета (СД) 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1].
Более трети взрослого населения развитых стран страдает МС, причем ожидается прирост числа таких больных [2].
Артериальная гипертензия, являющаяся составной частью МС, признана сильным и независимым предиктором развития СД [2, 3]. На развитие и тяжесть АГ негативно влияют инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, прежде всего за счет гиперактивации симпатической нервной системы и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая наряду с поддержанием воспалительного статуса, увеличением оксидативного стресса и канальцевой реабсорбции натрия в почках вызывает системную вазоконстрикцию и гипертрофию гладких мышц сосудов [3]. Кроме того, повышенный уровень ангиотензина способствует нарушению функции β-клеток поджелудочной железы и тем самым тормозит секрецию инсулина [1].
Установлено, что примерно в 50% случаев АГ ассоциирована с повышенной инсулинорезистентностью и нарушением метаболизма глюкозы [3, 4]. Так, в исследовании ARIC было показало, что вероятность развития СД у пациентов с АГ была почти в два раза выше, чем в нормотензивной популяции [5]. Эта зависимость более очевидна при ожирении, хотя снижение чувствительности к инсулину и гиперинсулинемия наблюдаются и при нормальной массе тела [3, 5]. Высокий уровень инсулина натощак является предиктором развития АГ, что подтверждает роль гиперинсулинемии в патогенезе АГ [6].
Превалентность СД среди лиц с сердечной недостаточностью (СН) достигает 10–30%, среди госпитализированных пациентов с СН – 40% [7]. При СД дисфункция миокарда и СН развиваются чаще, чем при нормальном метаболизме глюкозы. Адекватный гликемический контроль положительно влияет на прогноз СН. Сердечная недостаточность сама по себе способствует развитию СД и осложняет его течение [8].
Преимущества применения β-адреноблокаторов у пациентов со сниженной чувствительностью к инсулину и сахарным диабетом
На сегодняшний день β-адреноблокаторы применяются для лечения широкого спектра заболеваний, включая артериальную гипертензию, ишемическую болезнь сердца (ИБС), сердечную недостаточность, сердечную аритмию и гипертиреоз [9]. Препараты данной группы различаются наличием или отсутствием собственной симпатомиметической активности, β1-селективности, α1-блокирующих свойств, антиоксидантных эффектов с мембраностабилизирующей активностью, а также степенью липофильности и продолжительностью действия [1].
Традиционный β-адреноблокатор пропранолол неселективно блокирует β1- и β2-адренорецепторы. Другие традиционные β-адреноблокаторы, например метопролол и атенолол, в терапевтических дозах избирательно блокируют сердечные β1-адренорецепторы, оказывая значительно меньшее влияние на β2-адренорецепторы гладкомышечных клеток бронхов и сосудов [1].
Известно, что β-адреноблокаторы снижают риск наступления сердечно-сосудистого события и смерти не только у пациентов с ССЗ и ненарушенной чувствительностью к инсулину, но и у лиц с инсулинорезистентностью, ожирением, МС и СД [10, 11]. Ввиду эффективности в снижении риска смерти и частоты госпитализаций у пациентов с СН и предотвращении внезапной сердечной смерти после перенесенного инфаркта миокарда у пациентов со сниженной (< 40%) фракцией сердечного выброса вне зависимости от состояния углеводного обмена β-адреноблокаторы рекомендуются в качестве первой линии терапии СН со сниженной фракцией выброса у пациентов, страдающих СД [12–17].
В совместных рекомендациях экспертов Европейского общества кардиологов и Европейской ассоциации по изучению диабета не проводятся существенные различия между пациентами с и без СД в использовании β-адреноблокаторов при СН, однако предпочтение отдается β-адреноблокаторам третьего поколения, карведилолу или небивололу, из-за нейтрального влияния на углеводный обмен [12, 16].
Следует отметить, что данные программы NHANES 1999–2010 гг. [18] и ретроспективного анализа результатов исследования ACCORD ставят под сомнение роль β-адреноблокаторов в улучшении долгосрочного клинического прогноза в рассматриваемой популяции [19]. Однако они противоречат результатам исследования BRING-UP, в котором была продемонстрирована прогностическая польза β-адреноблокаторов при СН со сниженной фракцией выброса [14].
Влияние β-адреноблокаторов на чувствительность к инсулину и гликемический контроль
Сердечно-сосудистые препараты различаются влиянием на метаболический статус и гомеостаз глюкозы, что традиционно учитывается при планировании терапии АГ, СН или ИБС у пациентов с СД [3, 20]. Установлено, что антагонисты кальция не оказывают негативного влияния на метаболизм глюкозы, блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) повышают чувствительность к инсулину, β-адреноблокаторы без вазодилатирующей активности и диуретики негативно воздействуют на гликемический контроль. Так, при лечении БРА и ингибиторами АПФ риск развития СД был наименьшим, традиционные β-адреноблокаторы и диуретики, наоборот, повышали риск его возникновения [20–22].
Традиционные β-адреноблокаторы увеличивают инсулинорезистентность, уровни глюкозы в крови натощак и гликированного гемоглобина (HbA1c), снижают толерантность к глюкозе, основной обмен и термогенез покоя, способствуя набору массы тела и дальнейшему снижению чувствительности к инсулину. Эти негативные эффекты необходимо учитывать при назначении препаратов данной группы лицам с ССЗ и сопутствующими ожирением, МС или СД 2 типа [1, 3, 11, 12, 23].
С помощью эугликемического гиперинсулинемического клэмп-теста (ЭГК) было показано, что пропранолол, атенолол и метопролол снижают чувствительность к инсулину на 15–35% [20]. При этом метаболический профиль β1-селективных адреноблокаторов атенолола и метопролола оказался более благоприятным, чем у неселективного пропранолола [24, 25].
Замедляя частоту сердечных сокращений, β-адреноблокаторы способствуют снижению толерантности к физической нагрузке. В результате суточный расход энергии уменьшается минимум на 5–10%, а риск набора веса и развития ожирения увеличивается [3]. Однако при лечении β-адреноблокаторами снижение чувствительности к инсулину не всегда приводит к повышению массы тела [1, 3, 11].
Риск возникновения СД или ухудшения гликемического контроля зависит от дозы β-адреноблокатора и ассоциирован с ухудшением инсулинорезистентности и снижением высвобождения инсулина из β-клеток поджелудочной железы [1, 20, 22, 26–28].
Неблагоприятное влияние β-адреноблокаторов на гомеостаз глюкозы обусловлено блокадой периферических β2-адренорецепторов, представленных в скелетной мускулатуре, миоцитах сосудов скелетных мышц и внутренних органах, печени, жировой ткани и ß-клетках поджелудочной железы, что препятствует влиянию адреналина и норадреналина на метаболизм глюкозы [1].
Важную роль в диабетогенном эффекте β-адреноблокаторов играют их гемодинамические свойства. Установлено, что β-адреноблокаторы, снижая сердечный выброс за счет блокады β1-адренорецепторов и вызывая периферическую вазоконстрикцию как рефлекторно, так и вследствие блокады β2-адренорецепторов при сохраняющейся активности α1-адренорецепторов, уменьшают приток крови к скелетным мышцам, являющимся важным звеном регуляции гомеостаза глюкозы.
Вазоконстрикция в свою очередь уменьшает площадь сосудистой поверхности, доступной для инсулин-индуцированного входа глюкозы в мышечные клетки, что приводит к снижению поглощения глюкозы скелетными мышцами и, как следствие, к инсулинорезистентности, компенсаторному увеличению секреции инсулина поджелудочной железой и подавлению инсулиновых рецепторов периферических тканей, что обусловливает дальнейшее снижение чувствительности к инсулину [1, 3, 11, 24, 29].
Кроме того, β-адреноблокаторы, блокируя β2-адренорецепторы, тормозят первую фазу β2-адренорецепторопосредованного высвобождения инсулина из клеток поджелудочной железы [3, 11, 20], способствуют повышению уровня триглицеридов, снижению уровня липопротеинов высокой плотности и гликолиза в скелетных мышцах, а взаимодействуя с β3-адренорецепторами, экспрессируемыми в скелетной мускулатуре, белой и бурой жировой ткани, уменьшают чувствительность к инсулину, основной обмен и общий расход энергии, что дополнительно ухудшает гликемический контроль [1, 30, 31].
У пациентов, страдающих СД, β-адреноблокаторы могут не только вызывать гипогликемические эффекты, но и маскировать их, например тахикардию, возникающую вследствие активации симпатической нервной системы низким уровнем глюкозы в крови [8, 32]. У получающих инсулин или препараты, стимулирующие его секрецию, блокада β-адренорецепторов, вызывающая торможение гликогенолиза, глюконеогенеза и секреции глюкагона клетками поджелудочной железы, способна усилить тяжесть гипогликемии, а также замедлить восстановление уровня глюкозы крови после гипогликемического состояния. По этой причине у пациентов с СД препараты, повышающие уровень инсулина в крови, должны либо применяться с осторожностью, либо заменяться на препараты с низким риском развития гипогликемии, например на ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2, в контексте СН или хронической болезни почек [8, 33].
Традиционные β-адреноблокаторы
Традиционные β-адреноблокаторы без вазодилататорного компонента, такие как пропранолол, атенолол и метопролол, вследствие отрицательного влияния на метаболизм глюкозы и чувствительность к инсулину ассоциируются с повышенным риском развития СД и ухудшением гликемического контроля у больных СД [2, 5, 20, 34, 35].
Так, в 24-недельном клиническом исследовании влияния метопролола в дозе 200 мг/сут на метаболизм глюкозы, оцениваемый по результатам ЭГК, у 42 пациентов с эссенциальной АГ было показано снижение индекса чувствительности к инсулину, основанного на соотношении скорости поглощения глюкозы тканями и концентрации инсулина крови, на 22% (p = 0,0025) и относительное повышение уровня HbA1c на 5,4% (р = 0,04) [36].
В других крупных клинических исследованиях также было продемонстрировано негативное влияние традиционных β-адреноблокаторов на метаболизм глюкозы, ассоциированное с повышением риска развития СД на 15–40% [5, 34, 35, 37, 38].
Так, связь между использованием разных классов антигипертензивных препаратов и риском развития СД изучалась в трех когортах пациентов с АГ, а именно у 41 193 женщин в возрасте от 30 до 55 лет и 14 151 женщины в возрасте от 25 до 42 лет (исследование NHS I и II), а также у 19 472 мужчин в возрасте от 40 до 75 лет (исследование HPFS). Относительный риск (RR) развития СД среди женщин среднего возраста и мужчин, принимавших β-адреноблокаторы, был выше на 32% (р < 0,05) и 20% (р < 0,05) соответственно по сравнению с не получавшими такого лечения. В группе молодых женщин (исследование NHS I) антигипертензивная терапия β-адреноблокаторами без тиазидных диуретиков была ассоциирована с 46%-ным повышением риска развития СД по сравнению с терапией без β-адреноблокаторов (p < 0,05) [39].
В исследовании LIFE со средним периодом наблюдения 4,8 года, в котором приняли участие 7998 пациентов с гипертонической болезнью, также было продемонстрировано, что терапия атенололом в дозе 50–100 мг/сут увеличивала риск развития СД на 25% по сравнению с применением лозартана в той же дозе (инцидентность – 8% для атенолола, 6% для лозартана, отношение рисков (HR) – 0,75; p < 0,001) [35].
В проспективном исследовании ARIC с участием более 12 000 больных АГ, не страдавших СД, прием традиционных β-адреноблокаторов (n = 3804) повышал риск возникновения СД 2 типа на 28% по сравнению с неприменением антигипертензивной терапии (RR – 1,28; p < 0,05) [5].
Согласно результатам проспективных клинических исследований INVEST и ASCOT-BPLA, в которых терапия на основе антагонистов кальция, верапамила и амлодипина соответственно, сравнивалась со схемами лечения, включавшими β-адреноблокатор атенолол, антагонисты кальция имели преимущество перед атенололом в отношении риска развития СД [34, 38].
Так, в многоцентровом открытом рандомизированном контролируемом исследовании INVEST с участием 22 576 пациентов с АГ и ИБС, получавших либо верапамил в дозе 120–480 мг/сут либо атенолол в дозе 25–200 мг/сут в сочетании с другими антигипертензивными препаратами в случае необходимости, установлено, что длительная (средний период наблюдения составил 2,7 года) терапия атенололом была связана с 15%-ным повышением риска развития СД по сравнению с лечением верапамилом [38]. Инцидентность – 8,2 и 7,0% соответственно, HR – 0,85 (p < 0,01).
В рандомизированном контролируемом исследовании ASCOT-BPLA у 19 257 больных АГ с сердечно-сосудистыми факторами риска сравнивались схемы лечения на основе амлодипина в дозе 5–10 мг/сут и атенолола в дозе 50–100 мг/сут [34]. Риск развития СД при лечении атенололом оказался статистически значимо выше, чем при терапии амлодипином. Инцидентность – 8,0 и 6,0% соответственно, HR – 0,70 (р < 0,0001).
Ретроспективный анализ результатов клинического исследования SHEP, в котором оценивалась эффективность тиазидного диуретика хлорталидона у 4732 пациентов в возрасте 60 лет и старше с систолической АГ, показал, что добавление атенолола к хлорталидону повышало риск развития СД на 39% [37]. Инцидентность – 16,4% в группе атенолола и 11,8% в группе, не получавшей данный препарат (р < 0,007).
Проведенный S. Bangalore и соавт. метаанализ 12 рандомизированных контролируемых клинических исследований с участием 94 492 пациентов, принимавших β-адреноблокаторы в качестве терапии первой линии АГ, продемонстрировал 22%-ное повышение риска развития СД при лечении некардиоселективными β-адреноблокаторами в отличие от использования недиуретических антигипертензивных препаратов (RR – 1,22 при 95%-ном доверительном интервале (CI) 1,12–1,33) [22].
Традиционные β-адреноблокаторы отличаются от других классов сердечно-сосудистых препаратов способностью влиять на развитие СД.
W.J. Elliott и соавт. на основании результатов крупномасштабного сетевого метаанализа 22 клинических исследований с участием 143 153 пациентов преимущественно с АГ, в большинстве из которых использовали атенолол или метопролол, сделали вывод, что при сравнении с плацебо риск развития СД на фоне терапии β-адреноблокаторами был ниже (отношение шансов (OR) – 1,17 (95% CI 0,98–1,40; p = 0,08)), чем на фоне приема диуретиков (OR – 1,30 (95% CI 1,07–1,58; p = 0,009)), но выше, чем при использовании БРА (OR – 0,75 (95% CI 0,61–0,91; p = 0,003)) или ингибиторов АПФ (OR – 0,87 (95% CI 0,75–1,01; p = 0,064)) [21]. При этом повышенный риск развития СД при лечении β-адреноблокаторами положительно коррелировал с индексом массы тела и уровнем глюкозы в крови натощак, а также с риском развития сердечно-сосудистых осложнений в долгосрочной перспективе.
Повторный анализ данных многонационального рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования NAVIGATOR с участием пациентов, ранее не принимавших β-адреноблокаторы (n = 5640), диуретики (n = 6346), статины (n = 6146) или антагонисты кальция (n = 6294), также не показал статистически достоверного повышения риска развития СД у получавших β-адреноблокаторы (HR – 1,10 (95% CI 0,92–1,31)) [10]. При этом подтвердились диабетогенные свойства диуретиков (HR – 1,23 (95% CI 1,06–1,44)).
Необходимо отметить, что в 45-месячном рандомизированном исследовании HAPPHY, в котором сравнивали диабетогенные эффекты тиазидных диуретиков (n = 3272) и β-адреноблокаторов (n = 3297) у мужчин в возрасте 40–64 лет с гипертонической болезнью, не было выявлено существенного различия в инцидентности СД между группами принимавших эти классы антигипертензивных препаратов [40].
В отношении влияния β1-селективного β-адреноблокатора бисопролола на риск развития СД крупных клинических исследований не проводилось. Однако в ряде небольших клинических испытаний показано отсутствие негативного влияния длительного применения бисопролола на метаболизм глюкозы. Так, A. Owada и соавт. не обнаружили у 13 ациентов с АГ какого-либо существенного влияния 24-недельной терапии бисопрололом в дозе 5–10 мг/сут на уровни HbA1c, глюкозы и инсулина в крови, определяемых с помощью перорального глюкозотолерантного теста [41].
В открытом рандомизированном исследовании с участием 92 китайских пациентов с эссенциальной АГ и СД 2 типа, проведенном B. Wang и соавт., бисопролол также не вызывал повышения уровней HbA1c, глюкозы натощак и постпрандиальной глюкозы после 12-недельного периода лечения [42].
Третье поколение β-адреноблокаторов
В последние годы было проведено большое количество клинических исследований, подтвердивших преимущество β-адреноблокаторов с вазодилатирующими и антиоксидантными свойствами, а именно неселективного β-адреноблокатора с α1-блокирующей активностью и NO-повышающим компонентом карведилола и β1-селективного β-адреноблокатора с сильным NO-опосредованным вазодилатирующим эффектом небиволола, перед традиционными β-адреноблокаторами в отношении воздействия на медиаторы воспаления, углеводный и липидный метаболизм, выражающегося в повышении чувствительности к инсулину, снижении риска развития СД и сердечно-сосудистых осложнений, улучшении гликемического контроля у пациентов с СД.
Благодаря вазодилатирующим эффектам, обусловленным блокадой α1-адренорецепторов (карведилол), увеличением синтеза и концентрации NO (карведилол, небиволол) и стимуляцией β3-адренорецепторов (небиволол), β-адреноблокаторы третьего поколения способны смягчать неблагоприятные метаболические эффекты блокады β-адренорецепторов [1, 43, 44].
Предполагается, что вазодилатация, вызываемая β-адреноблокаторами, улучшает кровоток в скелетных мышцах и способствует более эффективному поглощению инсулина и глюкозы миоцитами [1].
Кроме того, в ряде исследований было установлено, что вследствие уменьшения оксидативного стресса (антиоксидантный эффект) карведилол и небиволол дополнительно повышают чувствительность периферических тканей к инсулину и улучшают функцию β-клеток поджелудочной железы, сниженную при СД и предшествующих ему состояниях [1], а стимуляция β3-адренорецепторов небивололом ускоряет липолиз, способствуя потере веса, что создает предпосылки для сокращения инсулинорезистентности [45].
Известно также, что β-адреноблокаторы третьего поколения повышают уровни адипокинов, лептина и адипонектина, играющих важную роль в регуляции метаболизма глюкозы и липидов [1, 26].
Вышеперечисленные свойства карведилола и небиволола особенно актуальны для пациентов с ССЗ и МС или СД, а также для тех, кто относится в группе риска развития этих состояний [1, 2, 3, 11, 20, 26, 27]. Это убедительно было продемонстрировано в двух крупных клинических исследованиях GEMINI и YESTONO, не показавших какого-либо отрицательного влияния данных препаратов на метаболизм глюкозы и чувствительность к инсулину у больных АГ и СД 2 типа [27, 46].
Карведилол
Карведилол является неселективным блокатором β-адренорецепторов с антиоксидантными свойствами и высокой липофильностью [1]. Его вазодилатирующее воздействие объясняется блокадой α1-адренорецепторов, ответственных за вазоконстрикцию в сосудистом русле скелетных мышц, которая перевешивает эффекты периферической блокады β1- и β2-адренорецепторов. Периферическая вазодилатация, способствующая увеличению площади сосудистой поверхности и тем самым скорости утилизации глюкозы из сосудистого русла, в совокупности с антиоксидантными свойствами, обусловленными липофильностью, такими как прямая нейтрализация кислородных радикалов, предотвращение истощения внутриклеточных антиоксидантов и замедление железозависимого образования свободных радикалов, приводит к повышению чувствительности к инсулину [1]. Как было отмечено ранее, традиционные β-адреноблокаторы, наоборот, снижают чувствительность к инсулину и способствуют развитию СД.
Способность карведилола снижать инсулинорезистентность и риск возникновения СД подтверждена в многочисленных клинических исследованиях с участием пациентов как с изолированной АГ, так и с АГ и сопутствующим нарушением углеводного обмена. Так, в рандомизированном двойном слепом исследовании, в которое были включены 72 пациента с гипертонической болезнью, не страдавших СД, с помощью ЭГК было доказало повышение индекса инсулиночувствительности на 9% (n.s.) после 12-недельного лечения карведилолом в дозе 25 мг/сут [47]. При этом чувствительность к инсулину после лечения метопрололом в дозе 100 мг/сут снизилась на 14% (p < 0,05).
Еще в одном небольшом 24-недельном клиническом исследовании с участием 45 пациентов с инсулиннезависимым СД и АГ также с помощью ЭГК было продемонстрировано, что карведилол в дозе 25 мг/сут повышал чувствительность тканей к инсулину по сравнению с атенололом в дозе 50 мг/сут [48]. На фоне лечения карведилолом снизились средние значения HbA1c с 7,6 до 7,5% (p < 0,001), а также глюкозы и инсулина плазмы натощак на 0,3 ммоль/л (p = 0,01) и 8,0 пмоль/л (p < 0,001) соответственно. Терапия атенололом ассоциировалась с увеличением указанных показателей. В частности, уровень HbA1c возрос с 7,5 до 7,8% (p < 0,001), глюкозы и инсулина плазмы натощак – на 0,2 ммоль/л (p < 0,005) и 7,0 пмоль/л (p < 0,005) соответственно. Карведилол повышал показатели утилизации глюкозы на 20% (p < 0,001), индекса инсулинорезистентности на 27% (p < 0,001). Атенолол, напротив, снизил их на 16% (p < 0,001) и 24% (p < 0,001) соответственно.
Карведилол положительно влияет на гликемический контроль и риск развития СД у пациентов не только с АГ, но и с СН [49]. Так, превосходство карведилола над традиционными β-адреноблокаторами было подтверждено post-hoc-анализом результатов рандомизированного контролируемого исследования COMET с участием 3029 пациентов с хронической СН со сниженной фракцией выброса, которые в течение пяти лет получали карведилол в дозе 50 мг/сут (n = 1511) или метопролол в дозе 100 мг/сут (n = 1518). У применявших карведилол наблюдалась более низкая инцидентность сниженной чувствительности к инсулину, гипергликемии и осложнений СД, таких как диабетическая кома, гангрена нижних конечностей, синдром диабетической стопы (10,6 vs 13,0%, HR – 0,78; р = 0,039). В группе карведилола также было отмечено снижение риска развития СД по сравнению с группой метопролола (10,3 vs 12,6%, HR – 0,78; р = 0,048) [50, 51].
Однако V. Fonseca и соавт., используя данные рутинной клинической практики в отношении пациентов с АГ, не страдавших СД, не обнаружили различий влияния карведилола и традиционных β-адреноблокаторов (в исследовании преимущественно использовались атенолол и метопролол) на риск развития СД (HR – 0,971; p = 0,792), что, конечно, может быть объяснено более высокой частотой применения препаратов, блокирующих РААС, и включением пациентов с более низким риском развития СД по сравнению с другими интервенционными исследованиями, использовавшими проспективный рандомизированный и контролируемый дизайн [52].
Исследование GEMINI было крупнейшим по оценке метаболических эффектов карведилола [27]. В данном многоцентровом рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании сравнивалось влияние карведилола и метопролола на гликемический контроль у пациентов с АГ и СД 2 типа. Из 1235 участников, ранее получавших блокаторы РААС (ингибиторы АПФ или БРА), были сформированы две группы. Группу карведилола составили 498 пациентов. Они получали препарат в дозе 6,25–25,00 мг/сут. В группу метопролола вошли 737 человек. Суточная доза препарата составила 50–200 мг. Данные пациенты наблюдались в течение 35 недель. Карведилол, снижая инсулинорезистентность, микроальбуминурию и массу тела и поддерживая HbA1c на исходном уровне, превосходил метопролол в отношении гликемического контроля.
При добавлении в схему лечения АГ карведилола и метопролола на фоне первого наблюдалось существенное и статистически достоверное снижение индекса инсулинорезистентности (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance, HOMA-IR). Для карведилола снижение значений HOMA-IR составило 9,1% (p = 0,004), для метопролола – 2,0% (p = 0,48). Кроме того, в отличие от метопролола карведилол не вызывал клинически значимого повышения уровня HbA1c. Так, на фоне применения карведилола уровень HbA1c увеличился на 0,02% (p = 0,65), метопролола – на 0,15% (p < 0,001). При этом разница в динамике уровня HbA1c между обоими препаратами достигала статистической значимости (Δ 0,13% (95% CI -0,22– -0,04%); p = 0,004). Количество пациентов с повышенным значением HbA1c более чем на 1% в группе карведилола было значительно ниже, чем в группе метопролола, – 7,0 vs 14,2% (OR – 0,46 (95% CI 0,3–0,7); p < 0,001). Более того, прогрессирование микроальбуминурии реже наблюдалось при приеме карведилола – 6,4 vs 10,3% случаев (OR – 0,60 (95% CI 0,36–0,97); p = 0,04). Статистически достоверное снижение микроальбуминурии отмечалось только в группе карведилола – -16,2% (95% CI -25,3– -5,9; p = 0,003). Наконец, по сравнению с метопрололом карведилол не приводил к значительному увеличению веса. В среднем масса тела возросла на 0,17 кг (стандартная ошибка (SE) ± 0,19 кг; p = 0,36) при приеме карведилола и на 1,19 кг (SE ± 0,16 кг; p < 0,001) при приеме метопролола [27, 53–56].
Небиволол
Небиволол – еще один высоколипофильный высокоселективный β1-адреноблокатор третьего поколения, препятствующий развитию инсулинорезистентности благодаря своим вазодилатирующим свойствам [3, 27]. Данный β-адреноблокатор способствует не только выработке NO эндотелиальными клетками [20], но и повышению его биодоступности, вызывая, так же как карведилол, периферическую вазодилатацию и улучшая перфузию скелетных мышц, что увеличивает скорость проникновения инсулина и глюкозы в скелетные миоциты и чувствительность к инсулину [2, 3, 26].
Повышение продукции и биодоступности NO, обусловленное антиоксидантными свойствами и агонистической активностью небиволола в отношении эндотелиальных β3-адренорецепторов, важно для пациентов с дефицитом NO, например при ожирении, АГ и хронической болезни почек [1, 3].
Положительные метаболические эффекты небиволола также обусловлены селективной активацией β3-адренорецепторов адипоцитов, повышением уровня адипонектина и снижением уровней P-селектина и лептина плазмы, что способствует ослаблению оксидативного стресса и улучшению функции эндотелия [3, 26].
Однако следует отметить, что небиволол как высокоселективный антагонист β1-адренорецепторов не вызывает нарушения β2-опосредованной секреции инсулина клетками поджелудочной железы, свойственного для карведилола [3].
В отличие от традиционных β-адреноблокаторов и аналогично карведилолу небиволол не повышает риск развития СД.
Положительный эффект небиволола на чувствительность к инсулину и метаболизм глюкозы был продемонстрирован у пациентов с МС, АГ, а также с АГ в сочетании с СД 2 типа в ряде рандомизированных клинических исследований [3]. В частности, P. Peter и соавт. не наблюдали какого-либо значительного повышения уровня HbA1c у 26 пациентов с АГ после шестимесячного лечения небивололом в дозе 5 мг/сут – 7,6 ± 1,3% исходно vs 7,7 ± 1,4% после лечения (n.s.) [57].
Согласно данным, представленным J. Sowers и соавт., в ходе девятимесячного открытого продленного исследования у 845 пациентов с гипертонической болезнью небиволол в дозе до 20 мг/сут также не оказывал гликемических эффектов [58].
T. Giles и соавт. на примере двух крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в которых 1494 пациента с АГ, 14% из которых страдали СД, получали небиволол в дозе до 40 мг/сут либо как самостоятельную антигипертензивную терапию, либо в качестве дополнения к другим антигипертензивным препаратам, доказали отсутствие существенных изменений уровня глюкозы в крови по сравнению с приемом плацебо через 12 недель наблюдения [59].
Превосходство небиволола над традиционными β-адреноблокаторами, в основном над метопрололом, также убедительно было продемонстрировано в ряде клинических исследований. Так, T. Celik и соавт. в ходе шестимесячного двойного слепого рандомизированного исследования сравнивали лечение небивололом в дозе 5 мг/сут и метопрололом в дозе 100 мг/сут у 80 пациентов с впервые диагностированной гипертонической болезнью, нормальным весом и чувствительностью к инсулину. Небиволол значительно снижал индекс HOMA-IR (2,79 ± 1,16 до лечения vs 2,29 ± 1,24 после лечения; р = 0,008), тогда как метопролол несколько повышал его (2,67 ± 1,07 до лечения vs 2,83 ± 0,42 после лечения; р = n.s.) [26]. После шести месяцев приема разница показателей индекса HOMA-IR для небиволола и метопролола также оказалась статистически значимой (p = 0,003). При этом небиволол в отличие от метопролола значительно снижал концентрацию инсулина в плазме натощак.
В двойном слепом рандомизированном исследовании, проведенном K. Ayers и соавт., приняли участие 46 пациентов с МС. Через 12 недель терапии небивололом в дозе 5 мг/сут не было отмечено повышения уровня инсулина в плазме натощак и снижения чувствительности к инсулину по сравнению с терапией метопрололом в дозе 100 мг/сут (p = 0,03) [60].
Еще в одном двойном слепом рандомизированном исследовании по оценке метаболических эффектов небиволола в дозе 2,5–5,0 мг/сут и атенолола в дозе 50–100 мг/сут, в котором L. Poirier и соавт. использовали внутривенный глюкозотолерантный тест и ЭГК, у 27 пациентов с АГ, повышенным индексом массы тела и нарушением толерантности к глюкозе также не было выявлено негативного влияния небиволола на чувствительность к инсулину [61]. Однако на фоне лечения атенололом таковая снизилась приблизительно на 20%.
В 24-недельном двойном слепом рандомизированном исследовании R. Fogari и соавт., наоборот, не было обнаружено какого-либо значительного снижения чувствительности к инсулину, оцениваемой с помощью ЭГК, у 30 пациентов с АГ и СД после лечения не только небивололом в дозе 5 мг/сут, но и традиционным β-адреноблокатором атенололом в дозе 50 мг/сут .
Способность небиволола противодействовать инсулинорезистентности остается неизменной и при применении с другими лекарственными средствами. Так, совокупный анализ пяти обсервационных постмаркетинговых исследований, включавших 262 пациента с АГ, показал, что комбинация небиволола и гидрохлоротиазида, эффективно контролируя АГ, не влияет на уровень глюкозы как у пациентов с СД, так и у пациентов без СД [63].
Согласно результатам 12-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, проведенного P. Deedwania и соавт., у 223 пациентов с АГ и предиабетом не зафиксировано клинически значимого негативного влияния на метаболизм глюкозы (уровень глюкозы в крови натощак, индекс HOMA-IR и результаты перорального глюкозотолерантного теста) добавления небиволола в дозе 5–40 мг/сут в схему лечения, включавшую ингибитор АПФ лизиноприл в дозе 10 мг/сут или БРА лозартан в дозе 50 мг/сут [64].
В многочисленных клинических исследованиях было продемонстрировано, что небиволол не только не ухудшает углеводный обмен, но и оказывает положительное влияние на углеводный обмен. Так, G. Marazzi и соавт. отметили снижение индекса HOMA-IR на 26% (p = 0,004) у 233 пациентов с АГ после одного месяца терапии [65]. В 24-недельном пилотном исследовании с участием 30 пациентов с АГ и гиперлипидемией E. Rizos и соавт. сравнили эффект небиволола в дозе 5 мг/сут (n = 15) с эффектом атенолола в дозе 50 мг/сут (n = 15). В сочетании с правастатином небиволол в отличие от атенолола снижал уровень инсулина и значение индекса HOMA-IR на 10% (n.s.) и 20% (p < 0,05) соответственно [66].
В крупном открытом проспективном постмаркетинговом исследовании YESTONO трехмесячная терапия небивололом в дозе 5 мг/сут как в виде монотерапии, так и в виде комбинации с другими антигипертензивными препаратами существенно уменьшила уровни глюкозы в крови натощак (-13,1 ± 27,0 мг/дл; p < 0,001) и HbA1c (-0,25 ± 0,59%; p < 0,001), а также массу тела (-1,0 ± 2,4 кг; p < 0,001) у 2838 пациентов с АГ и СД [46].
Аналогичные результаты, а именно статистически достоверное снижение уровня глюкозы в крови (-0,6 ммоль/л; p = 0,021) после четырех месяцев терапии небивололом, были получены в постмаркетинговом обсервационном исследовании с участием 510 пациентов с АГ и СД, проведенном L.M. van Bortel [67].
Метаболические эффекты небиволола оценивались у 2128 пожилых пациентов в 36-месячном крупном двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании SENIORS [68]. В отличие от пациентов без СД у больных СД небиволол вызывал более выраженное снижение уровня глюкозы в крови натощак по сравнению с плацебо. Так, динамика рассматриваемого показателя при наличии СД на момент начала исследования составила -0,32 vs -0,11 ммоль/л на фоне приема небиволола и плацебо соответственно, в отсутствие СД на момент начала исследования – +0,03 vs +0,05 ммоль/л соответственно. При этом в группе небиволола у пациентов без СД на момент начала исследования риск развития СД был ниже, чем в группе плацебо, – 1,8 vs 2,1% в год (n.s.) [69].
Влияние небиволола на метаболический профиль и чувствительность к инсулину может не уступать таковому ингибиторов АПФ, известных своим положительным воздействием на углеводный обмен и чувствительность к инсулину, что было доказано в небольшом 24-недельном рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании с участием 12 пациентов с АГ и СД 2 типа, получавших либо небиволол в дозе 5 мг/сут, либо эналаприл в дозе 10 мг/сут. Разница в динамике индекса инсулинорезистентности, определяемого с помощью ЭГК, после терапии небивололом и эналаприлом была минимальна и статистически незначима (p = 0,89) [70].
Заключение
Традиционные β-адреноблокаторы могут способствовать развитию инсулинорезистентности и СД, а также ухудшать гликемический контроль у больных СД. При этом у лиц с ССЗ польза от их применения существенно превосходит риск ухудшения метаболизма глюкозы. В то же время в многочисленных клинических исследованиях доказано, что β-адреноблокаторы третьего поколения с вазодилатирующими свойствами, такие как карведилол и небиволол, не ухудшают углеводный обмен, не снижают чувствительность к инсулину и не повышают риск развития или ухудшения течения СД. У пациентов с МС и СД они являются предпочтительными при лечении таких сердечно-сосудистых заболеваний, как АГ, ИБС и СН.