Акне – это хроническое воспалительное заболевание, которое занимает восьмое место по распространенности в мире и встречается как среди подростков, так и среди взрослых всех демографических групп [1]. Примерно у 50% пациентов с элементами акне на коже лица они присутствуют и на коже туловища [1]. Акне может осложняться формированием рубцов и очень часто имеет психоэмоциональные последствия, включая заниженную самооценку, социальную дезадаптацию, при этом считается, что такие последствия преимущественно обусловлены локализацией высыпаний на эстетически значимых участках кожи, таких как лицо [2]. Однако недавние исследования показали, что акне на лице и туловище оказывают более негативное влияние на качество жизни, чем только акне на лице. Кроме того, влияние на качество жизни ухудшается с увеличением тяжести акне на туловище из-за застенчивости по поводу внешнего вида и нежелания участвовать в деятельности, при которой могут быть видны высыпания на туловище [3].

Акне – это мультифакторное заболевание, при котором ключевое значение имеют четыре фактора: аномальная фолликулярная кератинизация, повышенная выработка кожного сала, колонизация Cutibacterium acnes (C. acnes), воспаление [4]. На тяжесть акне оказывают влияние экспозом-факторы, такие как употребление продуктов с высоким гликемическим индексом, употребление молочных продуктов, прием некоторых лекарственных препаратов и БАДов, а также факторы окружающей среды [5]. Дополнительный вклад вносят генетические факторы и нарушения в качественном составе микробиоты кожи [6].

Методы медикаментозной терапии акне включают топические и системные препараты, при этом ретиноиды играют ключевую роль в лечении пациентов вне зависимости от фенотипа и степени тяжести. Топические ретиноиды включают такие молекулы, как третиноин, адапален, тазаротен и трифаротен. Терапевтические эффекты ретиноидов реализуются через RAR-рецепторы (рецепторы ретиноевой кислоты) благодаря их противовоспалительному действию. После нанесения на кожу ретиноид проникает в сально-волосяной фолликул и попадает в место образования микрокомедона, после чего транспортируется в эпителиальные клетки, связываясь с RAR в их ядрах. Это вызывает активацию генов, изменяющих процессы кератинизации фолликулов, пролиферацию клеток и оказывающих влияние на воспаление, что имеет решающее значение в патогенезе акне, способствует ускорению терапии акне и предотвращению появления новых элементов [7, 8].

Элементы акне традиционно делят на «воспалительные» и «невоспалительные», однако воспаление существует при любой их форме. Медиаторы и рецепторы воспаления, в том числе ряд цитокинов, дефензинов, пептидаз и других молекул, играют роль в патогенезе акне. На непораженной коже и ранних поражениях при акне обнаружена активация Е-селектина, молекул сосудистой адгезии-1, интерлейкина (ИЛ) 1 и интегрина. Кроме того, в области комедонов была показана активация ИЛ-1, а в непораженной коже – повышение иммунореактивности дефензина-2, Т-клеток и макрофагов [9]. Именно топические ретиноиды действуют при невоспалительной форме акне, а также подавляют экспрессию toll-подобных рецепторов (TLR)-2 и ИЛ-10, оказывая таким образом противовоспалительный эффект [10]. Кроме того, недавний транскриптомный анализ изменений в очагах акне, разрешившихся спонтанно, и очагах акне, разрешившихся с помощью лечения ретиноидом трифаротеном, показал, что трифаротен модулирует уникальный набор из 67 генов, которые не были обнаружены в спонтанно разрешающихся поражениях [11]. Гены, на которые воздействует трифаротен, в первую очередь участвуют в клеточной миграции, воспалении и организации внеклеточного матрикса, а также в численности уникальной популяции SPP1+ пролиферативных макрофагов, недавно обнаруженных в фиброзной ткани [11].

В соответствии с актуальными клиническими рекомендациями ретиноиды назначаются в качестве первой линии лечения акне (топические при легкой и средней степени тяжести, системные – при тяжелой степени тяжести), поскольку они влияют на множество аспектов патофизиологии акне. С момента одобрения первого топического ретиноида (третиноина) Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 1971 г. молекулы ретиноидов претерпели химические модификации, которые привели к клиническим улучшениям эффективности и безопасности [12]. Трифаротен является ретиноидом четвертого поколения и разработан специально для обеспечения высокой селективности в отношении RAR-γ.

Трифаротен для местного применения (крем Аклиф, 50 мкг/г или 0,005%; Галдерма) – первая новая молекула ретиноида, одобренная в США, за более чем 20 лет –  показан к применению один раз в день при вульгарных акне [13–15]. Трифаротен 50 мкг/г впервые получил одобрение в США в октябре 2019 г., затем в Канаде в ноябре 2019 г., в Европе в декабре 2019 г. и в РФ в сентябре 2022 г. (крем Аклиф, регистрация в ЕАЭС). Трифаротен является мощным селективным агонистом рецепторов ретиноевой кислоты, преимущественно RAR-γ [16].

Фармакокинетическое исследование (n = 19) показало, что трифаротен имеет незначительную системную абсорбцию после 29 дней местного применения в дозах от 1,5 до 2 г в день на кожу лица, груди, плеч и спины, что позволяет наносить препарат на большие поверхности [13, 17]. Трифаротен не снижал системное воздействие пероральных контрацептивов у 24 здоровых добровольцев, участвовавших в исследовании лекарственного взаимодействия [17]. Кроме того, исследование с участием 60 здоровых взрослых не выявило влияния на электрофизиологию сердца через 14 дней приема трифаротена в сверхтерапевтической дозе (12 г трифаротена 100 мкг/г) [18, 19].

В РФ крем Аклиф с трифаротеном 50 мкг/г показан для лечения акне средней и тяжелой степени тяжести при наличии многочисленных комедонов, папул и пустул с локализацией патологического процесса на коже лица и/или туловища у пациентов 12 лет и старше [20].

Актуальными в плане определения профиля пациентов для назначения трифаротена являются исследования с изучением эффективности комбинированных схем терапии, включая системные антибиотики, в т.ч. у пациентов с тяжелыми формами акне. Так, в международном многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании DUAL J.Q. DelRosso и соавт. (2022) [19] изучали комбинированное лечение пациентов с тяжелыми акне с помощью крема трифаротен 50 мкг/г и перорального доксициклина в дозе 120 мг, который, согласно дополнительно проведенному исследованию, был биоэквивалентен пероральному доксициклину в дозе 100 мг [21]. Пациенты в возрасте 12 лет и старше с тяжелыми акне на лице (по шкале Глобальной оценки исследователя IGA* = 4 балла), определяемыми как 20 и более воспалительных поражений, 30–120 невоспалительных поражений и до четырех узлов, были рандомизированы 2 : 1 в группы терапии с использованием крема с трифаротеном (Т) плюс доксициклин (Д) в дозе 120 мг (n = 133 пациентов, Т + Д) или крема с плацебо (п) (основа крема с трифаротеном) плюс плацебо доксициклина (n = 69 пациентов, Тп + Дп) в течение 12 недель. Абсолютное общее количество поражений изменилось на -69,1% в группе Т + Д и -48,1% в группе Тп + Дп (р < 0,0001). Сообщалось также о значительном уменьшении как воспалительных, так и невоспалительных поражений при применении комбинации Т + Д. Выраженный клинический эффект (достижение IGA = 0/1 балл, что означает «чистая или почти чистая кожа») был отмечен у 31,7% пациентов в группе Т + Д в сравнении с 15,8% в группе Тп + Дп (р = 0,01). Безопасность и переносимость были сопоставимы в группах исследования, при этом нежелательные явления наблюдались у 13,5% пациентов, получавших лечение Т + Д, и у 15,9% пациентов, получавших лечение Тп + Дп [19]. Эти данные подтверждают целесообразность применения системных антибиотиков и топического трифаротена у пациентов с тяжелыми формами акне.

Далее представлены собственные клинические наблюдения применения крема Аклиф, содержащего трифаротен 50 мкг/г, один раз в сутки, вечером и перорального доксициклина в дозе 100 мг два раза в сутки (курс две-три недели). Представлены данные наблюдения пациентов в течение 8–12 недель от начала лечения, в то же время следует отметить, что все пациенты продолжили терапию трифаротеном.

Клинический пример 1

Пациент К., 18 лет, с диагнозом «акне тяжелой степени тяжести (IGA = 4 балла), рубцы постакне». Болеет акне более четырех лет. Неоднократно получал лечение системными и топическими антибиотиками с временным эффектом. Локальный статус: процесс носит островоспалительный характер, представлен множественными пустулами, папулами, единичными узлами, рубцами. Пациенту было назначено лечение: доксициклин 100 мг два раза в день 14 дней, крем трифаротен один раз в день – восемь недель (период наблюдения) с последующим продолжением применения топического препарата, а также специализированная дерматокосметика (очищение и увлажнение кожи). После восьми недель наблюдений в анкете удовлетворенности терапией пациент сообщил, что в целом удовлетворен лечением. Из побочных эффектов пациент отметил сухость кожи лица (1 балл по 4-балльной шкале). Через восемь недель лечения общее количество высыпаний на лице уменьшилось на 90% для воспалительных поражений и на 60% для невоспалительных поражений (IGA = 2 балла) (рис. 1).

Клинический пример 2

Пациентка Р., 16 лет. Болеет акне около трех лет. Получала лечение топическими препаратами с временным положительным эффектом. Локальный статус: процесс носит островоспалительный характер, представлен множественными пустулами, папулами, поствоспалительными пятнами, единичными атрофическими рубцами на коже лица (тяжелая степень, IGA = 4 балла). Пациентке было назначено лечение: доксициклин 100 мг два раза в день 14 дней, крем трифаротен один раз в день восемь недель (период наблюдения) с последующим продолжением применения топического препарата, а также специализированная дерматокосметика (очищение и увлажнение кожи). В анкете (восемь недель лечения) пациентка указала, что удовлетворена лечением. Хотя в течение первых двух недель лечения наблюдалась легкая эритема, шелушение и сухость кожи лица, результаты опросника удовлетворенности показали, что побочные эффекты ее беспокоили в умеренной степени (2 балла по 4-балльной шкале). Через восемь недель лечения общее количество высыпаний на лице уменьшилось на 90% для воспалительных поражений и на 70% для невоспалительных поражений (IGA = 1 балл) (рис. 2).

Клинический пример 3

Пациент Г., 17 лет. Болеет акне в течение 2,5 лет. Периодически использовал дерматокосметические средства. Локальный статус: процесс носит островоспалительный характер, представлен множественными пустулами, папулами, единичными узлами, пост­воспалительными пятнами на коже лица (тяжелая степень, IGA = 4 балла). Пациентке было назначено лечение: доксициклин 100 мг два раза в день 14 дней, крем трифаротен один раз в день восемь недель (период наблюдения) с последующим продолжением применения топического препарата, а также специализированная дерматокосметика (очищение и увлажнение кожи). В анкете (восемь недель лечения) пациент указал, что удовлетворен лечением. На вопрос, беспокоят ли его побочные эффекты, отметил эритему и сухость кожи лица (2 балла по 4-балльной шкале). Через восемь недель лечения общее количество высыпаний на лице уменьшилось на 100% для воспалительных поражений и на 80% для невоспалительных поражений (IGA = 0–1 балл) (рис. 3).

Клинический пример 4

Пациент И., 22 лет, с диагнозом «акне тяжелой степени тяжести, рубцы постакне». Болеет акне в течение пяти лет. Неоднократно получал лечение антибиотиками, системным ретиноидом с временным эффектом. Локальный статус: процесс носит островоспалительный характер, локализуется на коже лица, груди, спины, представлен множественными пустулами, папулами, единичными узлами, рубцами (тяжелая степень, IGA – 4 балла на лице, PGA* – 4 балла на туловище). Пациенту было назначено лечение: доксициклин 100 мг два раза в день в течение 21 дня, крем трифаротен один раз в день в течение 12 недель (период наблюдения) с последующим продолжением применения топического препарата, а также специализированная дерматокосметика (очищение и увлажнение). В сроки 6, 7, 8, 9 и 10 недель пациенту были проведены процедуры IPL-терапии (область спины). После 12 недель наблюдений в анкете удовлетворенности терапией пациент сообщил, что полностью удовлетворен лечением. На вопрос, беспокоят ли его побочные эффекты, отметил сухость кожи лица в период с первой по пятую неделю терапии (2 балла по 4-балльной шкале). Через 12 недель лечения общее количество высыпаний уменьшилось на 90% для воспалительных поражений и на 50% для невос­палительных поражений (IGA = 0–1 балл, PGA = 1 балл) (рис. 4).

Обсуждение и заключение

Трифаротен — топический ретиноид последнего поколения [11], является мощным агонистом RAR (рецепторов ретиноевой кислоты), специфически связываясь с гамма-подтипом RAR (RAR-γ), который является преобладающим (90%) типом рецепторов в коже в ядрах кератиноцитов [1, 3]. Трифаротен обладает 20-кратной селективностью в отношении RAR-γ по сравнению с RAR-α и RAR-β, тогда как третиноин, тазаротен и адапален менее специфичны. Трифаротен регулирует экспрессию как известных генов, модулируемых ретиноидами, так и экспрессию новых генов, позитивно влияя на патологические процессы при акне. Так, в исследовании J. Aubert и соавт. (2018) [13] было показано, что трифаротен как ретиноид воздействует на гены, регулирующие эпидермальную дифференцировку клеток, пролиферацию и кератинизацию. В исследовании B. Dreno и соавт. (2021) [11] было показано, что трифаротен дополнительно регулирует 67 уникальных генов, участвующих в образовании воспалительных клеточных инфильтратов и реорганизации внеклеточного матрикса. Трифаротен также положительно влияет на численность (возвращает к нормальному уровню) уникальной популяции профибротических макрофагов (SPP1+), которые активируются при акне [11].

В широкомасштабных международных многоцентровых исследованиях было доказано, что трифаротен эффективен при акне средней степени тяжести с локализацией на коже лица и туловища и имеет хороший профиль безопасности как при применении в течение 12 недель, так и при длительном применении (52 недели) [14–16]. Кроме того, в международном исследовании DUAL было показано, что трифаротен эффективен в сочетании с пероральным доксициклином при применении у пациентов с акне тяжелой степени тяжести [19]. Это также подтверждается результатами описанных выше клинических наблюдений.

---

* IGA (Investigator’s Global Assessment) – шкала общей оценки исследователем, для оценки и мониторинга акне с локализацией на коже лица (от 0 – «чистая кожа» до 4 баллов – тяжелая степень). 

*PGA (Physician’s Global Assessment) – шкала общей оценки врачом, для оценки и мониторинга акне с локализацией на коже туловища (от 0 – «чистая кожа» до 4 баллов – тяжелая степень).

В целом трифаротен является методом медикаментозного лечения вульгарных акне с доказанной эффективностью и подходит для монотерапии акне средней степени тяжести с множественными высыпаниями (папулами, пустулами, комедонами), а также в сочетании с пероральным доксициклином при тяжелых формах акне с единичными узлами.

Experience of Combined use of a Topical Medicine Containing Trifarotene and Oral Doxycycline in Patients with Severe Acne

L.S. Kruglova, PhD, Prof., N.V. Gryazeva, PhD

Central State Medical Academy of Department of Presidential Affairs, Moscow

Contact person: Natalia V. Gryazeva, tynrik@yandex.ru

The article presents the results of large international clinical studies that have proven clinical efficacy and good safety profile of both monotherapy with a topical medicine containing trifarotene in patients with moderate acne and its combination with oral doxycycline in patients with severe acne. Trifarotene as was shown to demonstrate a high selectivity for retinoic acid receptors RAR-γ, which are predominant in the skin, that ensures clinically important efficacy. In addition, the article presents the results of our own clinical observations.