В последние годы в мире отмечается увеличение количества больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) как среди лиц трудоспособного возраста, так и среди пожилого населения. Как самостоятельная нозологическая форма ГЭРБ официально была выделена на междисциплинарном конгрессе гастроэнтерологов и эндоскопистов в г. Генвале в октябре 1997 г. (Бельгия) [1–6]. Согласно последним международным рекомендациям (Монреальский консенсус, 2006), ГЭРБ предложено рассматривать как самостоятельное заболевание, при котором рефлюкс содержимого желудка вызывает появление беспокоящих больного симптомов, развитие осложнений и обострение сопутствующих заболеваний, в частности ишемической болезни сердца (ИБС) [2, 5, 7].
По результатам медико-статистических исследований, представленных Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), во всех странах мира не наблюдается тенденции к снижению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в частности от ИБС, что определяет актуальность целенаправленного изучения патофизиологических аспектов и способов лечения этого заболевания. Развитие болезни на соматически отягощенном фоне вызывает дополнительные сложности как в диагностике, так и в тактике ведения данного контингента больных независимо от возраста [8]. Для современного больного характерна множественность сопутствующих заболеваний, которые могут оказывать взаимное влияние на течение и клинические проявления. Увеличение с возрастом частоты хронических болезней и их сочетания затрудняет своевременную диагностику и подбор адекватного комплексного лечения ГЭРБ и ИБС.
Эпидемиологические исследования, проведенные в России, констатируют высокую распространенность ГЭРБ, клиническими проявлениями которой, помимо изжоги и регургитации, являются загрудинные боли разной частоты и интенсивности. Общность иннервации органов средостения – пищевода и сердца – объясняет сходство в характере загрудинных болей при ИБС и ГЭРБ. Вместе с тем одной из самых распространенных жалоб пациентов в повседневной практике врача первичного звена является торакалгия. На долю кардиальных проявлений ГЭРБ приходится 20–60% случаев. В последние годы увеличилось количество больных с сочетанием ИБС и ГЭРБ: до 40% больных ИБС имеют поражения гастроэзофагеальной зоны, а в 62,7% случаев у гастроэнтерологических больных встречаются сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы, среди которых ИБС занимает ведущее место [7, 9–11].
Трудности диагностики ИБС заключаются в том, что около 30% пациентов с жалобами на боли в области сердца имеют неизмененные коронарные артерии. В таких случаях необходимо дополнительное обследование для дифференциальной диагностики источника болей, в том числе выявление заболеваний пищевода. При ведении пациентов с ГЭРБ и ИБС необходимо стремиться к максимальному снижению риска развития осложнений данных заболеваний, а также к длительному контролю симптомов данных заболеваний, ухудшающих качество жизни больных. Первоочередным этапом для достижения этой цели является ведение здорового образа жизни. Это подразумевает изменение характера питания и увеличение физической нагрузки. В случае, когда изменение образа жизни оказывается недостаточно эффективным, для лечения применяются лекарственные препараты.
Ингибиторы протонной помпы в терапии ГЭРБ у больных ИБС
Основными целями лечения больных ГЭРБ являются купирование и контроль симптомов заболевания, что обеспечивает улучшение самочувствия и качества жизни, лечение и предотвращение осложнений, прежде всего рефлюкс-эзофагита. Для лечения осложнений и контроля симптомов наиболее эффективны ингибиторы протонной помпы (ИПП). Они превосходят блокаторы Н2-рецепторов гистамина, прокинетики, цитопротекторы и плацебо как по темпам заживления эрозий при рефлюкс-эзофагите, так и по влиянию на уменьшение симптомов заболевания. ИПП наиболее эффективно поддерживают эндоскопическую ремиссию ГЭРБ. У всех ИПП одинаковый механизм действия, обеспечивающий сходство их клинических эффектов, при этом фармакокинетика каждого ИПП имеет свои особенности (табл. 1) [12–16], определяющие их индивидуальные свойства. Так, ряд показателей фармакокинетики омепразола и эзомепразола возрастает в течение первых дней приема препаратов, затем достигает плато. У лансопразола, пантопразола и рабепразола аналогичные показатели не меняются с начала приема.
Лечебный эффект ИПП при ГЭРБ основан на подавлении кислотопродукции, следствием чего является уменьшение объема и снижение повреждающего эффекта содержимого, поступающего в пищевод (рефлюктанта), что и создает условия для купирования симптомов и заживления повреждений слизистой оболочки пищевода. Очевидно, что после прекращения приема ИПП кислотопродукция восстанавливается, и нередко возобновляются забросы в пищевод содержимого желудка, вызывающего симптомы и/или повреждение слизистой оболочки пищевода. Следовательно, значительная часть больных ГЭРБ, которым показана терапия ИПП, будет нуждаться в них длительно или даже постоянно. И если больным с эндоскопически негативной формой ГЭРБ возможно назначение терапии «по требованию», то при эрозивной форме заболевания эффективен только постоянный прием ИПП [17].
Важной проблемой безопасности лечения является возможность изменения эффектов лекарственных средств при совместном приеме с ИПП. Метаболизм ИПП осуществляется в печени с участием изоформ цитохрома Р450. В процессе метаболизма происходит снижение монооксидазной активности цитохрома, которое лежит в основе лекарственных взаимодействий. Наибольшее значение придается воздействию на цитохром CYP2C19, поскольку он участвует в метаболизме значительного количества лекарственных препаратов. В частности, описано, что в процессе метаболизма омепразол и, частично, лансопразол замедляют метаболизм антипирина, карбамазепина, циклоспорина, диазепама, дигоксина, нифедипина, фенитоина, теофиллина, R-варфарина.
Среди ИПП пантопразол имеет самую низкую аффинность к системе цитохрома Р450, поскольку после инициального метаболизма в этой системе дальнейшая биотрансформация происходит под воздействием сульфатрансферазы цитозоля, что объясняет меньший потенциал лекарственных взаимодействий пантопразола по сравнению с другими ИПП. Поэтому применение пантопразола предпочтительно у больных, получающих несколько лекарственных препаратов, в частности при ИБС. Накопленные к настоящему времени сведения позволяют заключить, что особенности метаболизма в системе цитохрома Р450 обеспечивают пантопразолу наименьший профиль лекарственных взаимодействий, что делает его наиболее безопасным при необходимости приема препаратов для лечения синхронно протекающих заболеваний. Это положение зафиксировано в четвертом Московском соглашении по диагностике и лечению кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (2010) [18].
Альгинаты и прокинетики в терапии ГЭРБ у больных ИБС
Для контроля симптомов наиболее эффективны ИПП, но они не предназначены для быстрого купирования симптомов. Первый прием ИПП полностью купирует изжогу лишь у 30% больных, при этом у большинства пациентов в течение первых 2 дней лечения изжога не уменьшается [19, 20]. Препаратами «скорой помощи» при изжоге являются альгинаты и другие антациды. Эффект большинства антацидов связан с химической инактивацией агрессивных компонентов содержимого желудка, поступившего в пищевод. Альгинаты физически препятствуют возникновению гастроэзофагеального рефлюкса за счет образования гелевого барьера (рафта) на поверхности содержимого желудка, то есть оказывают антирефлюксный эффект. Альгинат приносит облегчение изжоги в среднем через 66,1 секунды и купирует ее в среднем через 3,6 минуты [21]. Альгинаты действуют так же быстро, как традиционные антациды, но продолжительность их эффекта значительно больше. Структура рафта может оставаться в желудке до 4 часов при условии приема препарата через 30 минут после еды. Быстрое наступление и значительная продолжительность антирефлюксного эффекта, а также отсутствие системного действия позволяют использовать альгинаты у больных ГЭРБ в сочетании с ИБС. Одним из наиболее эффективных препаратов, применяемых в лечении ГЭРБ, является Гевискон®.
Препарат быстро купирует симптомы ГЭРБ, не обладает токсичностью, не противопоказан детям, беременным и кормящим женщинам, пожилым больным с церебральным атеросклерозом. Препарат назначают внутрь по 1–2 таблетки после приема пищи, а также по требованию при появлении симптомов желудочной диспепсии. Достоинством альгинатов является их высокий уровень безопасности, отсутствие системных эффектов и лекарственных взаимодействий. При совместном использовании с ИПП у больных с ИБС, особенно на фоне приема препаратов нитрогруппы, дезагрегантов, препаратов салициловой кислоты, отмечаются длительные и часто повторяющиеся симптомы изжоги. Проведенные в ЦНИИ гастроэнтерологии исследования показали, что 56–60% больных с ИБС, особенно пациенты с избыточным весом, отмечают приступы «ночной» изжоги, которая причиняет массу беспокойств и в значительной мере ухудшает качество жизни больных с кардиальной патологией. Все указанные обстоятельства предопределяют актуальность использования препаратов альгиновой кислоты.
Помимо таблетированных форм препарата Гевискон® широкое распространение получил препарат Гевискон® Форте в виде суспензии, который может использоваться для лечения рефлюкс-эзофагита и контроля симптомов ГЭРБ не только в виде монотерапии, но и в комбинации с ИПП. Суспензия Гевискон® Форте быстро купирует симптомы изжоги, ее прием особенно эффективен в режиме терапии «по требованию» при наличии отягощающих факторов: ожирения, сахарного диабета, грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, ночного кислотного прорыва при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Однако следует отметить, что существенного влияния на моторные нарушения верхних отделов пищеварительного тракта, способствующие возникновению рефлюкса, ИПП и альгинаты не оказывают. В связи с этим в лечении ГЭРБ у больных ИБС актуальным является применение прокинетиков в сочетании с препаратом Гевискон® Форте. К подбору прокинетиков следует относиться с учетом побочных действий. Сравнительная характеристика основных прокинетиков приведена в таблице 2.
Широко известны прокинетики первого поколения (активное вещество метоклопрамид), которые у больных ГЭРБ в сочетании с ИБС применять нецелесообразно ввиду свойственных данным препаратам побочных эффектов. Домперидон является прокинетиком второго поколения и, в отличие от метоклопрамида, не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает экстрапирамидных расстройств: спазма лицевой мускулатуры, тризма, ритмической протрузии языка, бульбарного типа речи, спазма глазных мышц, спастической кривошеи, опистотонуса, мышечного гипертонуса и т.п. В отличие от метоклопрамида, домперидон также не является причиной паркинсонизма: гиперкинезов, мышечной ригидности. При приеме домперидона встречаются реже и в меньшей степени выражены такие побочные эффекты метоклопрамида, как сонливость, утомляемость, усталость, слабость, головные боли, повышенная тревожность, растерянность, шум в ушах.
Однако более предпочтительным прокинетиком при полиморбидности является препарат с комбинированным механизмом действия (итоприд), являющийся антагонистом дофаминовых D2-рецепторов и блокатором ацетилхолинэстеразы. Итоприд активизирует высвобождение ацетилхолина, одновременно препятствуя его деградации. Итоприд в минимальном количестве проникает через гематоэнцефалический барьер, не влияет на продолжительность интервала Q-T и не взаимодействует с лекарственными средствами, метаболизирующимися ферментами системы цитохрома Р450, что позволяет использовать данный препарат при полиморбидности. Итоприд оказывает выраженное противорвотное действие, усиливает пропульсивную моторику желудка и ускоряет его опорожнение, устраняя нарушение моторных функций пищевода, которое является ведущим патогенетическим механизмом в развитии гастроэзофагеального рефлюкса у данной категории больных ГЭРБ.
Заключение
Таким образом, в лечении ГЭРБ у больных ИБС используются все группы препаратов, применяемых при лечении изолированной ГЭРБ. Однако выбор терапии должен учитывать не только достижение регресса симптоматики, но и возможные лекарственные взаимодействия препаратов, что позволяет достигнуть эффективного и безопасного результата.