В статье проанализированы данные литературы, отражающие ключевые аспекты эпидемиологии, диагностики и лечения новообразований щитовидной железы. В частности, рассмотрены вопросы использования ультразвуковой диагностики, тонкоигольной аспирационной биопсии и молекулярных маркеров и современной терапии у пациентов с новообразованиями в щитовидной железе.
Установлено, что 80–85% узловых новообразований щитовидной железы являются доброкачественными. На злокачественные опухоли приходится 1–5%. Молекулярная диагностика и таргетная терапия, в том числе ингибиторами тирозинкиназы и радиоактивным йодом, существенно повышают эффективность лечения рака щитовидной железы. Ключевыми методами раннего выявления патологии остаются ультразвуковая диагностика и биопсия. 
Применение современных методов диагностики и терапии способствует улучшению прогноза у пациентов с новообразованиями в щитовидной железе. Будущее исследований связано с интеграцией молекулярных методов диагностики и персонализированных подходов терапии в клиническую практику.

Патология щитовидной железы (ЩЖ) занимает второе место среди эндокринных заболеваний. Более того, у 40% населения сохраняется риск дефицита йода, необходимого для выработки гормонов ЩЖ, что является основной причиной повышения встречаемости поражений ЩЖ во всем мире [1]. Именно поэтому очень важно диагностировать заболевания ЩЖ на ранних стадиях и предпринимать меры предосторожности для предотвращения развития опасных состояний. В настоящее время существует несколько подходов к диагностике заболеваний ЩЖ, таких как тестирование, визуализация, анализ крови и биопсия тканей [2].

С начала 90-х гг. распространенность заболеваний ЩЖ неуклонно увеличивается. На данный момент времени тиреоидная патология выявляется у 15–40% населения России [3].

Первое место в структуре заболеваний ЩЖ занимает узловая патология: узловой зоб, узловая гиперплазия, доброкачественные и злокачественные опухоли [4, 5]. Среди узловых заболеваний около 80–85% приходится на коллоидный зоб, 10–15% – на аденому, 1–5% – на злокачественные опухоли [6, 7]. Однако в других работах показано, что на доброкачественные опухоли ЩЖ приходится 12–30% [7, 8].

Необходимо отметить, что особое внимание к проблеме узловых образований ЩЖ связано с глобальным ростом заболеваемости как доброкачественными патологиями, так и раком щитовидной железы (РЩЖ).

Данные эпидемиологических исследований, проведенных в регионах с достаточным содержанием йода, свидетельствуют, что пальпируемые узлы ЩЖ встречаются у 5–10% женщин и 1–2% мужчин. Однако при использовании ультразвукового исследования (УЗИ) с высоким разрешением узлы ЩЖ обнаруживаются у 19–68% населения, при этом с более высокой частотой у женщин. При аутопсии узлы ЩЖ выявляются у 85% женщин и 65% мужчин [9–11].

С возрастом частота выявления узлов ЩЖ существенно увеличивается. В частности, у детей такие определяются редко, у пожилых – в 80% случаев [8].

В последние годы наблюдается возрастание числа случаев обнаружения множественных аденом, что часто сочетается с аутоиммунным тиреоидитом, узловым зобом и раком [9].

При наличии узлов ЩЖ прежде всего необходимо исключить РЩЖ. Согласно одним данным, РЩЖ выявляется в 7–15% случаев и зависит от таких факторов, как возраст, пол и семейный анамнез [10]. Согласно другим данным, частота встречаемости карцином в узловых образованиях варьируется от 2 до 30%, при этом чаще всего указывается диапазон от 5 до 7% [11].

В структуре злокачественных новообразований на РЩЖ приходится 1–3%, однако в структуре эндокринных опухолей он занимает ведущие позиции [12].

В период с 2008 по 2018 г. в Российской Федерации заболеваемость РЩЖ увеличилась с 4,63 до 6,36 на 100 тыс. населения. Таким образом, за указанный период прирост составил 37,4%, среднегодовой прирост – 3,2%. В 2018 г. в России было зарегистрировано 13 250 новых случаев РЩЖ. При этом средний возраст заболевших составил 54 года, а пик заболеваемости пришелся на возраст от 55 до 64 лет. Около 10% случаев было выявлено у лиц моложе 21 года [12]. В странах, пострадавших от аварии на Чернобыльской АЭС (Украина, Беларусь, Россия), также наблюдается рост заболеваемости среди молодого населения [13].

Необходимо отметить, что, несмотря на рост заболеваемости РЩЖ в развитых странах, таких как США, Канада и Япония, в них отмечается снижение показателей смертности, что объясняется улучшением методов диагностики и лечения [14].

Частично увеличение встречаемости РЩЖ может быть обусловлено улучшением методов диагностики – использованием УЗИ, компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии [15]. Высокая распространенность РЩЖ подтверждается и данными аутопсии, согласно которым микрокарциномы ЩЖ имеют место в 29–39% случаев [16]. Повышение заболеваемости может быть связано и с увеличением частоты высокодифференцированных форм РЩЖ [17].

Чаще РЩЖ развивается у женщин, что связано с гормональными особенностями. Соотношение заболеваемости у женщин и мужчин составляет 3:1 [18]. В 2018 г. стандартизированный показатель заболеваемости среди мужчин в РФ составил 2,9 на 100 тыс., среди женщин – 13,7 на 100 тыс. Смертность среди мужчин достигла 0,3 на 100 тыс., среди женщин – 0,4 на 100 тыс. [17]. Однако у мужчин рак характеризуется более агрессивным течением и сопровождается более высоким риском метастазирования в регионарные лимфатические узлы [19].

Большая часть случаев РЩЖ выявляется на ранних стадиях. Так, примерно у 75,0% больных – на первой и второй стадиях, у 15,4% – на третьей стадии, у 8,5% – на четвертой  [12]. В отличие от женщин мужчины чаще обращаются к врачам на более поздних стадиях заболевания [20].

Одним из ключевых факторов риска развития РЩЖ является воздействие ионизирующего излучения, особенно среди лиц, подвергшихся радиационному воздействию в детском возрасте [20].

Гиперстимуляция ЩЖ, вызванная дефицитом йода, также способствует образованию опухоли. Дефицит йода приводит к развитию преимущественно фолликулярного типа рака, тогда как йодная профилактика – папиллярного типа рака [21, 22].

Ключевую роль в патогенезе РЩЖ играют мутации таких генов, как BRAF, RET и RAS, что подтверждается более чем в 90% случаев [23].

Мутации гена BRAF обнаруживаются в 40–60% случаев папиллярного РЩЖ, мутации гена RAS – в 10–20% случаев папиллярного и в 40–50% случаев фолликулярного РЩЖ. Мутации протоонкогена RET обусловливают развитие медуллярного рака, особенно при наследственных синдромах, таких как множественная эндокринная неоплазия 2А и 2B типов.

Первоначальное обследование любого вновь обнаруженного узла ЩЖ должно включать определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови [24].

Сывороточный ТТГ является одним из наиболее часто измеряемых показателей в амбулаторных условиях, поскольку заболевания ЩЖ в большинстве случаев могут быть диагностированы исходя из его значений. Кроме того, наличие высококачественных, чувствительных, специфичных и недорогих методов исследования ТТГ делает скрининг заболеваний ЩЖ доступным. Из-за логарифмически линейной зависимости ТТГ от свободного тироксина отклонение концентрации ТТГ от популяционно-специфических референтных интервалов представляет более предпочтительный начальный тест для оценки функции ЩЖ [25].

Тиреотропный гормон выделяется из передней доли гипофиза и сигнализирует о необходимости выработки гормона по мере надобности. Если уровень гормонов ЩЖ низкий, уровень ТТГ в ответ повышается, и наоборот. Таким образом, измерение уровня ТТГ позволяет дифференцировать функциональные и нефункциональные узлы. Необходимо подчеркнуть, что гиперфункционирующие узлы редко бывают злокачественными. При уровне ТТГ ниже нормы, что указывает на гиперактивность железы, следует провести ядерную медицинскую визуализацию (поглощение и сканирование), чтобы задокументировать, является узел гиперфункционирующим (горячим), изофункционирующим (теплым) или нефункционирующим (холодным) по сравнению с окружающей тканью ЩЖ.

Если узел горячий или теплый, цитологического исследования не требуется. Однако при наличии симптомов показано дополнительное обследование, чтобы исключить другие причины этого, такие как болезнь Грейвса, и назначить адекватное лечение [26].

Нефункционирующие узлы потребуют использования тонкоигольной аспирационной биопсии для цитологического исследования. Если уровень ТТГ нормальный или повышенный, даже в пределах верхней границы нормы, все равно рекомендуется проведение тонкоигольной аспирационной биопсии, поскольку уровень злокачественности выше у нефункционирующих узлов и желез, пораженных тиреоидитом Хашимото, распространенным аутоиммунным гипотиреозом [26].

В настоящее время развивается методика толстоигольной биопсии ЩЖ, которая была предложена в качестве дополнительного диагностического метода к тонкоигольной аспирационной биопсии, под УЗИ-контролем, в основном для преодоления ограничений недиагностической или неубедительной цитологической диагностики, которая может привести к повторному проведению тонкоигольной аспирационной биопсии или ненужной операции [26]. Толстоигольная биопсия ранее применялась по различным показаниям, включая дифференциацию быстрорастущих опухолей ЩЖ, дифференциацию фолликулярных поражений, медуллярную карциному ЩЖ, кальцинированные узлы и дегенерирующие узлы ЩЖ. Некоторые авторы предлагают использовать толстоигольную биопсию в качестве диагностического инструмента первой линии при заболеваниях ЩЖ [27].

В развитии спорадической и семейной форм медуллярного РЩЖ прежде всего имеют значение мутации протоонкогена RET. Высокая (более 50%) распространенность мутаций RET de novo выявлена у пациентов с множественной эндокринной неоплазией 2B типа, в меньшей степени – у пациентов с множественной эндокринной неоплазией 2A типа. Соматические мутации RET могут быть обнаружены в опухолевой ткани у 40–60% больных спорадическим медуллярным РЩЖ [28].

На сегодняшний день связь между фоновой патологией ЩЖ и риском развития злокачественных опухолей окончательно не установлена. Чаще опухоли ЩЖ ассоциируются с аутоиммунным тиреоидитом, зобом и аденомой. Так, в исследовании C.M. Kitahara и соавт. было отмечено повышение риска развития дифференцированного РЩЖ у лиц с гипертиреозом и аутоиммунным тиреоидитом, при этом ассоциация с гипотиреозом была менее выраженной [28].

В общей популяции аутоиммунные заболевания ЩЖ встречаются в 2–5% случаев, а РЩЖ на фоне аутоиммунного тиреоидита – в 0,3–38,0%, при этом чаще у женщин. На сегодняшний день механизмы этой связи полностью еще не изучены.

Ассоциация аутоиммунного тиреоидита с РЩЖ является антителоспецифичной. В исследовании G. Aziz и соавт. установлено, что у пациентов с повышенным уровнем антител к тиреоглобулину риск развития РЩЖ выше. Распространенность РЩЖ в данной популяции составила 11,5% [29].

Согласно результатам метаанализа, проведенного S. Moon и соавт., у пациентов с папиллярным РЩЖ, ассоциированным с аутоиммунным тиреоидитом, имели место более благоприятные клинико-патологические характеристики и лучший прогноз, включая снижение частоты лимфогенного и отдаленного метастазирования и увеличение безрецидивной продолжительности жизни [30]. Возможным механизмом защитного воздействия может быть снижение частоты мутаций BRAF V600E у пациентов с сопутствующим аутоиммунным тиреоидитом, который является маркером менее агрессивного течения РЩЖ.

Наиболее часто лечение новообразований ЩЖ осуществляют хирургическим методом, в зависимости от степени поражения проводят либо полное удаление ЩЖ – тиреоидэктомию, либо частичную резекцию ЩЖ – гемитиреоидэктомию.

Проведенные за последние два десятилетия исследования показывают, что выполнение органосохраняющей операции – гемитиреоидэктомии является более приемлемым вариантом хирургического лечения РЩЖ. Выбор данного типа операции связан с более низкими показателями хирургических осложнений и риском послеоперационной астении у правильно отобранных пациентов [31].

В настоящее время высокоактуальна разработка методик, позволяющих выбрать необходимый для каждого конкретного пациента объем оперативного вмешательства, что позволит оптимизировать хирургическую тактику у больных с новообразованиями в ЩЖ [32].

После хирургического лечения ЩЖ необходима пожизненная заместительная терапия гормональными препаратами для предотвращения развития гипотиреоза.

Оценка функции ЩЖ является важной составляющей ухода после геми- или тиреоидэктомии. После операции необходимо один раз с интервалом три-четыре месяца проводить исследование уровней ТТГ, трийодтиронина и тироксина в крови, затем данное исследование проводится один раз в год [33].

Немаловажной также является регулярная оценка качества жизни пациентов после перенесенной операции [34].

Левотироксин натрия остается основным препаратом для ведения пациентов в послеоперационном периоде. Он является препаратом выбора в связи с эффективностью в устранении симптомов гипотиреоза, долгосрочным опытом использования, благоприятным профилем побочных эффектов, простотой применения, хорошей абсорбцией в кишечнике, длительным периодом полувыведения из сыворотки крови и низкой стоимостью. Пациентам также назначают анксиолитические препараты для купирования тревожных состояний [33, 35].

В последнее десятилетие интенсивно развивается таргетная терапия РЩЖ, в частности применение ингибиторов тирозинкиназы. Они могут продлить выживаемость пациентов без прогрессирования заболевания и представляют собой наиболее важный терапевтический вариант при запущенном и прогрессирующем РЩЖ [36].

Иммунотерапия для лечения новообразований ЩЖ пока не является стандартом, но активно изучается при агрессивных формах, таких как анапластический рак. Чекпойнт-ингибиторы, например пембролизумаб, блокируют белки, препятствующие иммунной системе атаковать раковые клетки. Этот подход помогает активировать Т-лимфоциты, которые могут распознавать и уничтожать опухолевые клетки. Иммунотерапия рассматривается как перспективная при опухолях, устойчивых к другим методам, таким как таргетная терапия и терапия радиоактивным йодом [37].

Термоаблация – минимально инвазивный метод, при котором для разрушения опухолевой ткани используется тепловое воздействие. Радиочастотная и лазерная аблация часто применяется для лечения доброкачественных и небольших злокачественных узлов. Процедуры проводятся под УЗИ-контролем и имеют преимущества, такие как минимальная инвазивность, быстрое восстановление и возможность сохранения функциональной ткани ЩЖ, что особенно важно для пациентов, которым противопоказана операция [38].

Современным методом лечения новообразований ЩЖ является высокоинтенсивный фокусированный ультразвук (HIFU). Сфокусированные ультразвуковые волны нагревают и разрушают опухолевые ткани без повреждения окружающих структур. УЗИ-контроль позволяет точно направить энергию на целевой узел. HIFU применяется для лечения доброкачественных узлов ЩЖ и некоторых форм рака. Преимуществами метода являются отсутствие разрезов, короткий период восстановления и возможность амбулаторного лечения без общей анестезии [39].

Этаноловая деструкция узлов – минимально инвазивный метод, используемый для лечения доброкачественных узлов ЩЖ и рецидивирующих кист. Метод заключается во введении концентрированного этанола непосредственно в узел под УЗИ-контролем. Этанол вызывает разрушение клеток узла за счет дегидратации и коагуляции белков, что приводит к уменьшению объема новообразования. Процедура предпочтительна для пациентов, у которых есть противопоказания к хирургическому лечению или которые стремятся избежать операции. Алкогольная аблация отличается хорошей переносимостью и минимальным риском осложнений, однако ее эффективность зависит от размера и типа узла [40].

Изучение инновационных мультидисциплинарных подходов к диагностике и лечению новообразований ЩЖ очень важно в практической деятельности врача.

Так, для улучшения диагностики новообразований ЩЖ необходимо проведение молекулярно-генетических исследований. Эти исследования могут способствовать выявлению предрасположенности к развитию патологии ЩЖ и созданию целевых методов лечения, что в конечном итоге улучшит исходы у пациентов.

Дальнейшее изучение механизмов развития РЩЖ и его связи с генетическими и фоновыми факторами является важной задачей в области эндокринологии и онкологии.

Current Problems in the Diagnosis and Treatment of Thyroid Tumors

S.N. Styazhkina, MD, PhD, Prof., R.M. Idiatullin, PhD, I.V. Fedotova, S.A. Аrutyunyan, P.G. Sannikov, PhD, R.K. Ayubov, Sh.U. Takhirov  

Izhevsk State Medical Academy  

Contact person: Roman K. Ayubov, ayubov.roman@gmail.com
  
The article analyzes the literature data reflecting the key aspects of epidemiology, diagnosis and treatment of thyroid neoplasms. In particular, the issues of the use of ultrasound diagnostics, fine needle aspiration biopsy, molecular markers and modern therapy in patients with thyroid neoplasms are considered.
It has been established that 80–85% of nodular neoplasms of the thyroid gland are benign. Malignant tumors account for 1–5%. Molecular diagnostics and targeted therapy, including tyrosine kinase inhibitors and radioactive iodine, significantly increase the effectiveness of thyroid cancer treatment. 
Ultrasound diagnostics and biopsy remain the key methods of early detection of pathology.
The future of research is linked to the integration of molecular diagnostic methods and personalized approaches into clinical practice.