Согласно клиническим рекомендациям Минздрава России,  эндометриоз – патологический процесс, при котором определяется наличие ткани, по морфологическим и функциональным свойст­вам подобной эндометрию, вне полости матки [1]. Ранее использовалось расширенное определение эндометрио­за – хроническое, рецидивирующее, гормонозависимое, иммунокомпетентное, генетически детерминированное заболевание, сущность которого заключается в разрастании ткани, подобной по своему строению и трансформации соответственно фазам менструального цикла эндометрию, но находящейся за границами слизистой оболочки матки [2–4].

Основной вопрос, на который ученые так и не нашли ответа, – природа эндометриоидных гетеротопий (ЭГ).

Теории возникновения эндометриоза (ЭМ) можно разделить на две группы. Первая группа теорий исходит из того, что источником гетеротопий является эндометрий [5]. Вторая группа теорий базируется на том, что импланты имеют внематочное происхождение, возникают из других тканей. Например, согласно теории целомической метаплазии, нормальная ткань брюшины трансформируется в подобную эндометрию эктопичес­кую ткань [6, 7]. Решить проблему невозможно, поскольку критически не хватает необходимого понимания патофизиологических процессов, происходящих на клеточном и молекулярном уровнях [8, 9].

Ю.Э. Доброхотова и соавт. [10] в качестве ведущих современных теорий этиологии и патогенеза ЭМ указывают теорию аутоиммунных реакций, индукционную теорию, эпигенетическую (генетическую) концепцию, теорию стволовых клеток, теорию перитонеального иммунного окружения и теорию влияния микро-РНК и экзосом.

Особая роль в развитии и функционировании ЭГ в последние десятилетия отводится воспалительной реакции (ВР) в области их локализации [11, 12]. Так, воспалительными механизмами наряду с ноцицептивными и нейропатическими объясняют болевой синдром при ЭМ [13–15]. Ряд авторов вообще рассматривает ЭМ как истинное воспалительное заболевание [16]. По мнению исследователей, в большинстве случаев боль возникает в результате инвазии эндометриальных клеток в подлежащую ткань, ВР этой ткани и влияния провоспалительных медиаторов на нервные волокна. В частности, ученые объясняют эффективность диеногеста или дидрогестерона иммуносупрессивным действием синтетических прогестинов в отличие от эстрогенов, обладающих иммуностимулирующим провоспалительным эффектом [17, 18].

Воспаление – одна из основных, если не основная защитная реакция, направленная на освобождение организма от повреждающих агентов и последствий повреждения. Воспаление проявляется пре­имущественно на местном уровне прежде всего как комплексная сосудисто-мезенхимальная тканевая реакция организма в ответ на повреждение [19]. Воспаление свойственно и человеку, и животным, в том числе низшим животным и одноклеточным организмам в упрощенном виде. Причиной, или флогогеном, воспаления могут быть вирусы, бактерии, иммунные комплексы и тканевая гипоксия [20]. При этом воспаление чрезвычайно лабильный адаптационный процесс, зависящий от постоянно меняющейся суммы клеточных и гуморальных факторов [21].

Поскольку ЭГ является чужеродной для подлежащей и/или окружающей ее ткани, она неизбежно рассматривается организмом как повреждающий агент и не может не вызывать ВР. Боль – один из самых частых симптомов ЭМ в нашем сознании также связана в первую очередь с воспалением. При изучении механизмов ВР, ассоциированных с ЭМ, особенно глубоким инфильтративным эндометриозом (ГИЭ), особое внимание уделяют нарушению обмена различных регуляторов тканевого гомеостаза – от макрофагов, интерлейкинов и факторов роста до микро-РНК (microRNA, mRNA и т.п.) [22–24].

В публикациях последних десятилетий указывается на почти общее сходство ЭМ вообще и ГИЭ в частности с онкологическими процессами [25, 26]. Однако при начальных стадиях онкологических процессов ВР окружающих тканей отсутствует или минимальна [27, 28]. Вторичные ВР присоединяются на более поздних стадиях злокачественных процессов [29, 30]. На сложность взаимовлияния ЭМ и воспаления указывают и экспериментальные данные. Поскольку у оливковых бабуинов ЭМ развивается спонтанно, они являются лучшей моделью для отслеживания течения заболевания [31]. Показано, что использование иммунологического (иммуносупрессивного) компонента терапии может привести к отмене иммунного надзора, парадоксальным образом усугубить течение ЭМ и ухудшить результаты лечения [32].

В последние годы крайне актуальным стало изу­чение цитокинов – важнейших медиаторов воспалительного ответа, мощных про- и противо­воспалительных агентов, вовлеченных во все этапы воспалительных и иммунных реакций. Уровень про- и противовоспалительных цитокинов, их соотношение отражают интенсивность, динамику и прогрессирование заболевания и имеют прогностическое значение [12].

Нарушения цитокинового статуса (ЦС) могут рассматриваться в качестве связующего патогенетичес­кого звена между степенью тяжести ЭМ и степенью эндотелиальной дисфункции на этапе выраженных клинических проявлений патологии [33]. На патогенетической значимости повышения содержания провоспалительных цитокинов в перито­неальной жидкости у пациенток с ЭМ настаивают Ю.Э. Добро­хотова и А.В. Софронов, рассматривающие ЭМ как доброкачественное эстрогензависимое хроническое воспалительное заболевание [34]. Различные цитокины, такие как интерлейкин (ИЛ) 6, ИЛ-2, ИЛ-33, ИЛ-22, трансформирующий фактор роста (TGF), сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF), моноцитарный хемотаксический протеин MCP-1, предлагалось использовать для неинвазивной диагностики генитального ЭМ [35]. Сдвиг ЦС в сторону воспалительного компонента значим в патогенезе болевого синдрома любой интенсивности при перитонеальном ЭМ, поскольку в основе болевого синдрома при данной форме ЭМ лежат хроническое иммунное воспаление и гипервозбудимость ноцицептивной системы [36]. Доказана роль провоспалительных цитокинов, MCP-1, ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8, фактора некроза опухоли альфа и хронического воспаления в генезе нарушения фертильности у пациенток с ЭМ [37, 38]. Вместе с тем, как и при рассмотрении воспаления вообще, обращает на себя внимание неспецифичность для ЭМ описанных нарушений ЦС. Подобные нарушения, например, в гинекологии выявляют при воспалительных заболеваниях органов малого таза и аденомиозе (АМ) [39, 40].

Еще одним значимым в патогенезе ЭМ звеном является ассоциированный с воспалением и ЦС окислительный стресс (ОС). Во всех живых организмах непрерывно протекают реакции, приводящие к формированию промежуточных продуктов восстановления молекулы кислорода. Образуемые таким образом химические соединения получили обобщенное название – активные формы кислорода. ОС определяется как дис­баланс между антиоксидантной и прооксидантной формами защиты организма [41]. Однако следует отметить, что ОС неспецифичен для ЭМ и, скорее, рассматривается как следствие формирования ЭГ, чем как причина их формирования. ОС является неотъемлемой частью нарушений гемостаза, иммунитета, сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и других системных процессов [42–44].

Ситуация осложняется еще и тем, что в литературе активно дискутируется вопрос правомочности рассмотрения единого патогенеза для различных форм эндометриоза. Все больше исследователей рассматривают его как этиологичес­ки гетерогенное заболевание, в основе развития которого лежит сложный комплекс гормональных, иммунологических, воспалительных, генетических и эпигенетических механизмов [14, 22, 45].

Считается доказанной роль стволовых клеток в процессе формирования гетеротопий [46]. Вы­явлены миграция и пролиферация стромальных клеток эндометрия или прогениторных клеток мезенхимального происхождения, детерминированных на дифференцировку в определенный тип клеток при АМ [47]. Прогениторные клетки – стволовые клетки, детерминированные на дифференцировку определенного типа. Создается впечатление, что мы имеем дело с некими генетически детерминированными биологическими процессами. Достаточно вспомнить, какое значение в различных направлениях, прежде всего в онкологии, придают в последнее время эпителиально-мезенхимальному переходу, при котором эпителиальные клетки приобретают свойства мезенхимальных клеток [48, 49].

Таким образом, ключевым вопросом понимания патогенеза или вариантов патогенеза ЭМ остается механизм возникновения и формирования ЭГ. В поисках ответа на данный вопрос могут помочь экспериментальные модели формирования ЭГ [50, 51]. Однако, учитывая их разнообразие как в техническом, так и в биологическом аспекте, можно сделать вывод, что ни одна модель не дает однозначного ответа на вопрос о патогенезе ЭМ [52–59]. Не исключено, что с построением модели, учитывающей современные данные о возможности эпителиально-мезенхимального перехода, ситуация изменится.

Topical Issues of the Pathogenesis of Endometriosis   

V.F. Bezhenar, PhD, Prof., P.K. Yablonsky, PhD, Prof., V.A. Linde, PhD, Prof., A.D. Obornev, PhD, N.Yu. Krylova, PhD, A.Yu. Legonkaya, D.V. Fedosova  

Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University
St. Petersburg Scientific Research Institute of Phthisiopulmonology
City Multidisciplinary Hospital № 2, St. Petersburg

Contact person: Vitaly F. Bezhenar, bez-vitaly@yandex.ru

The review was performed using the databases Cyberleninka, PubMed, MedArt and the Central Scientific Medical Library. In the structure of gynecological morbidity, endometriosis consistently occupies the 3rd–4th place after inflammatory processes of the genitals and uterine fibroids. Theories of the occurrence of endometriosis proceed from two alternative positions. According to some researchers, the source of endometrioid heterotopias is the endometrium, according to others, heterotopias are of ectopic origin, that is, they arise from other tissues, for example due to coelomic metaplasia. A special role in the pathogenesis of endometriosis is assigned to inflammation, cytokine status disorders and oxidative stress. However, all these mechanisms are very nonspecific and can be considered as a consequence of the occurrence of endometrioid heterotopias, rather than its cause. Known experimental models of endometriosis development do not take into account the mechanism of epithelial-mesenchymal transition. Thus, the key issue of understanding the pathogenesis of endometriosis remains the mechanism of occurrence and formation of endometrioid heterotopias. New experimental models that take into account the possibility of an epithelial-mesenchymal transition can help in finding an answer to this question.