Введение

Сахарный диабет (СД) 2 типа является социально значимым заболеванием, распространенность которого неуклонно растет с каждым годом. Согласно прогнозам, к 2045 г. количество страдающих данным заболеванием возрастет на треть, достигнув 700 млн [1].

Несмотря на прогресс в понимании механизмов развития СД 2 типа и, следовательно, в подходах к его лечению, ключевой проблемой остается контроль развития и прогрессирования ассоциированных с ним осложнений.

Наиболее распространенным осложнением СД 2 типа признана полинейропатия, которая развивается практически у 30% больных [2, 3]. Классическим вариантом является дистальная симметричная аксональная сенсомоторная полинейропатия нижних конечностей, которая нередко формируется на ранних этапах нарушения углеводного обмена, еще до постановки диагноза СД 2 типа [4]. Наличие у больных СД 2 типа полинейропатии является предиктором повышенного риска смерти, преимущественно от сердечно-сосудистых осложнений [5]. Кроме того, полинейропатия может осложнять течение основного заболевания и снижать качество жизни, приводя к развитию диабетической стопы, падениям, травмам, ампутациям и т.д. [6].

Ключевую роль в развитии диабетической полинейропатии играют окислительный стресс, нарушение митохондриальной функции, воспаление и микроангиопатия, вызванные длительной гипергликемией [6, 7]. Дополнительными факторами риска поражения периферических нервов являются дислипидемия, ожирение, артериальная гипертензия, длительность сахарного диабета, возраст пациента, а также полиморфизмы генов ACE и MTHFR [5].

Несмотря на то что пусковым механизмом нарушений, приводящих к развитию диабетической полинейропатии, считается гипергликемия, ее контроль не всегда обеспечивает снижение риска формирования патологии. Так, согласно результатам крупных исследований, у пациентов с СД 2 типа в отличие от пациентов с СД 1 типа контроль гликемии и компенсация заболевания в меньшей степени снижают риск возникновения и прогрессирования полинейропатии [8]. Следовательно, терапия полинейропатии при СД 2 типа должна быть комплексной и патогенетически направленной, то есть должна включать препараты с антиоксидантным действием.

Клинический случай

Описание

За консультацией к неврологу обратился мужчина 62 лет. Он жаловался на онемение и снижение чувствительности в стопах до голеностопного сустава, ощущение зябкости в ногах, легкую неустойчивость при ходьбе, забывчивость, трудности с концентрацией внимания, повышенную утомляемость, снижение работоспособности.

Из анамнеза известно, что три года назад при обследовании причин развития полинейропатии пациенту был установлен диагноз «сахарный диабет 2 типа, инсулиннезависимый».

Больной наблюдается эндокринологом, принимает сахароснижающую терапию. Сахарный диабет 2 типа компенсирован.

В динамике отмечает постепенное нарастание чувствительных расстройств с пальцев ног и подошв до голеностопного сустава (по типу «носков»). В течение последнего года присоединились снижение памяти на текущие события и трудности с концентрацией внимания.

Месяц назад перенес состояние, подобное острой респираторной вирусной инфекции (с катаральными явлениями и субфебрильной лихорадкой), после чего фиксирует сохраняющуюся повышенную утомляемость и снижение работоспособности, что оказывает значительное влияние на качество его жизни.

Среди сопутствующих заболеваний имеют место артериальная гипертензия, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, хронический бронхит, избыточная масса тела.

В анамнезе стентирование правой внутренней сонной артерии и аппендэктомия.

Наличие вредных привычек пациент отрицает.

Больной на постоянной основе принимает ацетилсалициловую кислоту, розувастатин, амлодипин и метформин.

При осмотре обнаружено снижение тактильной и болевой чувствительности в стопах с уровня голеностопного сустава, снижение вибрационной чувствительности в стопах до 2 усл. ед. при оценке градуированным камертоном (128 Гц). Сухожильные рефлексы на руках и ногах диффузно снижены, ахилловы рефлексы отсутствуют. Двигательных нарушений не обнаружено. В пробе Ромберга с закрытыми глазами отмечается неустойчивость. При оценке по Монреальской когнитивной шкале (Montreal Cognitive Assessment, MoCA) получено 23 балла, по шкале депрессии Бека – 11 баллов.

Лабораторные исследования: показатели общего, развернутого биохимического анализа крови находятся в пределах референсных значений. Результаты скрининга на ВИЧ, сифилис, гепатиты В и С отрицательные.

Согласно результатам ранее проведенной магнитно-резонансной томографии головного мозга, отмечены единичные очаги сосудистого характера.

Пациенту рекомендовано дообследование в объеме электронейромиографии (ЭНМГ) нервов нижних конечностей, консультация врача общей практики для исключения иных причин симптомов астении, анализ крови на гликированный гемоглобин, витамин В₁₂, гомоцистеин, витамин В₁, тиреотропный гормон, ферритин, а также повторный визит после получения результатов.

Назначен курс терапии комбинированным препаратом Цитофлавин (ООО НТФФ «Полисан», Россия), в 1 мл которого содержатся 20 г инозина, 10 г никотинамида, 2 г рибофлавина, 100 г янтарной кислоты. Данный препарат вводится в дозе 20 мл внутривенно капельно в разведении 0,9%-ным раствором натрия хлорида в течение десяти дней.

При повторном визите через неделю пациент отметил улучшение состояния в виде повышения работоспособности и снижения выраженности астении.

Согласно данным ЭНМГ, имели место признаки аксональной сенсомоторной полинейропатии нервов нижних конечностей.

Согласно результатам лабораторных исследований, все оцениваемые параметры находились в пределах референсных значений.

Пациенту было рекомендовано завершить курс назначенной инфузионной терапии с дальнейшим переходом на пероральный прием Цитофлавина по следующей схеме: две таблетки два раза в сутки на протяжении 75 дней. Повторный визит был запланирован через два месяца.

При осмотре в динамике отмечено снижение выраженности онемения и чувствительных расстройств в ногах, улучшение общего самочувствия, повышение концентрации внимания и работоспособности. При оценке состояния по MoCA также зафиксировано улучшение – 26 баллов. Рекомендовано дальнейшее наблюдение неврологом, эндокринологом, кардиологом, консультация реабилитолога для дополнительной коррекции симптомов полинейропатии.

Обсуждение

Патогенез диабетической полинейропатии сложен и обусловлен несколькими механизмами, однако краеугольным камнем считается окислительный стресс, приводящий к целому каскаду провоспалительных реакций, митохондриальной дисфункции и гипоксии. В связи с этим большое число исследований было посвящено оценке эффектов различных антиоксидантов и других потенциальных агентов для патогенетической терапии диабетической полинейропатии [6, 9]. Если в экспериментальных исследованиях на животных моделях продемонстрирован преимущественно положительный эффект изучаемых агентов, то их эффективность в клинических исследованиях зачастую не подтверждалась. Это объясняется в том числе многофакторным патогенезом полинейропатии при СД 2 типа и сложностью имитирования на животных моделях процессов, развивающихся в человеческом организме [5]. Тем не менее для нескольких препаратов клиническая эффективность была доказана в рандомизированных исследованиях. Речь, в частности, идет об α-липоевой кислоте, бенфотиамине, Актовегине, эпалрестате [10–13]. Наи­большей доказательной базой обладает α-липоевая кислота, для которой в первую очередь продемонстрирован эффект в отношении нейропатического болевого синдрома [14, 15].

В 2022 г. были опубликованы результаты мультицентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования ЦИЛИНДР по оценке четырехкомпонентного препарата Цитофлавин (инозин + никотинамид + рибофлавин + янтарная кислота) [16, 17]. Ранее в исследованиях на животных моделях был продемонст­рирован антиоксидантный эффект препарата, реализующийся благодаря активации аэробного метаболизма клеток, снижению уровня циркулирующих продуктов перекисного окисления липидов, нормализации уровня триглицеридов и снижению гликемии [18]. Клинический эффект выражался в статистически значимом снижении уровня паресте­зии и онемения в ногах, определяемых по общей шкале оценки неврологических симптомов. При этом изменений болевого компонента не наблюдалось. Примечательно, что положительный эффект в виде уменьшения выраженности чувствительных расстройств был отмечен вскоре после начала лечения и сохранялся на протяжении всего курса терапии, причем вне зависимости от степени компенсации СД 2 типа. Наилучший клинический эффект зафиксирован у пациентов с менее выраженным неврологическим дефицитом. Данный препарат также характеризовался благоприятным профилем безопасности и хорошей переносимостью [16, 17].

В других исследованиях получены доказательства эффективности Цитофлавина в отношении стимуляции заживления трофических язв при синдроме диабетической стопы, улучшения когнитивных функций у пациентов с СД 2 типа, при астении, в том числе после перенесенных инфекционных состояний [19–23].

Представленные данные свидетельствуют о мультимодальном действии препарата, что обусловливает возможность его применения у пациентов с диабетической полинейропатией и сопутствующими состояниями. Это, в частности, было продемонстрировано в нашем клиническом случае. Описанный нами клинический случай наблюдения пациента с постепенным прогрессированием симптомов полинейропатии на фоне компенсированного СД 2 типа подтверждает целесообразность назначения дополнительной терапии полинейропатии при условии исключения иных причин ее прогрессирования, а именно лекарственно-индуцированного генеза, дефицитарных состояний (включая дефицит витамина В₁₂ на фоне приема метформина) и др. Назначение препарата Цитофлавин к уже проводимому лечению обеспечило положительный эффект не только со стороны симптомов полинейропатии, но и со стороны симптомов энцефалопатии и постинфекционной астении, что важно как для повышения качества жизни пациента, так и для проведения реабилитационных мероприятий. Наблюдаемые эффекты терапии со­гласуются с эффектами, описанными в исследованиях.

Заключение

С учетом особенностей патогенеза диабетической полинейропатии в дополнение к лечению основного заболевания важно назначать препараты с антиоксидантным действием. Их выбор должен основываться на имеющейся доказательной базе в отношении эффективности и переносимости, а также на наличии сопутствующих симптомов.

Experience of Using Cytoflavin in the Treatment of Diabetic Polyneuropathy

N.A. Suponeva, Corresponding member of the RASci, MD, PhD, Prof., A.S. Arestova, PhD  

FSBSI ‘Research Center of Neurology’

Contact person: Alina S. Arestova, rizvanova.alina@gmail.com 

Diabetic polyneuropathy is a common complication of type 2 diabetes, which greatly impacts the disease course and patients' quality of life. Glycemic control and accompanied risk factors management are the cornerstone in prevention and treatment of diabetic polyneuropathy, however, neuropathic symptoms may progress despite compensated type 2 diabetes. This mostly reflects a complicated pathogenesis of peripheral nerve damage in this disorder and importance of specific treatment for polyneuropathy. Pathogenetic treatment of diabetic polyneuropathy includes antioxidants, but clinical efficacy has been demonstrated only for a few of such agents.
In this paper we provide a clinical case description of an application of a four-component medication Cytoflavin (inosine + nicotinamide + riboflavin + succinic acid) in a patient with diabetic polyneuropathy and accompanying symptoms of encephalopathy and post-infectious asthenia with analysis of existed evidence.