Введение

Имплантация эмбриона представляет собой цепь сложных последовательных событий, приводящих к наступлению беременности. Необходимым условием успешной имплантации является установление тесной связи между бластоцистой и слизистой оболочкой тела матки [1]. Рецептивность эндометрия – комплекс структурных и функциональных характеристик, определяющих его способность к имплантации [2]. Как известно, в зависимости от фазы менструального цикла эндометрий претерпевает циклические изменения, в частности субпопуляционного состава лейкоцитов. Кроме того, под влиянием стероидных гормонов запускаются регенеративные, пролиферативные и секреторные процессы. В отличие от стромальных клеток в эпителии желез эндометрия происходят наиболее значимые циклические изменения. В норме в 28-дневном менструальном цикле секреторная трансформация эндометрия достигает пика в середине фазы секреции. На этом этапе эндометрий характеризуется максимальной восприимчивостью и готов к имплантации эмбриона [3]. На уровне морфологии клеток происходит образование пиноподий – куполообразных микроскопических выпячиваний в апикальной части поверхностного эпителия, выступающих в полость матки. Предполагается, что на поверхности пиноподий располагаются важнейшие рецепторы, отвечающие за имплантацию эмбриона [1]. Секреторные изменения наблюдаются и на молекулярном уровне: меняется экспрессия структурных и регуляторных белков эпителиальных клеток эндометрия, а также регуляторных факторов: простагландинов, цитокинов, транскрипционных факторов, факторов роста [4, 5]. В железах эндометрия в пролиферативной фазе усиливается экспрессия рецепторов к прогестерону (PR) и рецепторов к эстрогенам (ER) в результате воздействия нарастающего уровня эстрадиола. Помимо этого экспрессия ЕR и PR претерпевает изменения в секреторной фазе под влиянием прогестерона: снижается уровень экспрессии рецепторов половых стероидов в железах, в то время как в стромальных клетках экспрессия PR остается на высоком уровне [5–7]. Таким образом, структурно-функциональные изменения слизистой оболочки тела матки, соответствующие фазе менструального цикла, – необходимое условие наступления беременности [8].

В научных отечественных и зарубежных публикациях сказано, что для хронического эндометрита характерен каскад морфологических и иммунологических изменений эндометрия в середине секреторной фазы цикла. В основе реализации функциональных и морфологических нарушений эндометрия с изменением его восприимчивости лежит вялотекущее локальное воспаление вследствие лимфоплазмоцитарной инфильтрации слизистой оболочки тела матки [9–11]. В настоящее время принято выделять три уровня рецептивности эндометрия:

• морфологический – строение и степень зрелости пиноподий;
• протеомный – изменение экспрессии рецепторов к стероидным гормонам, факторов роста, например эпидермального, и цитокинов, в частности интерлейкинов (ИЛ), молекул клеточной адгезии, а также интегринов (LIF, αVβ3);
• молекулярно-генетический – экспрессия матричных РНК (мРНК), участвующих в транскрипции протеомных маркеров и изменении экспрессии различных генов в средней стадии лютеиновой фазы [3, 12].

Нарушение рецептивности эндометрия при хроническом эндометрите

Одними из ключевых маркеров рецептивности являются пиноподии. В середине секреторной фазы в эндометрии определяется множество зрелых пиноподий [1, 13]. В многочисленных исследованиях показано, что эмбрион имплантируется на участках эндометрия, покрытых пиноподиями, а зрелость и количество пиноподий напрямую связаны с наступлением беременности. Считается, что на поверхности пиноподий находятся основные рецепторы для прикрепления эмбриона, здесь же происходит экспрессия LIF [12, 14, 15].

Q. Zhang и соавт. изучили количество пиноподий у женщин с бесплодием в образцах эндометрия, полученных через семь дней после пика лютеинизирующего гормона. Авторы установили, что частота наступления беременности в группе с нормальным количеством пиноподий была статистически значимо выше, чем в группе со сниженным количеством пиноподий (74,29 и 19,77% соответственно) [15].

Согласно данным литературы, при хроническом эндометрите существенно уменьшается количество пиноподий, в частности их зрелых форм. Е.Е. Воропаева и соавт. отмечали значительное снижение как общего количества эпителиоцитов, содержащих пиноподии (30–35%), так и их зрелых форм (15%) у пациенток с хроническим эндометритом по сравнению с гинекологически здоровыми женщинами (65–80 и 70% соответственно). Кроме того, чем выше была активность воспалительного процесса в эндометрии, тем меньшее количество пиноподий удавалось зарегистрировать [16]. Между тем, учитывая противоречивые результаты проведенных исследований, вряд ли можно однозначно рассматривать наличие и степень зрелости пиноподий в качестве маркера нарушений рецептивности эндометрия. По крайней мере вопрос остается спорным. Так, по некоторым данным, имплантация бластоцисты может происходить в эндометрии с резко сниженным количеством зрелых форм пиноподий или при полном их отсутствии [14, 17].

J. Chen и соавт. ставят под сомнение прогностическую ценность пиноподий как маркера нарушения рецептивности эндометрия ввиду их обнаружения в ткани эндометрия на протяжении всей секреторной фазы цикла. По мнению авторов, это противоречит роли пиноподий в формировании окна имплантации [18]. Вероятно, противоречивые данные обусловлены отсутствием стандартизации методики исследования пиноподий и неоднородностью покрытия ими образцов эндометрия.

Циклические превращения слизистой оболочки тела матки происходят под влиянием половых стероидных гормонов вследствие их связывания с соответствующими ядерными рецепторами клеток эндометрия. Экспрессия ER и PR позволяет оценить потенциальную способность эндометрия к нидации плодного яйца. Как известно, при хроническом эндометрите патологический процесс в эндометрии приводит к воспалительной инфильтрации, фиброзу стромального компонента и склерозу сосудов. Указанные процессы способствуют снижению экспрессии ER в железах эндометрия в фолликулярной фазе менструального цикла и ранней гиперэкспрессии PR с формированием диссоциированного типа трансформации эндометрия [19, 20]. Изменение соотношения рецепторов и стероидных гормонов отражает дисфункциональные нарушения эндометрия на фоне хронического воспаления. Кроме того, усиление экспрессии ER в середине секреторной фазы не соответствует параметрам рецептивного эндометрия, необходимого для успешной нидации плодного яйца [21].

Ю.А. Лызикова и Д.А. Зиновкин в образцах эндометрия пациенток с хроническим эндометритом (n = 45) выявили интенсивную экспрессию ER в железах эндометрия в секреторной фазе (95,3%) по сравнению со здоровыми женщинами (78,7%) [22]. Авторы сделали вывод, что локальная гиперэстрогения приводит к нарушению восприимчивости эндометрия и неудачам имплантации. Недостаточный уровень прогестерона в крови, чрезмерная экспрессия ароматаз, наличие провоспалительных цитокинов ответственны за отсутствие физиологического снижения экспрессии ER к середине секреторной фазы цикла [19–22].

Кроме того, у женщин с бесплодием снижается экспрессия PR в эпителии желез эндометрия. S. Petousis и соавт. сравнивали уровень экспрессии PR в железах и строме эндометрия женщин с бесплодием и уровень экспрессии PR в образцах эндометрия фертильных женщин. В группе женщин с бесплодием уровень экспрессии PR в эпителиальных клетках был значительно ниже (H-score у женщин с бесплодием – 147,3 ± 18,0, у здоровых женщин – 220,0 ± 18,5). В стромальных клетках не выявлено различий в экспрессии PR в обеих группах [23].

LIF считается наиболее изученным маркером рецептивности эндометрия. В норме экспрессия LIF повышается в фолликулярной фазе, достигая максимума в середине секреторной фазы [24]. У женщин с репродуктивными потерями в анамнезе экспрессия LIF на этой стадии снижается. В то же время у здоровых фертильных женщин наблюдается выраженная экспрессия LIF [8, 12, 19].

В исследовании C. Margioula-Siarkou и соавт. благодаря иммуногистохимической оценке образцов эндометрия женщин с бесплодием и здоровых женщин продемонстрировано значительное снижение экспрессии LIF в середине секреторной фазы цикла при бесплодии (H-score 61,2 ± 15,0 и 105,7 ± 28,5 соответственно) [25]. При хроническом эндометрите уровень экспрессии LIF эпителиальными клетками эндометрия заметно снижается, что свидетельствует о нарушении рецептивности эндометрия.

Т.А. Демура и соавт. отмечали четырехкратное снижение экспрессии лейкемияингибирующего фактора в клетках железистого эпителия слизистой оболочки тела матки женщин с хроническим эндометритом и бесплодием (1,30 ± 0,15 балла) по сравнению с фертильными женщинами без хронического эндометрита (4,7 ± 0,2 балла) [26]. Кроме того, экспрессия LIF наблюдалась не только в эпителиальных клетках эндометрия, но и в цитоплазме клеток воспалительного инфильтрата [27]. Тем не менее в ряде исследований четкой связи между экспрессией LIF и полноценной секреторной трансформацией эндометрия не установлено.

F. Wu и соавт. сравнивали экспрессию LIF в периоде окна имплантации в эндометрии женщин с бесплодием (n = 14), женщин с невынашиванием беременности (n = 25) и фертильных женщин (n = 20). В исследовании не выявлено различий в экспрессии LIF между группами. Авторы отметили отсутствие различий в экспрессии LIF и у пациенток с хроническим эндометритом по сравнению со здоровыми женщинами [28].

Таким образом, к настоящему моменту консенсус в отношении влияния экспрессии LIF на восприимчивость эндометрия не достигнут. Возможно, разнородность данных обусловлена различным подходом к отбору женщин для определения уровня экспрессии LIF.

Молекулярно-генетические изменения в эндометрии при хроническом эндометрите

Экспрессия мРНК, участвующих в транскрипции протеомных маркеров и изменении экспрессии различных генов в периоде окна имплантации, отражает генетический уровень рецептивности эндометрия [3]. Множество трудов последних лет посвящено изучению мРНК экспрессии генов в эндометрии у пациенток с бесплодием. Между тем исследования экспрессии генов при хроническом эндометрите единичны. Имеются данные о том, что у пациенток с хроническим эндометритом в середине секреторной фазы цикла происходят существенные изменения экспрессии некоторых генов в эндометрии [29]. Экспрессия мРНК генов, кодирующих провоспалительные цитокины (ИЛ-15, ИЛ-18) и факторы роста (VEGF, IGFBP-1), у пациенток с хроническим эндометритом значительно отличаются от аналогичных показателей здоровых женщин. По некоторым данным, при хроническом эндометрите в слизистой оболочке тела матки повышается уровень экспрессии мРНК генов, важных для успешной имплантации: IGFBP-1, VEGF-A, ИЛ-15, ИЛ-18 [29–33]. VEGF-A – наиболее значимый регулятор васкулогенеза, играет важнейшую роль в васкуляризации и маточной гемодинамике.

На основании анализа экспрессии мРНК 39 генов в образцах эндометрия, полученных в середине секреторной фазы у женщин с хроническим эндометритом и без него, В.К. Таболова и соавт. выделили четыре наиболее значимых гена: VEGF-A, VEGF-A189, IGFBP-1 и ИЛ-2. Согласно результатам исследования, в группе женщин с хроническим эндометритом отмечалось увеличение мРНК VEGF-A в 1,7 раза, IGFBP-1 – в 16 раз, а также снижение экспрессии мРНК гена ИЛ-2 в 1,5 раза по сравнению с аналогичными показателями пациенток без хронического эндометрита [34].

E. Cicinelli и соавт. сравнивали образцы эндометрия женщин с верифицированным хроническим эндометритом и здоровых женщин, полученные в пролиферативной фазе менструального цикла. Проанализировав профиль экспрессии 19 генов, авторы пришли к выводу, что при хроническом эндометрите усиливается экспрессия всех изоформ VEGF [35]. Следовательно, повышение экспрессии ключевого фактора ангиогенеза клетками стромы и эпителием желез эндометрия при хроническом эндометрите начинается еще в пролиферативной фазе цикла и является результатом активации механизмов компенсации, направленных на стимуляцию регенерации в условиях прогрессирующего повреждения ткани эндометрия [35, 36]. Вместе с тем, по некоторым данным, только координированная экспрессия одновременно большого количества генов без доминирующей роли одного или нескольких факторов может быть ответственна за рецептивный статус эндометрия [1].

Заключение

Работ, посвященных изучению нарушения рецептивности эндометрия, много. Тем не менее вопросы повседневной клинической практики остаются нерешенными. Несмотря на многолетнее изучение структурных и функциональных свойств эндометрия, выделить идеальный маркер или комбинацию маркеров нарушений рецептивности эндометрия при хроническом эндометрите не удалось.

Необходимо разработать и установить единые критерии диагностики нарушений восприимчивости эндометрия. Отсутствие стандартизации в диагностике нарушений рецептивности эндометрия не позволяет внедрить в рутинную практику ни один из перечисленных выше методов. Данные о нарушении рецептивности эндометрия остаются спорными, поэтому протестировать и внедрить лечебные мероприятия, направленные на восстановление структурных и функциональных свойств эндометрия, невозможно.

Morphofunctional Features of the Endometrium in Chronic Endometritis and Infertility 

B.A. Dzhabrailova, T.A. Bazieva, I.M. Ordiyants   

Peoples' Friendship University of Russia 

Contact person: Birlant A. Dzhabrailova, belladzhabrailova@mail.ru

Chronic endometritis occupies a leading place in the structure of diseases of patients with infertility. According to various authors, its frequency varies widely – from 2.8 to 68%. In chronic endometritis, the extracellular matrix is damaged, intercellular interactions and tissue architectonics are disrupted. For the adequate susceptibility of the endometrium during the window of implantation, not only its normal anatomical structure is important, but also its functional consistency. In addition to the euploid embryo, a receptive endometrium is required for successful implantation. Otherwise, implantation may be unsuccessful, including when using assisted reproductive technologies. The study of endometrial susceptibility disorders remains extremely relevant. At this stage, evidence-based medicine has not answered the question of which of the existing markers is most specific for the diagnosis of endometrial receptivity disorders.