Введение

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – гетерогенное эндокринное, нейроэндокринное и метаболическое расстройство, которое становится причиной осложнений течения беременности и бесплодия у 6,5–8,0% женщин репродуктивного возраста [1, 2]. СПКЯ характеризуется избытком андрогенов, овуляторной дисфункцией и поликистозом яичников [2, 3], часто сопровождается инсулинорезистентностью [4]. Механизм овуляторной дисфункции и резистентности к инсулину при СПКЯ до конца не изучен, что ограничивает разработку терапевтических средств для пациенток с данной патологией.

Изменения микробиома кишечника ассоциируются с развитием ожирения, резистентности к инсулину и слабовыраженного воспаления, нередко сопровождающих СПКЯ [5–8]. Улучшение метаболического здо­ровья связано с относительно высоким содержанием генов микробиоты и увеличением микробного разнообразия [9, 10]. Микробное разнообразие обычно оценивается с позиции альфа- и бета-разнообразия. Альфа-разнообразие считается мерой видового богатства (количества) и/или равномерности (распределения) в образце. Альфа-разнообразие измеряется как индекс Шеннона, который служит количественной мерой обилия и равномерности видов в пределах выборки. В то же время бета-разнообразие характеризует изменчивость микробного состава среди разных образцов. С помощью индексов альфа- и бета-разнообразия можно выявить широкие различия в составе микробиома. Изменения в соотношении этой бактериальной флоры и их нагрузки, особенно связанные с потерей полезных микробов, способны привести к «дисбактериозу кишечной микробиоты», а следовательно, к развитию различных патогенных заболеваний [11–14]. Микробиота кишечника человека в основном включает пять типов бактерий: Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria, Actinobacteria и Verrucomicrobia [15]. Из популяции микробиоты кишечника на долю Firmicutes и Bacteroidetes приходится почти 90%, на Actinobacteria и Proteobacteria – 10% [16].

Материал и методы

Поиск соответствующих статей осуществлялся в научных базах PubMed, Cochrane Library, Scopus по ключевым словам: gut microbiota (микробиота кишечника), polycystic ovary syndrome (синдром поликистозных яичников), fertility (плодовитость). В итоге идентифицировано 493 статьи.

Патогенетические механизмы

По данным L. Wang и соавт., кишечные микробы влияют на прогрессирование СПКЯ, усиливая или подавляя секрецию гормонов, медиаторов кишечника и мозга, цитокинов и выработку метаболитов [17].

У пациенток с СПКЯ выявлены более высокие уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и соотношения ЛГ/фолликулостимулирующий гормон (ФСГ). Уровни этих гормонов резко снижаются на фоне применения пробиотиков. Пробиотики регулируют или реконструируют кишечный микробиом с помощью механизмов конкурентного исключения. Они способствуют росту бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК), – Faecalibacterium prausnitzii, Bifidobacterium и Akkermansia. КЖК связываются со своими рецепторами на мембранах энтероэндокринных клеток и непосредственно стимулируют высвобождение медиаторов кишечника и головного мозга, таких как грелин и пептид YY (PYY). Увеличение уровней PYY и грелина влияет на секрецию половых гормонов. Повышенная продукция КЖК также способствует улучшению барьерной функции кишечника и уменьшает транслокацию эндотоксинов через стенку кишечника, что приводит к уменьшению воспаления и резистентности к инсулину [18].

В другом исследовании также установлена связь между микробиотой кишечника и медиаторами кишечника и мозга. Показано, что у пациенток с СПКЯ повышено содержание Bacteroides, Escherichia/Shigella и Streptococcus и снижен уровень Akkermansia. Bacteroides, Escherichia/Shigella и Blautia отрицательно коррелируют с грелином, Akkermansia – положительно. Таким образом, исследователи предположили, что кишечные микробы регулируют медиаторы оси «мозг – кишечник», что отражается на патогенезе СПКЯ. Кроме того, исследователи предложили еще один возможный механизм патогенеза: количество бактерий, продуцирующих липополисахариды (ЛПС), увеличивается, а количество защитных бактерий, таких как Akkermansia, снижается. По сравнению с контрольной группой у пациенток с СПКЯ наблюдается значительное снижение уровней серотонина, грелина и PYY. Это указывает на то, что медиаторы оси «мозг – кишечник» связаны с СПКЯ [19].

Согласно данным X. Qi и соавт., трансплантация фекальной микробиоты от женщин с СПКЯ или мышей-реципиентов, колонизированных Bacteroides vulgatus, приводит к нарушению функции яичников, резистентности к инсулину, изменению метаболизма желчных кислот, снижению секреции интерлейкина (ИЛ) 22 и бесплодию. Гликодезоксихолевая кислота индуцирует секрецию ИЛ-22 врожденных лимфоидных клеток кишечной группы через GATA-связывающий белок. Это согласуется со снижением уровня ИЛ-22 у женщин с СПКЯ.

Кроме того, введение ИЛ-22 эффективно в аспекте коррекции фенотипов СПКЯ, что может быть обусловлено двумя факторами: во-первых, ИЛ-22 повышает экспрессию генов, связанных с бурым жиром, таких как Ucp1, Pgc1a, Cited1 и Cox8b, во-вторых, ИЛ-22 способен воздействовать на гранулезные клетки яичников, уменьшая воспаление [20]. В связи с этим точная модуляция кишечных микробов, например с помощью пробиотических добавок, демонстрирует большой потенциал для клинического применения в целях снижения выраженности симптомов СПКЯ.

Гиперандрогенемия

У женщин с СПКЯ повышенный уровень ЛГ приводит к выработке избыточного количества андрогенов тека-клетками яичников, а низкий уровень ФСГ способствует нарушению фолликулогенеза и ановуляции, что является наиболее частой причиной бесплодия, вторичного по отношению к овуляторной дисфункции [2, 21]. Гипер­андрогенемия сопряжена с серьезными последствиями для здоровья. В частности, не исключены повышенный риск резистентности к инсулину, развитие сахарного диабета 2-го типа, гипертонии, ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний. Тестостерон может влиять на состав микробиома кишечника у женщин. Регрессионный анализ показал, что снижение час­тоты родов коррелирует с более высоким уровнем циркулирующего тестостерона и нарушением метаболизма глюкозы у мышей с СПКЯ [22]. Удаление микробиоты увеличивает концентрацию циркулирующего тестостерона у самок мышей, но снижает концентрацию циркулирующего тестостерона у самцов, что свидетельствует о двунаправленном взаимодействии между количеством мужского полового гормона и микробиотой [23].

Разнообразная кишечная микробиота может экспрессировать ферменты, участвующие в метаболизме андрогенов, и способствовать их синтезу и трансформации. Деградация тестостерона посредством микробных процессов наблюдается в нескольких матрицах окружающей среды. Например, Actinobacteria и Proteobacteria способны разлагать андроген [24], а Clostridium scindens, геном которой кодирует 20-альфа-гидроксистероиддегидрогеназу, представляет собой кишечный микроб человека с высоким потенциалом превращения глюкокортикоидов в андрогены [25].

Большинство исследований, описывающих взаимосвязь между стероидными гормонами и микробиотой кишечника, сосредоточено на тестостероне. Показано, что концентрация тестостерона отрицательно коррелирует с альфа-разнообразием [26, 27]. Bacteroidaceae, Raoultella и Prevotella положительно коррелируют с общим тесто­стероном у женщин с СПКЯ [22, 28, 29]. Напротив, Prevotellaceae и семь других видов отрицательно коррелируют с общим тестостероном [28, 29].

Недавнее исследование продемонстрировало, что по сравнению с подростками с нормальным индексом массы тела у подростков с ожирением и СПКЯ кишечный микробиом изменен, причем изменения включают снижение альфа-разнообразия, которое тесно связано с более высокими концентрациями тестостерона [26].

Таким образом, избыток андрогенов может привести к дисбактериозу микробиоты кишечника, а изменения микробиома кишечника способны повлиять на развитие патологии эндокринной системы женщин, в том числе с СПКЯ.

Инсулинорезистентность

Инсулинорезистентность и компенсаторная гипер­инсулинемия индуцируют избыток андрогенов и вызывают репродуктивные заболевания, такие как СПКЯ. Инсулин может индуцировать секрецию андрогенов надпочечниками и модулировать пульсацию ЛГ [30, 31]. И наоборот, гиперандрогенизм вызывает воспаление абдоминального и висцерального жира, резистентность к инсулину и метаболическую дисфункцию, тем самым формируя отрицательную обратную связь при СПКЯ [32]. Уровень Bacteroides повышен у пациенток с СПКЯ и отрицательно коррелирует с уровнем инсулина натощак [32]. Кроме того, у женщин с СПКЯ, особенно на фоне ожирения, снижается содержание Akkermansia и Ruminococcaceae, а также значительно увеличивается количество грамотрицательных бактерий, принадлежащих к родам Bacteroides и Escherichia/Shigella. Показано, что в этих условиях ЛПС, продуцируемые грамотрицательными бактериями, вызывают хроническое воспаление, ожирение и резистентность к инсулину у мышей.

Ожирение

Дисбиоз кишечной микробиоты при ожирении ассоци­ирован с репродуктивно-эндокринными заболеваниями. Недавнее исследование показало, что дигидротестостерон и диета с высоким содержанием жира меняют общий микробный состав кишечника. У крыс с СПКЯ регистрируются более низкие индексы Шеннона и Симпсона [32].

Установлено, что ожирение может нарушать процессы, связанные с женской фертильностью, включая секрецию половых гормонов, дифференцировку и созревание ооцитов и другие репродуктивные функции [33, 34].

Дисбаланс в микробиоме кишечника на фоне ожирения приводит к повышению уровней ЛПС, эндотоксемии, ИЛ-6 и ИЛ-1-бета, которые характеризуются провоспалительным эффектом [35]. Воспаление снижает качество ооцитов, нарушает мейотическое и цитоплазматичес­кое созревание и участвует в развитии репродуктивных заболеваний. Кроме того, микробиота кишечника при ожирении матери во время беременности влияет на колонизацию микробиоты и метаболизм у потомства [36].

В когорте, основанной на шведском общенациональном регистре, а также в чилийском клиническом исследовании обнаружено, что у потомков женского пола, чьи матери страдали ожирением и имели повышенный уровень андрогенов, с большей вероятностью диагностируется СПКЯ. Правда, роль кишечного микробиома остается неясной [37].

Состав кишечного микробиома и его метаболитов у лиц с ожирением отличается от такового у здоровых людей. Специфическая микробиота или метаболиты, полученные из микробиоты, могут влиять на патогенез ожирения и в дальнейшем вызывать нарушения репродуктивной эндокринной системы.

Трансплантация фекальной флоры и применение пробиотиков

Конкретная перспектива связана с управлением бактериальными популяциями, населяющими органы, с помощью терапевтических процедур, таких как трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ), что уже продемонстрировано в разрешении инфекции Clostridium difficile [38]. Y. Guo и соавт. впервые сообщили, что эстральные циклы и морфология яичников крыс с СПКЯ улучшаются при лечении Lactobacillus и ТФМ от здоровых крыс [39].

В ряде исследований описано влияние пробиотиков на развитие фолликулов у женщин со здоровыми яичниками. Считается, что добавки с пробиотиками задерживают угасание яичников и выработку эстрадиола в менопаузе, помогая предотвратить сопутствующие симптомы, включая дислипидемию и ожирение [40, 41].

Использование пробиотиков рекомендовано для изменения состава микробиоты кишечника при СПКЯ [42]. Пищевые добавки с пробиотиками могут способствовать росту бактерий, продуцирующих КЖК, и одновременно уменьшать количество бактерий, продуцирующих ЛПС, тем самым снижая воспаление [18, 42].

Кроме того, пробиотические добавки могут улучшать резистентность к инсулину и липидный обмен у женщин с СПКЯ, снижая уровни глюкозы и инсулина в плазме натощак, а также холестерина и липопротеинов очень низкой плотности [42]. Имеются данные о потенциальной пользе пробиотиков в комплексе с витамином D и селеном при СПКЯ [44, 45].

Выводы

Стероиды и метаболические гормоны играют жизненно важную роль в гомеостазе кишечника, а дисбиотическая микробиота может вызывать дисфункцию кишечного барьера и влиять на другие органы, приводя к хроничес­кому слабовыраженному воспалению, метаболическим нарушениям и иммунной дисфункции [46–49].

Несмотря на то что роль кишечной микробиоты в женс­кой репродуктивной эндокринной системе установлена, необходимы дальнейшие исследования в данном направлении. Не исключено, что в ближайшей перспективе микробиоту кишечника начнут использовать в качестве биомаркера определенных заболеваний.

Пробиотическое вмешательство может быть переносимым, относительно доступным и эффективным способом улучшения репродуктивного здоровья, но однозначные выводы о целесообразности применения пробиотиков делать преждевременно. Подтвердить потенциальную роль пробиотиков в улучшении репродуктивного здоровья позволят результаты рандомизированных испытаний. 

Авторы заявляют об отсутствии финансирования и конфликта интересов.

Topical Issues of the Influence of the Intestinal Microbiota on the Reproductive Function of Women with Polycystic Ovary Syndrome
  
L.V. Adamyan, PhD, Prof., Academician of RAS, Ye.V. Sibirskaya, PhD, Prof., Ye.I. Krylova, L.G. Pivazyan, L.B. Obosyan, S.L. Barsegyan, Z.U. Dzharullaeva

Russian University of Medicine 
V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology
N.I. Pirogov Russian National Research Medical University 
Russian Children’s Clinical Hospital – a Branch of N.I. Pirogov Russian National Research Medical University
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University 

Contact person: Laura G. Pivazyan, laurapivazyan98@gmail.com 

The aim is to analyze the effect of the intestinal microbiota on the reproductive function of patients with polycystic ovary syndrome (PCOS). 
Material and methods. The search for relevant works was carried out in the scientific databases PubMed, Cochrane Library, Scopus, according to the keywords: gut microbiota, polycystic ovary syndrome, fertility. As a result, 493 articles were identified. 
Results. The current data on the relationship of the intestinal microbiota with impaired reproductive function in women with PCOS are presented. The pathogenetic mechanisms of the influence of intestinal microbes on various phenotypes of the disease are described. Information is provided on the prospects of using probiotics and fecal flora transplantation to correct PCOS symptoms and improve reproductive functions. 
Conclusions. The gut microbiota plays an important role in reproductive dysfunction in women with PCOS. Probiotics are recommended as therapy to correct changes in the intestinal microbiota, but further clinical studies are needed to evaluate their effectiveness.