Введение

Распространенность сахарного диабета (СД) 2 типа приобрела масштабы мировой эпидемии, при этом темпы ее роста не снижаются. За последние 20 лет количество больных СД 2 типа в мире увеличилось в три раза. В Российской Федерации (РФ), как и во всех странах мира, отмечается значимый рост заболеваемости СД 2 типа. Согласно данным ГНЦ РФ ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии им. академика И.И. Дедова», на 1 января 2025 г. общее количество больных диабетом составило 5 463 982 человека, или 3,5% населения РФ, из них 5 046 037 (92,4%) с СД 2 типа. Однако реальное их число гораздо больше [1]. Согласно результатам крупного российского эпидемиологического исследования NATION, в 54% случаев СД 2 типа остается недиагностированным [2].

Основной причиной инвалидизации и смерти больных СД 2 типа являются поздние осложнения. Существенную роль в развитии и прогрессировании поздних осложнений играет гликемический контроль. Именно поэтому в клинических рекомендациях отмечается необходимость достижения индивидуальных целевых значений гликемии независимо от длительности заболевания [1].

У большинства пациентов с СД 2 типа метформин может быть использован для инициации медикаментозной терапии и далее на всем протяжении лечения, в том числе в составе любой комбинации сахароснижающих средств. При уровне гликированного гемоглобина (HbA1c), превышающем целевой менее чем на 1,0%, лечение можно начать с монотерапии или комбинации двух препаратов. Однако при уровне HbA1c выше целевого на 1,0–2,5% сразу рекомендуется комбинация препаратов, воздействующих на разные звенья патогенеза СД 2 типа [1].

Комбинированная терапия в дебюте СД 2 типа имеет ряд преимуществ. С одной стороны, она способствует долгосрочному удержанию гликемического контроля, снижению риска развития микро- и макрососудистых осложнений. С другой – стартовая комбинированная терапия метформином и ингибитором дипептидилпептидазы 4 (иДПП-4) обеспечивает сохранение инсулин-секреторной функции [1]. Исследование VERIFY стало первым крупным рандомизированным исследованием, в котором были показаны преимущества раннего назначения комбинации метформина и иДПП‑4 по сравнению со стандартной пошаговой терапией [3]. Было установлено, что такая стратегия в течение пяти лет обеспечивает почти двукратное снижение риска терапевтической неудачи (уровень HbA1c ≥ 7%) по сравнению с последовательным применением метформина и иДПП‑4.

В отсутствие достижения индивидуальных целевых значений HbA1c интенсификация сахароснижающей терапии должна проводиться не позднее чем через шесть месяцев. У лиц с низким риском развития гипогликемий лечение целесообразно интенсифицировать не позднее трех месяцев. Для большинства взрослых больных целевой уровень HbA1c составляет менее 7,0% (с индивидуализацией в зависимости от возраста, ожидаемой продолжительности жизни, коморбидности и риска гипогликемий) [1]. Однако в РФ велика доля пациентов, не достигающих адекватного гликемического контроля. Более чем у 20% имеет место уровень HbA1c 8% и более, примерно у 38% – от 7,0 до 7,9% [4]. Одна из причин недостижения целевых значений гликемии – терапевтическая инертность, при которой своевременно не проводится интенсификация сахароснижающей терапии [5]. Терапевтическая инертность при лечении СД 2 типа сопряжена с существенным экономическим бременем. Так, задержка интенсификации терапии при сохранении HbA1c на уровне 9% (при целевом уровне менее 7%) ассоциирована со снижением ожидаемой продолжительности жизни, увеличением риска развития осложнений (относительный риск 1,96 при 95%-ном доверительном интервале 1,72–2,22), а также с существенными прямыми и косвенными затратами [6, 7].

Необходимо отметить, что в России сохраняется тенденция назначать в дебюте заболевания монотерапию метформином. В течение первого и второго года монотерапию получают 56% пациентов, два препарата – 31%, три препарата и более – 2% больных. Доля комбинированной терапии увеличивается с длительностью СД 2 типа [8]. Использование фиксированных комбинаций таблетированных препаратов упрощает соблюдение рекомендаций по режиму лечения, а также способствует повышению приверженности ему. Наличие фиксированной комбинации метформина и ситаглиптина (препарата Форсиглекс) в дозах 850 мг + 50 мг и 1000 мг + 50 мг обеспечивает суточную дозу активных веществ всего в двух таблетках.

Цель исследования

Целью исследования стала оценка эффективности, переносимости и приверженности терапии при использовании фиксированной комбинации метформина и ситаглиптина (препарата Форсиглекс) у пациентов с СД 2 типа в условиях реальной клинической практики.

Материал и методы

Исследование ДУЭТ_01 представляет собой проспективное многоцентровое наблюдательное исследование клинического эффекта препарата Форсиглекс, получаемого в виде ранней комбинированной терапии (назначение пациентам с впервые выявленным СД 2 типа, ранее не получавшим пероральных сахароснижающих препаратов) или в виде препарата второй линии (назначение пациентам, ранее получавшим метформин) в условиях реальной клинической практики.

Все включенные в исследование пациенты должны были посетить исследовательский центр два раза: визит 1 – стартовый, визит 2 – финальный. Финальный визит был запланирован через 90 ± 10 дней.

В соответствии с клиническими рекомендациями и рутинной клинической практикой пациенты заполняли дневники самоконтроля для учета принятых доз препарата и эпизодов гипогликемии.

Исследование было проведено согласно принципам Хельсинкской декларации и одобрено независимым междисциплинарным комитетом по этической экспертизе клинических исследований.

Критерии включения в исследование:

• возраст старше 18 лет;
• наличие СД 2 типа, установленного не более чем за семь лет до включения в исследование;
• предшествующая терапия: диетотерапия без применения сахароснижающих препаратов/монотерапия метформином, отмененная не менее чем за семь дней до включения в исследование и перевода на комбинированную терапию/терапия препаратом Форсиглекс в дозе 1000 мг + 50 мг или 850 мг + 50 мг, назначенная в период от 7 до 30 дней до включения в исследование;
• уровень глюкозы плазмы натощак более 6,1 ммоль/л или уровень HbA1c более 7,0%;
• готовность и способность подписать информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения:

• наличие СД 1 типа;
• наличие хронической болезни почек четвертой и пятой стадий;
• повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата;
• период беременности и лактации;
• госпитализация по поводу диабетического кетоацидоза в период скрининга;
• прием других сахароснижающих препаратов, кроме метформина и Форсиглекса.

Оценивали демографические и антропометрические параметры (возраст, пол, масса тела, индекс массы тела (ИМТ)), анамнез СД 2 типа, наличие сопутствующих состояний и терапию, уровень HbA1c.

В качестве первичной конечной точки исследования выбрана доля пациентов, достигших целевого уровня HbA1c к 90 ± 10-му дню лечения. Вторичные конечные точки – среднее изменение уровня HbA1c к 90 ± 10-му дню (абсолютная разница), среднее изменение уровня глюкозы плазмы к 90 ± 10-му дню (% от исходного), среднее изменение массы тела к 90 ± 10-му дню (% от исходного), среднее изменение окружности талии к 90 ± 10-му дню (% от исходного), среднее изменение значений ИМТ к 90 ± 10-му дню (% от исходного), приверженность лечению.

Безопасность лечения оценивали по частоте эпизодов гипогликемии и развития нежелательных явлений (НЯ).

Для обработки данных использовали методы описательной статистики в виде медианы (Me), а также верхнего и нижнего квартилей (Q1; Q3). Проверку выборок на нормальность распределения выполняли с помощью тестов Колмогорова – Смирнова и Шапиро – Уилка. Качественные показатели представлены как в абсолютных, так и в относительных величинах (абс. (%)). Сравнение выборок проводилось с применением t-критерия Стьюдента, U-критерия Манна – Уитни и критерия Уилкоксона. Анализ различия частот признаков в независимых группах проводился с использованием χ² Пирсона.

Результаты

В исследование были включены 1173 пациента. Исходные характеристики пациентов представлены в табл. 1.

До включения в исследование не получали сахароснижающую терапию 537 (45,8%) пациентов, получали монотерапию метформином 636 (54,2%). Перед включением в исследование фиксированная комбинация метформина и ситаглиптина (препарат Форсиглекс) в дозе 850 мг + 50 мг была назначена 354 (30,2%) больным, в дозе 1000 мг + 50 мг – 819 (69,8%). За время исследования 40 пациентам, получавшим на визите 1 Форсиглекс в дозе 850 мг + 50 мг, его доза была увеличена до 1000 мг + 50 мг, поэтому на визите 2 количество принимавших ту или иную дозу препарата изменилось – 26,8% и 73,2% соответственно.

Индивидуальный целевой уровень HbA1c в диапазонах ≤ 6,5%, ≤ 7%, ≤ 7,5% и ≤ 8% устанавливался лечащими врачами на визите 1. Распределение пациентов, находившихся в целевом диапазоне или диапазоне, превышающем таковой на 1,0%, 1,0–2,5% или более чем на 2,5%, представлено на рис. 1.

Сопутствующую терапию, преимущественно по поводу сердечно-сосудистых заболеваний, получали 874 (74,5%) пациента. Сведения о терапии, получаемой на момент включения в исследование, представлены в табл. 2.

Исходно только у 6,5% пациентов уровень HbA1c был в пределах целевого диапазона. В ходе исследования отмечался статистически значимый прирост этого показателя в общей когорте – до 64,6% (рис. 2).

Во всех подгруппах также увеличивалась доля лиц, достигших целевого значения HbA1c (рис. 3 и 4).

В общей когорте пациентов, а также в подгруппах зафиксировано статистически значимое снижение абсолютного уровня HbA1c (рис. 5, табл. 3).

Изменение уровня глюкозы плазмы натощак, массы тела, ИМТ, окружности талии на фоне проводившейся терапии представлено в табл. 4.

Как в общей когорте, так и во всех подгруппах вне зависимости от исходной терапии и дозы препарата Форсиглекс отмечалось статистически значимое снижение уровня глюкозы плазмы натощак, массы тела и ИМТ, а также уменьшение окружности талии.

За время исследования было зафиксировано пять эпизодов гипогликемии: один – в группе Форсиглекса 850 мг + 50 мг, четыре – в группе Форсиглекса 1000 мг + 50 мг. Наблюдалось также 16 НЯ, 3 НЯ – на визите 1, 13 НЯ – на визите 2. Серьезных НЯ зарегистрировано не было. Нежелательные явления преимущественно были представлены жалобами со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, метеоризм, диарея, запор, боль в верхней части живота). В двух случаях был отмечен кожный зуд.

За время исследования имели место 49 незапланированных визитов.

На рисунке 6 представлено распределение пациентов по степени приверженности терапии препаратом Форсиглекс. Большинство участников исследования сообщали об отсутствии нарушений режима терапии или редких ее пропусках (менее одного раза в неделю). Приверженность терапии оценивали как низкую при нарушении режима более двух раз в неделю, как среднюю при нарушении режима один-два раза в неделю, как высокую при нарушении режима терапии менее одного раза в неделю, как очень высокую при отсутствии нарушений.

Обсуждение

В наблюдательное исследование ДУЭТ_01 включали пациентов с непродолжительным (менее семи лет) анамнезом СД 2 типа. Исходно 45,8% не получали ранее сахароснижающую терапию. Таким образом, у этих больных назначение фиксированной комбинации метформина и ситаглиптина (препарата Форсиглекс) отражало стратегию ранней комбинированной терапии. Монотерапию метформином в анамнезе получали 54,2% пациентов, назначение этим пациентам препарата Форсиглекс представляло режим постепенной интенсификации терапии.

Исходно из 1173 включенных в исследование пациентов уровень HbA1c в пределах целевых значений имел место только у 6,5%. За три месяца приема препарата Форсиглекс в общей когорте количество больных с целевым значением HbA1c увеличилось до 64,6%. В подгруппах пациентов, разделенных в зависимости от исходной терапии (с или без метформина) или от дозы получаемого препарата Форсиглекс (850 мг + 50 мг/1000 мг + 50 мг), также отмечалась высокая частота достижения целевых значений HbA1c (от 61,7 до 71,2%), что позволяет сделать вывод о высокой клинической эффективности данной фиксированной комбинации. Абсолютное снижение уровня HbA1c в общей когорте пациентов составило 0,7%.

Помимо HbA1c в исследовании ДУЭТ_01 оценивалась динамика уровня глюкозы плазмы натощак, массы тела, ИМТ и окружности талии. На фоне проводимой терапии статистически значимо снизились значения глюкозы плазмы натощак, массы тела, ИМТ и окружности талии как в общей популяции пациентов, так и в анализируемых подгруппах. Гипогликемии, а также другие НЯ были единичными. Препарат Форсиглекс хорошо переносился пациентами, что позволяло сохранить высокую приверженность терапии.

Результаты наблюдательного исследования ДУЭТ_01 сопоставимы с данными российских и международных исследований. Исследование «Диа-Да» также было посвящено оценке эффективности и безопасности применения ситаглиптина в комбинации с метформином в РФ [9]. В исследование были включены 923 пациента с СД 2 типа, находившиеся на диетотерапии или монотерапии метформином. Длительность заболевания в среднем составляла 4,5 года. Через шесть месяцев лечения комбинацией ситаглиптина и метформина целевой гликемии (уровень НbА1с менее 7,0%) достиг 71% пациентов при низкой частоте гипогликемических эпизодов (1,2%), других побочных явлений (0,5%) и высокой удовлетворенности терапией. Авторы исследования сделали вывод, что назначение комбинации ситаглиптина и метформина пациентам с СД 2 типа, получающим диетотерапию, или пациентам, не компенсированным на фоне монотерапии метформином, эффективно в снижении гликемии, достижении целевых показателей HbA1c, а также способствует снижению веса и практически не вызывает развития гипогликемий.

Результаты исследований, посвященных оценке раннего назначения иДПП-4 с метформином, легли в основу клинических рекомендаций о целесообразности применения комбинированной терапии уже в дебюте СД 2 типа [1, 10]. Важным фактором, определяющим необходимость раннего назначения комбинации иДПП-4 с метформином, является возможность обеспечить долгосрочный контроль гликемии и сохранить функцию β-клеток, что способствует снижению риска развития осложнений СД, а также отсрочке начала инсулинотерапии.

В реальной клинической практике предпочтение в качестве второй линии терапии после метформина по-прежнему отдается производным сульфонилмочевины (ПСМ), хотя за последнее десятилетие доля получающих такую двойную комбинацию значимо снизилась [4]. Сравнение эффективности и безопасности комбинаций «иДПП-4 + метформин» и «ПСМ + метформин» проводилось в ряде работ, в частности в исследовании R. Arechavaleta и соавт. [11]. В данной работе 879 пациентам с СД 2 типа, получавшим монотерапию метформином, была проведена интенсификация терапии иДПП-4 или ПСМ. Добавление ситаглиптина или глимепирида к метформину приводило к сопоставимому улучшению контроля гликемии через 30 недель. В отличие от применения глимепирида терапия ситаглиптином была связана с более низким риском развития гипогликемий (22 против 7% случаев), а также приводила к снижению массы тела (-0,8 против +1,2 кг). Как следствие, комбинация иДПП-4 с метформином предпочтительна в дебюте СД 2 типа в силу лучшего профиля безопасности и не меньшей эффективности.

Полученные в исследовании ДУЭТ_01 результаты свидетельствуют, что применение фиксированной комбинации метформина и ситаглиптина (препарата Форсиглекс) в условиях рутинной клинической практики сопровождается значимым улучшением параметров гликемического контроля и увеличением доли пациентов, достигающих индивидуальных целевых значений HbA1c. Терапия характеризуется благоприятным профилем безопасности, включая низкую частоту гипогликемических эпизодов, а также нейтральностью в отношении влияния на массу тела. Использование фиксированной комбинации может способствовать оптимизации схемы фармакотерапии и потенциальному повышению приверженности пациентов лечению.

Ценность исследования заключается в получении данных реальной клинической практики в отношении российской популяции пациентов с СД 2 типа, что дополняет результаты рандомизированных клинических исследований.

К ограничениям исследования следует отнести его наблюдательный дизайн, отсутствие рандомизации и контрольной группы, а также относительно ограниченную продолжительность наблюдения, что не позволяет в полной мере оценить причинно-следственные связи и долгосрочные клинические исходы терапии. В то же время проведение исследования в условиях реальной клинической практики и включение гетерогенной популяции пациентов повышают воспроизводимость полученных результатов.

Заключение

Согласно результатам исследования ДУЭТ_01, назначение комбинированного препарата Форсиглекс в дозах 850 мг + 50 мг и 1000 мг + 50 мг пациентам с СД 2 типа, ранее не получавшим терапию или находившимся на монотерапии метформином, способствовало статистически значимому увеличению доли достигших целевого уровня HbA1c. Терапия препаратом Форсиглекс также ассоциировалась со снижением уровня глюкозы плазмы натощак, массы тела, ИМТ и окружности талии. Препарат Форсиглекс хорошо переносился, не вызывал развития серьезных НЯ, что позволило сохранить высокую приверженность терапии. 

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.