Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) включают атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (АССЗ) и хроническую сердечную недостаточность (ХСН) [1]. Повышенное внимание мирового врачебного сообщества к проблеме распространенности ССЗ прежде всего обусловлено высокой смертностью и инвалидизацией населения, особенно пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа. Так, в 2024 г. в Российской Федерации смертность от сердечно-сосудистых причин среди больных СД 2 типа составила 55% [2]. При этом в структуре причин сердечно-сосудистой смертности лидирующие позиции (23,3%) занимала ХСН, распространенность которой среди лиц с СД 2 типа составляет 22% [2].

Между СД и ХСН имеет место двунаправленная связь. С одной стороны, СД 2 типа повышает риск развития ХСН, которая может быть первым проявлением сердечно-сосудистых осложнений диабета [3]. С другой стороны, у пациентов с ХСН часто встречается впервые выявленный СД 2 типа [4].

Факторы риска развития ХСН при СД 2 типа включают длительность заболевания, неудовлетворительный контроль гликемии, неконтролируемую артериальную гипертензию, гиперлипидемию, более высокий индекс массы тела (ИМТ), хроническую болезнь почек, ишемическую болезнь сердца и заболевания периферических артерий [5].

Выявление лиц с высоким риском развития ХСН, не имеющих клинических симптомов, но имеющих структурные или функциональные нарушения миокарда либо повышенный уровень натрийуретичес­ких пептидов или тропонина, позволит реализовать эффективные стратегии профилактики или замедления прогрессирования ХСН при СД 2 типа.

В последнее время возрос интерес к биомаркерам повреждения миокарда и системного воспаления. Поскольку натрийуретические пептиды вырабатываются только в миокарде, это позволяет использовать их в качестве маркеров ХСН. Согласно обобщенным данным популяционных и рандомизированных клинических исследований, для клиничес­кого применения могут быть использованы следующие пороговые значения биомаркеров: мозгового натрийуретического пептида (BNP) ≥ 50 пг/мл, про-натрийуретического N-концевого пептида В-типа (NT-proBNP) ≥ 125 пг/мл [4].

При СД 2 типа на ХСН с сохраненной фракцией выброса (ХСНсФВ) приходится примерно половина случаев [6]. Для оценки вероятности наличия ХСНсФВ используется шкала HFA-PEFF, которая включает оценку функциональных и морфологических изменений миокарда по параметрам эхокардиографии (эхоКГ) и биомаркеров (BNP, NT-proBNP). В зависимости от количества набранных баллов диагноз может быть подтвержденным, отвергнутым и диагностически неопределенным, что требует проведения нагрузочных тестов или инвазивной оценки гемодинамики [7]. Известно, что концентрация натрийуретических пептидов ниже у лиц с ожирением как с ХСН, так и без нее по сравнению с лицами с нормальной массой тела [8–10]. Однако в реальной клинической практике пороговые значения натрийуретических пептидов для диагностики ХСН не зависят от массы тела пациентов. Сахарный диабет 2 типа в подавляющем большинстве случаев сопровождается избыточной массой тела и ожирением. С учетом значительной распространенности ХСН при СД 2 типа пересмотр пороговых значений натрийуретических пептидов представляется актуальной задачей в данной когорте пациентов.

Необходимо отметить, что высокочувствительный тропонин I (hs-TnI) является кардиоспецифичным белком и маркером минимального повреждения миокарда [11]. Определение концентрации hs-TnI эффективно для выявления субклинической стадии ХСН и прогнозирования прогрессирования или смерти от ХСН [12]. Согласно данным разных когортных исследований, уровень высокочувствительного С-реактивного белка (hs-CRP) ≥ 3 мг/л может быть одним из параметров прогнозирования развития ХСН у пациентов с СД 2 типа [13].

Стратификация сердечно-сосудистого риска при СД 2 типа направлена на первичную и вторичную профилактику ССЗ путем персонализации выбора сахароснижающей и сопутствующей терапии. В 2023 г. с целью оценки десятилетнего риска формирования ССЗ у пациентов с СД 2 типа старше 40 лет была разработана шкала SCORE2-Diabetes [14]. В отличие от шкалы SCORE2 данная шкала включала такие параметры, как наличие диагноза СД 2 типа, возраст пациента на момент выявления СД 2 типа, уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) и скорость клубочковой фильтрации (СКФ). Однако шкала SCORE2-Diabetes имеет ряд ограничений. Речь, в частности, идет об отсутствии данных о нефатальной ХСН и заболеваниях периферических артерий в конечных точках, учета приема медикаментозной терапии, способствующей модификации факторов риска, семейного анамнеза, социально-экономичес­кого статуса, этнической принадлежности и степени альбуминурии [14]. В связи с этим необходимы совершенствование уже существующих или разработка новых моделей стратификации сердечно-сосудистого риска у пациентов с СД 2 типа, в которые были бы включены такие параметры, как уровень биомаркеров повреждения миокарда, прием риск-модифицирующей терапии, что позволит эффективно реализовать концепцию профилактики ССЗ при СД 2 типа.

Целью настоящего исследования стала оценка связи гликемического контроля с уровнем маркеров поражения сердечно-сосудистой системы у пациентов с СД 2 типа, получавших пероральную сахароснижающую терапию.

Материал и методы

Исследование проводилось на клинических базах кафедры эндокринологии и метаболического здоровья ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовского Университета) в период 2021–2024 гг.

В исследование включали пациентов в возрасте 35–80 лет с СД 2 типа длительностью более одного года и предшествующей стабильной терапией пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) не менее трех месяцев на амбулаторном этапе. Критериями исключения были наличие острого инфаркта миокарда в течение 12 недель до момента включения в исследование, острого нарушения мозгового кровообращения в течение 12 недель до момента включения в исследование, беременности, проведение терапии инсулином на момент включения в исследование, наличие ИМТ > 45 кг/м² и других тяжелых хронических заболеваний.

Всего в исследование были включены 86 пациентов. Все они прошли общее клиническое обследование с измерением роста, массы тела, систолического и диастолического артериального давления. Всем пациентам также проводилось непрерывное мониторирование глюкозы (НМГ) в течение 14 суток.

Уровень HbA1с определяли на анализаторе Lifotronic H9 (Shenzhen Lifotronic Technology Co., Ltd., Китай). Биохимические исследования проводились на автоматическом анализаторе AU 5800 (Beckman Coulter, США). Уровень hs-CRP > 3 мг/л рассматривался как фактор высокого риска развития ССЗ. Уровень hs-TnI оценивали с помощью системы для иммунохимичес­кого анализа Mindray CL-6000i (Snibe, Китай), уровень NT-ProBNP – на иммунохемилюминесцентном анализаторе Maglumi 2000 Plus (Snibe, Китай).

Для НМГ использовали системы flash-мониторирования FreeStyle Libre (Abbott Diabetes Care Ltd., Соединенное Королевство). Сканирование датчика проводилось с помощью сканера или личного смартфона пациента с предварительно установленным приложением LibreLink.

Исключение острых ишемических явлений в миокарде осуществлялось на основании данных медицинских карт (электрокардиографии в 12 отведениях с оценкой частоты сердечных сокращений, ритма сердца, измерением интервалов PQ, QRS, QT, фиксацией нарушений проводимости ритма, изменений миокарда).

Исследование проводилось в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации 2013 г. Все участники исследования предоставили письменное информированное согласие на участие в нем.

Статистический анализ данных проводили с использованием программы IBM SPSS Statistics v. 26 (IBM Corporation, США). Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро – Уилка (при количестве исследуемых менее 50) или критерия Колмогорова – Смирнова (при количестве исследуемых более 50), а также с помощью показателей асимметрии и эксцесса. При сравнении средних величин в нормально распределенных совокупностях количественных данных рассчитывали t-критерий Стьюдента. В отсутствие признаков нормального распределения данных для сравнения независимых совокупностей использовали U-критерий Манна – Уитни. Сравнение номинальных данных проводилось с помощью критерия χ² Пирсона. Для оценки связи между количественными параметрами, распределение которых отличалось от нормального, рассчитывали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для установления диагностической значимости количественных признаков при прогнозировании исхода применяли ROC-анализ.

Результаты

Характеристика пациентов

Включение пациентов в исследование осуществлялось на основании установленного согласно данным медицинской документации диагноза СД 2 типа длительностью более одного года и терапии ПССП.

В исследование были включены 86 человек – 33 женщины и 53 мужчины.

Разделение пациентов на группы проводилось в зависимости от наличия/отсутствия АССЗ и ХСН в анамнезе. Группу 1 составили лица с СД 2 типа без АССЗ и ХСН, группу 2 – лица с СД 2 типа и АССЗ с или без ХСН. Дополнительно пациенты первой группы были разделены на две подгруппы по степени сердечно-сосудистого риска. В подгруппу высокого сердечно-сосудистого риска вошли больные без поражения органов-мишеней, но с длительностью СД 2 типа ≥ 10 лет или без поражения органов-мишеней, но с одним или двумя основными факторами сердечно-сосудистого риска (возраст ≥ 50 лет, артериальная гипертензия, дис­липидемия, курение, ожирение), в подгруппу очень высокого сердечно-сосудистого риска – пациенты с поражением органов-мишеней (протеинурия, СКФ < 45 мл/мин/1,73 м², СКФ от 45 до 59 мл/мин/1,73 м² плюс микроальбуминурия, гипертрофия левого желудочка или ретинопатия) или двумя и более основными факторами сердечно-сосудистого риска или пациенты с длительностью СД 2 типа > 20 лет. Характеристика пациентов представлена в табл. 1.

В группе 2 АССЗ были представлены цереброваскулярной болезнью (37,5%), ишемической болезнью сердца (50,0%), стенозирующим атеросклерозом магистральных артерий головы и шеи (27,5%), атеросклерозом артерий нижних конечностей (5,0%), ХСН (45,0%).

Все участники исследования находились на пероральной сахароснижающей терапии: монотерапии метформином или комбинации метформина с производными сульфонилмочевины (ПСМ) третьего поколения, ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2 (иНГЛТ-2), ингибиторами дипептидилпептидазы 4. Статистически значимых различий в отношении получаемой сахароснижающей терапии в группах выявлено не было.

Анализ сопутствующей терапии показал, что пациенты группы 2 чаще принимали гиполипидемическую терапию статинами (p = 0,001). Кроме того, в группе 2 дозы статинов были статистически значимо выше (p < 0,001).

Анализ вариабельности гликемии

Параметры амбулаторного гликемического профиля оценивались по данным НМГ. Сравнение значений HbA1c и индикатора управления глюкозой (glucose management indicator, GMI) выявило, что последний показатель статистически значимо не отличался от первого показателя в исследуемых группах. Далее были рассчитаны разность между значениями HbA1c и GMI, а также соотношение GMI/HbA1c.

При сравнении разницы между значениями HbA1c и GMI с пороговым значением 0,5% установлено статистически значимое различие. Так, в подгруппе высокого сердечно-сосудистого риска группы 1 разница более 0,5% встречалась достоверно чаще (р = 0,002). Соотношение GMI/HbA1c менее 0,9 имело место во всех группах, при этом достоверных различий не отмечено (табл. 2).

Исследование биомаркеров повреждения миокарда и системного воспаления

У пациентов двух групп также анализировали уровни биомаркеров повреждения миокарда и системного воспаления: hs-TnI, NT-proBNP и hs-CRP. Статистически значимые различия обнаружены только в отношении уровня NT-proBNP. Так, у пациентов группы 2 он был достоверно выше, чем у пациентов группы 1 (табл. 3).

На основании данных медицинской документации пациенты группы 2 дополнительно были разделены на две подгруппы в зависимости от наличия/отсутствия ХСН. Анализ сахароснижающей терапии в подгруппах показал, что подавляющее большинство пациентов с ХСН получали ПСМ. Большая часть пациентов без ХСН принимала иНГЛТ-2 (табл. 4).

Оценка уровня NT-proBNP в группе 2 в зависимости от наличия в составе сахароснижающей терапии ПСМ показала статистически значимое его повышение у получавших ПСМ (табл. 5). У пациентов группы 2 значения NT-proBNP достоверно не различались в зависимости от наличия иНГЛТ-2 в составе сахароснижающей терапии. Однако наблюдалась тенденция к повышению содержания NT-proBNP у пациентов, не получавших данные препараты.

Все пациенты были разделены на две подгруппы в зависимости от соотношения GMI/HbA1c – менее или более 0,9. При анализе значений hs-CRP в подгруппе GMI/HbA1c < 0,9 отмечались более высокие значения медианы – 3,39 против 1,66 мг/л в подгруппе GMI/HbA1c > 0,9 (р = 0,04) (рис. 1).

Оценка риска развития ХСН

У 57 пациентов проведена оценка ретроспективных данных эхоКГ. У больных обеих групп выявлено увеличение массы левого желудочка и толщины задней стенки левого желудочка в диастолу. Статистически значимых различий между группами не выявлено. Отмечена более низкая фракция выброса в подгруппе очень высокого сердечно-сосудистого риска группы 1 и группе 2 по сравнению с подгруппой высокого сердечно-сосудистого риска группы 1.

У пациентов группы 2 с и без ХСН, согласно данным медицинской документации, с целью оценки вероятности наличия ХСНсФВ была применена шкала HFA-PEFF (табл. 6).

Среди пациентов с установленной ХСН 83,3% находились в диапазоне диагностической неопределенности, среди пациентов с неустановленной ХСН таковых было 13,6%.

При анализе сахароснижающей терапии в зависимости от количества баллов по шкале HFA-PEFF установлено, что большинство пациентов, набравших от двух до четырех баллов и более пяти баллов, не получали иНГЛТ-2 (табл. 7).

Результаты сравнения частоты распространенности диагностической неопределенности в отношении ХСН в зависимости от уровня HbA1c > 7% представлены в табл. 8.

Частота встречаемости уровня HbA1c > 7% была статистически значимо выше у пациентов с диагнос­тической неопределенностью в отношении ХСН по сравнению с пациентами, у которых она была маловероятна (р < 0,001). У пациентов с уровнем HbA1c > 7% шанс выявить диагностическую неопределенность в отношении ХСН был в 21 раз выше, чем выявить маловероятную ХСН (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 2,66–165,6). Связь между признаками наличия диагностической неопределенности и уровнем HbA1c > 7% оказалась сильной (V = 0,408).

Прогнозирование риска развития сердечно-сосудистых заболеваний при СД 2 типа

При оценке зависимости вероятности выявления АССЗ от уровня NT-proBNP была получена ROC-кривая, для которой значение AUC составило 0,770 ± 0,055 (95% ДИ 0,66–0,88). Модель была статистически значимой (p < 0,001) (рис. 2).

Значение NT-proBNP в точке cut-off составило 77,5 пг/мл. При уровне NT-proBNP свыше 77,5 пг/мл отмечался высокий риск наличия АССЗ. Чувствительность и специфичность модели при выбранном пороговом значении NT-proBNP составляли 82,5 и 63,0% соответственно.

С целью определения вероятности наличия АССЗ и ХСН в зависимости от возраста, уровней HbA1c, NT-proBNP и приема статинов разработана прогнос­тическая модель с использованием метода бинарной логистической регрессии. Наблюдаемая зависимость описывается следующим уравнением: P = 1/(1+ e^-z) ×
100%.

При этом z определяется по формуле: -17,5 + 0,17 × Xвозр. + 0,52 × XHbA1c + 0,02 × XNT-proBNP + 2,52 × Xстатины ,  

где Xвозр. – возраст (полных лет);

       XNT-proBNP – уровень NT-proBNP (пг/мл);

       XHbA1c – уровень HbA1c (%);

      
Xстатины – наличие факта приема статинов (0 – не принимают, 1 – принимают).

Полученная регрессионная модель является статис­тически значимой (p < 0,001). Исходя из значения коэффициента детерминации Найджелкерка, модель учитывает 70,3% факторов, определяющих вероятность наличия АССЗ и ХСН.

Исходя из значений регрессионных коэффициентов, возраст, уровни HbA1c, NT-proBNP и прием статинов имели прямую связь с вероятностью наличия АССЗ и ХСН. Характеристики каждого из факторов представлены в табл. 9.

Пороговое значение логистической функции P было определено с помощью ROC-анализа. Полученная кривая представлена на рис. 3.

Площадь под ROC-кривой составила 0,94 ± 0,02 (95% ДИ 0,89–0,98). Значение логистической функции в точке cut-off – 54,9%. При значениях P > 54,9% определялся высокий риск наличия АССЗ и ХСН, при значениях P < 54,9% – низкий риск. Чувствительность и специфичность модели при данном пороговом значении составляли 82,5 и 93,5% соответственно.

Обсуждение

Наше исследование подтвердило значение некоторых биомаркеров повреждения миокарда в диагностике ССЗ – в частности, выявлено достоверное повышение уровня NT-proBNP у пациентов группы 2, у которых наличие ССЗ было подтверждено докумен­тально.

В то же время у пациентов двух групп не было обнаружено статистически значимых различий в отношении уровня hs-TnI. Данный факт можно объяснить тем, что продукция NT-proBNP кардиомиоцитами усиливается в ответ на стресс и растяжение миокарда. При этом hs-TnI высвобождается из кардиомиоцитов в ответ на клеточный апоптоз или некроз, вызванные ишемией, напряжением стенки, воспалением и ремоделированием миокарда [15]. Отсутствие различий в уровнях hs-TnI, вероятно, может объясняться отсутствием у пациентов острой ишемии или острой сердечной недостаточности.

Результаты исследования подтвердили положительное влияние иНГЛТ-2 на уровень NT-proBNP. Известно, что иНГЛТ-2 способствуют снижению уровня NT-proBNP, риска смерти от ССЗ и госпитализаций по поводу ХСН [16, 17]. Однако у пациентов, получавших ПСМ в составе сахароснижающей терапии, были зафиксированы повышенные уровни NT-proBNP в отличие от пациентов, не получавших препараты данной группы. Несмотря на то что пациенты получали ПСМ треть­его поколения (гликлазид МВ), являющиеся селективными ингибиторами АТФ-чувствительных калиевых каналов β-клеток, их прием сопряжен с большей частотой встречаемости ХСН, а также с более высокими и диагностически значимыми для ХСН уровнями NT-proBNP (191,5 пг/мл) при СД 2 типа. Полученные нами результаты согласуются с результатами более ранних исследований, продемонстрировавших ассоциацию приема ПСМ с повышением уровня NT-proBNP у пациентов с СД 2 типа [18].

В нашей работе более высокие значения HbA1c и более низкие значения GMI у всех пациентов, вероятно, связаны с фенотипом быстрого гликирования, что характерно для СД 2 типа [19].

Данные о соотношении GMI/HbA1c у лиц с СД 2 типа ограниченны. Однако в исследовании с учас­тием пациентов с СД 1 типа была обнаружена связь величины GMI/HbA1c с субклиническим атеросклерозом сонных артерий [20]. Мы выявили, что более высокие уровни hs-CRP имели место у пациентов с GMI/HbA1c < 0,9. Именно это значение соотношения показателей гликемического контроля в предыдущих исследованиях характеризовало пациентов с фенотипом быстрого гликирования [21].

На основании данных медицинской документации пациенты группы 2 были разделены на две подгруппы – с и без ХСН. Для диагностики ХСН с сохраненной фракцией выброса была использована шкала HFA-PEFF. Обнаружено, что в диапазоне диагностической неопределенности находились 83,3% пациентов с установленной ранее ХСН и 13,6% пациентов без ХСН. Большинство из них не получали иНГЛТ-2 (p = 0,011) и имели уровень HbA1c > 7% (p < 0,001).

Высокие значения ИМТ, пожилой возраст, инсулинорезистентность, применение агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 могут быть факторами, обусловливающими поддержание низких уровней NT-proBNP в сыворотке крови (возможно, значительно ниже диагностического порога) при ХСН [12, 22–25]. Проведенное нами исследование позволило с помощью ROC-кривой рассчитать пороговое значение NT-proBNP для пациентов с СД 2 типа, которое составило 77,5 пг/мл. Данное значение может быть использовано для диагностики доклинической стадии ХСН при СД 2 типа.

С учетом того что модель SCORE2-Diabetes не включает данные о применении лекарственных средств и оценку риска развития доклинической стадии ХСН при СД 2 типа, мы попытались разработать собственную прогностическую модель для оценки риска наличия ССЗ в указанной популяции. В эту модель были включены такие параметры, как возраст, уровни HbA1c, NT-proBNP и прием статинов. При значениях P > 54,9% определялся высокий риск наличия ССЗ, при значениях P < 54,9% – низкий. Следует подчеркнуть, что NT-proBNP, являясь биомаркером ХСН, в нашей прогностической модели выступил в качестве маркера ССЗ в целом у пациентов с СД 2 типа, что в дальнейшем позволит расширить его применение.

Выводы

Полученные нами данные позволяют сделать следующие выводы.

1. У пациентов с СД 2 типа и АССЗ значения HbA1c более 7%, нередко свидетельствующие о неудовлетворительном гликемическом конт­роле, прием ПСМ, отсутствие в составе терапии иНГЛТ-2 чаще ассоциируются с ХСН или диагностической неопределенностью таковой по шкале HFA-PEFF.
2. Высокий статус гликирования у пациентов с СД 2 типа связан с системным воспалением, что подтверждается высокими значениями hs-CRP.
3. Значение NT-proBNP более 77,5 пг/мл при СД 2 типа является признаком высокого риска развития субклинической ХСН и показанием к назначению иНГЛТ-2.
4. Разработанная прогностическая модель с высокой степенью чувствительности (82,5%) и специфичнос­ти (93,5%) позволяет оценить риск развития ССЗ у пациентов с СД 2 типа. Уровень NT-proBNP может быть использован в качестве маркера не только ХСН, но и ССЗ в целом при СД 2 типа.