Введение

В отличие от общей популяции пациенты с деменцией имеют повышенный риск развития эпилептических приступов. Как показывают статистические обзоры, эпилепсия при деменции встречается в 1,3–6,1% случаев [1].

По данным литературы, у пациентов с болезнью Альцгеймера (БА) риск неспровоцированных приступов в шесть раз, а у лиц с другими типами деменции почти в восемь раз выше, чем у здоровых пациентов аналогичного возраста [2]. Кроме того, существует двунаправленная связь между деменцией и эпилепсией. Так, распространенность деменции у людей с эпилепсией составляет 0,6–17,5% [3]. Однако направление этой связи часто трудно определить, поскольку нейродегенеративные процессы начинаются за несколько лет до появления клинических симптомов.

При назначении противоэпилептических препаратов (ПЭП) пациентам с эпилепсией и деменцией следует учитывать, что большинство ПЭП могут оказывать отрицательный нейрокогнитивный эффект. Более того, необходимо принимать во внимание такие факторы, как коморбидные состояния, лекарственное взаимодействие, особенности фармакодинамики и фармакокинетики препаратов у пожилых пациентов.

Влияние ПЭП на когнитивные функции

ПЭП могут негативно влиять на когнитивные функции, подавляя нейрональную возбудимость или усиливая ингибиторную нейротрансмиссию [4, 5]. Основные когнитивные эффекты ПЭП – нарушение внимания, скорости психомоторных реакций и снижение памяти. Выраженность побочных эффектов зависит от дозы препарата и продолжительности его приема. Кроме того, пациенты, получающие политерапию ПЭП, демонстрируют более выраженное когнитивное снижение, чем пациенты, находящиеся на монотерапии [6, 7]. Влияние на когнитивные функции наиболее выражено у ПЭП первого поколения (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, клоназепам, клобазам). По сравнению с препаратами первого поколения новые ПЭП действуют более благоприятно (табл. 1) [8]. Например, у габапентина, ламотриджина и леветирацетама неблагоприятные когнитивные эффекты менее выражены, чем у карбамазепина [1].

Показано, что длительное применение бензодиазепинов связано с повышенным риском снижения когнитивных функций и прогрессированием деменции [9].

Применение вальпроевой кислоты ассоциировано с более быстрым снижением показателей когнитивного статуса по шкале MMSE и более выраженной атрофией мозга при нейровизуализации [10].

Обзор J. Liu и L.-N. Wang, посвященный применению ПЭП при БА, не продемонстрировал значимой разницы в отношении эффективности при сравнении леветирацетама и ламотриджина, леветирацетама и фенобарбитала, ламотриджина и фенобарбитала. Результаты исследования показали, что леветирацетам улучшает когнитивные способности, а ламотриджин облегчает депрессию. В то же время фенобарбитал ухудшает когнитивные функции, а леветирацетам и фенобарбитал – настроение [11].

К ПЭП с наименьшими побочными эффектами в аспекте когнитивных функций относятся леветирацетам, бриварацетам, ламотриджин, окскарбазепин, лакосамид, габапентин (табл. 2) [1, 5, 12]. Леветирацетам, бриварацетам и ламотриджин, напротив, могут оказывать прокогнитивный эффект, что делает их препаратами выбора у пациентов с выраженными когнитивными нарушениями [5].

Леветирацетам, главный механизм действия которого заключается в связывании c гликопротеином синаптических везикул 2A (SV2A), регулируя выброс нейротрансмиттеров, положительно влияет на когнитивные функции на мышиных моделях БА [13–17]. Показано, что леветирацетам модулирует гипервозбудимость, снижает количество амилоидных бляшек, регулирует нейротрофические факторы [13, 18].

По данным K. Vossel и соавт., низкие дозы леветирацетама способны улучшать пространственную память и исполнительные функции у пациентов с БА с эпилептиформной активностью [19].

В исследовании E. Cumbo и L.D. Ligori леветирацетам улучшал внимание, беглость речи и общие когнитивные способности у пациентов с деменцией [20]. Переносимость лечения леветирацетамом в большинстве случаев хорошая. Препарат, обычно в низких дозах, успешно используется для лечения эпилептических приступов у пациентов с деменцией [20–23].

Бриварацетам отличается более высокими селективностью и аффинностью к белку SV2A, а также эффективен при лечении пациентов с эпилепсией и деменцией [16]. Кроме того, он не требует медленной титрации и обладает лучшим профилем переносимости [24]. Однако в настоящее время бриварацетам рекомендован в качестве дополнительной противоэпилептической терапии.

По данным исследований, ламотриджин является когнитивно-нейтральным; в ряде случаев демонстрирует прокогнитивный эффект [18, 25–29]. Препарат не ухудшает когнитивные функции и улучшает настроение. Его применение может быть целесообразно при аффективных нарушениях у пациентов с деменцией [20]. Ламотриджин может успешно применяться у пациентов с БА вследствие предотвращения скопления внеклеточного бета-амилоида, вызванного приступами, и замедлять прогрессирование когнитивных нарушений [30]. Кроме того, ламотриджин в силу нейроропротекторных свойств ингибирует пресинаптическое высвобождение глутамата.

В исследовании с участием пациентов с БА без эпилепсии применение ламотриджина 300 мг на протяжении восьми недель ассоциировалось с улучшением когнитивных показателей (задачи на распознавание и называние) и настроения [31]. Однако следует помнить, что ламотриджин способен усугублять миоклонус у пациентов с БА, особенно с мутацией PSEN1 [32].

Выбор ПЭП в зависимости от коморбидной патологии и приема других препаратов

Как правило, пациенты с деменцией имеют ряд сопутствующих заболеваний. Именно поэтому выбор ПЭП должен осуществляться с учетом коморбидной патологии и потенциального межлекарственного взаимодействия.

Идеальный ПЭП для пожилого пациента с деменцией, применяющего другие препараты, предназначенные для лечения ряда сопутствующих заболеваний, – средство с минимальным фармакологическим взаимодействием. При выборе ПЭП также следует учитывать возможный ферментиндуцирующий (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, руфинамид, топирамат в дозе менее 200 мг/сут) или ферментингибирующий эффект (вальпроевая кислота, сультиам) [8]. Необходимо также принимать во внимание взаимодействие ряда ПЭП и противодементных препаратов (табл. 3) [33]. Назначая противодементные препараты, важно помнить о возможности учащения эпилептических приступов и миоклонуса на фоне приема ингибиторов ацетилхолинэстеразы (донепезил [34, 35], ривастигмин [36]), реже – мемантина [37, 38]. В данном случае могут потребоваться снижение таргетной дозы и более медленная титрация данных противодементных препаратов.

Применение индукторов печеночных ферментов способно изменить концентрацию препаратов, активно метаболизирующихся через печень (например, варфарина). Их применение нежелательно при остеопорозе. Нарушения ритма и проводимости сердца ограничивают прием препаратов группы блокаторов натриевых каналов (карбамазепин, окскарбазепин, лакосамид). Назначение вальпроевой кислоты нежелательно на фоне метаболического синдрома, ожирения, заболеваний печени, тромбоцитопении и повышенного риска кровотечений. Эмоциональные и аффективные нарушения, галлюцинации, расстройства поведения служат ограничением к применению леветирацетама и перампанела. Кроме того, дозу леветирацетама необходимо корректировать исходя из уровня скорости клубочковой фильтрации при наличии хронической болезни почек. Мочекаменная болезнь, дефицит массы тела и депрессивные расстройства рассматриваются в качестве факторов, ограничивающих применение топирамата и зонисамида. При гипонатриемии следует избегать назначения карбамазепина и окскарбазепина.

Еще одна особенность применения ПЭП у пожилых пациентов связана с контролем лекарственного мониторинга вследствие коморбидных нарушений со стороны печени, почек, замедленного метаболизма.

Заключение

Выбор ПЭП у пациентов с деменцией и эпилепсией должен быть индивидуальным. Препараты второго и третьего поколений с минимальным количеством неблагоприятных когнитивных эффектов и минимальным межлекарственным взаимодействием эффективны в профилактике эпилептических приступов и повышении качества жизни пациентов с деменцией. 

Авторы заявляют об отсутствии финансовой поддержки и конфликта интересов.

Treatment of Epilepsy in Patients with Dementia

A.N. Bogolepova, PhD, Prof., S.G. Burd, PhD, Prof., A.V. Lebedeva, PhD, I.I. Kovaleva 

Federal Center of Brain Research and Neurotechnologies 
N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

Contact person: Anna N. Bogolepova, annabogolepova@yandex.ru

Given the frequent comorbidity of dementia and epilepsy, the choice of antiepileptic drug (AED) in this patient cohort is extremely actual. Due to the negative side effects of most AEDs on cognitive function, the presence of comorbid conditions, and the use of other medications in patients with dementia, the approach to AED prescribing in these patients must be individualized. This article examines the main antiepileptic drugs in terms of their neurocognitive effects, as well as the peculiarities of their use in patients with dementia.