Введение

Рак молочной железы (РМЖ) занимает ведущее место в структуре онкологической заболеваемости женщин во всем мире [1, 2]. Около 70% случаев РМЖ характеризуются экспрессией рецепторов эстрогена и/или прогестерона (HR+) и отсутствием гиперэкспрессии HER2 (HER2–), что определяет возможность использования эндокринотерапии как основного компонента лечения [3].

Ингибиторы циклинзависимых киназ 4-го и 6-го типов (иCDK4/6) – палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб – в комбинации с эндокринной терапией (ЭТ) произвели революцию в лечении HR+/HER2– метастатического РМЖ (мРМЖ). Результаты крупных рандомизированных исследований III фазы (PALOMA-2, MONALEESA-2, MONARCH-3 и др.) продемонстрировали значительное увеличение выживаемости без прогрессирования (ВБП) и, в ряде случаев, общей выживаемости (ОВ) по сравнению с монотерапией ЭТ [4–6]. На сегодняшний день комбинация иCDK4/6 + ЭТ является стандартом первой линии терапии для большинства пациентов с HR+/HER2– мРМЖ [7].

Несмотря на высокую эффективность, у большинства пациентов со временем развивается приобретенная резистентность, и заболевание прогрессирует. Механизмы резистентности многообразны и включают активацию альтернативных сигнальных путей (PI3K/AKT/mTOR), мутации в гене ESR1, аномалии клеточного цикла (амплификация CCNE1, потеря RB1) [8, 9]. Выбор оптимальной терапии после прогрессирования на иCDK4/6 представляет собой неудовлетворенную клиническую потребность [10].

Одной из возможных стратегий является повторное использование иCDK4/6 (речеллендж) – либо того же препарата, либо с переходом на другой ингибитор – часто в комбинации с новым эндокринным партнером. Логическим обоснованием служит предположение о неполной перекрестной резистентности между разными иCDK4/6, а также возможность преодоления резистентности при смене ЭТ [11]. Несколько проспективных исследований II фазы (MAINTAIN, PACE, PALMIRA, postMONARCH) и ретроспективные серии оценили эффективность такой стратегии, однако результаты противоречивы, соответственно, четкие критерии отбора пациентов для речелленджа до сих пор не определены [12–16].

Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности повторного применения ингибиторов CDK4/6 у пациентов с HR+/HER2– мРМЖ в условиях реальной клинической практики и выявление клинико-патологических факторов, ассоциированных с улучшением исходов лечения.

Материал и методы

Проведено ретроспективное когортное исследование на базе СПб ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер» (Санкт-Петербург). В анализ включены данные пациенток с гистологически верифицированным HR+/HER2– мРМЖ, получивших как минимум два курса терапии с применением ингибиторов CDK4/6 (палбоциклиб, рибоциклиб или абемациклиб) в период с января 2019 г. по декабрь 2024 г. 

Критерии включения:

1. Женщины с морфологически подтвержденным РМЖ.
2. Статус рецепторов: положительная экспрессия рецепторов эстрогена (ER+) и/или прогестерона (PgR+) (≥ 1% окрашенных клеток) и отрицательный статус HER2 (0, 1+ или 2+ при отсутствии амплификации гена HER2 методом FISH/CISH).
3. Наличие метастатического (IV стадия) рака или местнораспространенного неоперабельного заболевания.
4. Наличие в анамнезе как минимум одной линии терапии, содержащей иCDK4/6, с последующим прогрессированием или отменой препарата из-за токсичности.
5. Повторное назначение любого иCDK4/6 в комбинации с ЭТ (ингибиторы ароматазы, тамоксифен, фулвестрант) в любой линии лечения.
6. Наличие данных для оценки ответа и выживаемости.

Критерии исключения: наличие висцерального криза, требующего проведения химиотерапии; наличие других активных злокачественных новообразований в анамнезе; отсутствие данных наблюдения после начала речелленджа.

Первичной конечной точкой являлась выживаемость без прогрессирования (ВБП) при повторном использовании иCDK4/6. ВБП определялась как время от даты начала повторной терапии иCDK4/6 до даты документально подтвержденного прогрессирования заболевания (по критериям RECIST 1.1 или на основании клинико-рентгенологических данных) или смерти от любой причины.

Вторичные конечные точки:

• частота объективного ответа (ЧОО): доля пациентов с полным (ПО) или частичным ответом (ЧО);
• частота контроля заболевания (ЧКЗ): доля пациентов с ПО, ЧО или стабилизацией заболевания (СЗ) продолжительностью не менее 24 недель;
• оценка факторов, ассоциированных с ВБП (возраст, линия терапии, наличие висцеральных метастазов, ответ на предшествующую линию, эндокринная резистентность, мутационный статус, гистологический и иммуногистохимический подтип опухоли, химиотерапия в анамнезе).

Эндокринная резистентность определялась, согласно критериям F. Cardoso и соавт. [17], как прогрессирование в течение шести месяцев после начала терапии первой линии по поводу метастатического заболевания (вторичная резистентность). Критерии для оценки адъювантной терапии не применялись.

Статистическая обработка данных выполнена с использованием программного обеспечения Jamovi. Анализ выживаемости проведен методом Каплана – Майера. Сравнение кривых выживаемости между группами выполнялось с помощью лог-рангового теста. Для оценки влияния прогностических факторов на ВБП проведен однофакторный и многофакторный регрессионный анализ Кокса. В многофакторную модель включались переменные, достигшие уровня значимости p < 0,10 в однофакторном анализе. Результаты представлены в виде отношения рисков (ОР) и 95%-ного доверительного интервала (ДИ). Различия считались статистически значимыми при p < 0,05.

Исследование проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. В связи с ретроспективным характером исследования и использованием обезличенных данных информированное согласие пациентов не требовалось.

Результаты

В исследование включены 88 пациенток, соответствующих критериям отбора. Медиана возраста на момент повторного назначения иCDK4/6 составила 67 лет (диапазон 37–87 лет). Большинство пациенток (69,3%) были старше 60 лет. Клинико-патологическая характеристика представлена в табл. 1.

Медиана периода наблюдения составила 24 месяца. На момент анализа прогрессирование заболевания зафиксировано у 64 (72,7%) пациенток, 24 (27,3%) продолжали лечение без признаков прогрессирования. В общей когорте медиана ВБП при повторном использовании иCDK4/6 составила 10 месяцев (95% ДИ 7–17). Кривая выживаемости Каплана – Майера представлена на рисунке.

Объективный ответ (полный или частичный) на фоне речелленджа зарегистрирован у 4 (4,4%) пациенток. Контроль заболевания (ПО + ЧО + СЗ) достигнут у 66 (75%) пациенток. Стабилизация заболевания, продолжавшаяся более 6 месяцев, отмечена у 41 (46,6%) пациентки.

При сравнении кривых выживаемости в подгруппах (однофакторный анализ) выявлены следующие статистически значимые различия (лог-ранг тест):

• Ответ на предшествующую линию: у пациенток, имевших объективный ответ на предшествующее применение иCDK4/6, медиана ВБП при речеллендже составила 11 месяцев против 5 месяцев у пациенток без ответа (p = 0,0035).
• Эндокринная резистентность: при отсутствии признаков резистентности медиана ВБП достигла 10 месяцев, при наличии резистентности – 5 месяцев (p = 0,0025).
• Линия речелленджа: при проведении речелленджа непосредственно в следующей линии медиана ВБП составила 16 месяцев, при назначении через линию – 5 месяцев (p < 0,0001).
• Метастазы в печени: отсутствие метастазов в печени ассоциировалось с медианой ВБП 17 месяцев, наличие – 5 месяцев (p < 0,0001).
• Причина речелленджа: при смене препарата из-за токсичности предшествующего иCDK4/6 медиана ВБП составила 16 месяцев, при смене из-за прогрессирования – 5 месяцев (p = 0,0003).
• Химиотерапия в анамнезе: у пациентов, ранее не получавших химиотерапию, медиана ВБП была выше, чем у получавших ХТ, – 17 месяцев против 8 месяцев; p = 0,043).

Для оценки независимого влияния факторов на риск прогрессирования была построена многофакторная модель, включившая все переменные с уровнем значимости p < 0,10 в однофакторном анализе. Критерий отношения правдоподобия для модели: χ² = 45,4, df = 7, p < 0,0001. Результаты представлены в табл. 2.

Таким образом, независимыми факторами, ассоциированными с более высоким риском прогрессирования при повторном использовании иCDK4/6, явились: наличие эндокринной резистентности (риск возрастает в 2,5 раза), наличие метастазов в печени (риск возрастает в 2,2 раза) и возраст ≤ 60 лет (риск возрастает в 1,8 раза).

Обсуждение

Представленное исследование является одним из наиболее крупных анализов реальной клинической практики, оценивающих эффективность повторного применения ингибиторов CDK4/6 у пациенток с HR+/HER2– мРМЖ в российской популяции. Наши результаты подтверждают, что речеллендж иCDK4/6 может быть эффективной стратегией в определенных клинических ситуациях, обеспечивая медиану ВБП 10 месяцев и контроль заболевания у трех четвертей пациентов. Эти показатели сопоставимы с данными зарубежных исследований реальной практики и некоторых проспективных исследований.

В исследовании MAINTAIN (II фаза) переход на рибоциклиб в комбинации с ЭТ после прогрессирования на предшествующем иCDK4/6 (у 86,5% пациентов предшествующим препаратом был палбоциклиб) продемонстрировал медиану ВБП 5,29 месяца против 2,76 месяца в группе плацебо (ОР 0,57; p = 0,006) [12]. Наша когорта показала более высокую медиану ВБП (10 месяцев), что может объясняться гетерогенностью популяции, включением пациентов с разными причинами речелленджа (включая токсичность) и возможностью выбора наиболее чувствительных пациентов в реальной практике.

В исследовании PACE (палбоциклиб + фулвестрант после прогрессирования на палбоциклибе) не было получено преимущества по сравнению с монотерапией фулвестрантом (медиана ВБП 4,6 vs 4,8 мес.; p = 0,62) [13]. Аналогично, исследование PALMIRA не выявило улучшения ВБП при продолжении терапии палбоциклибом с альтернативной ЭТ (4,9 vs 3,6 мес.; p = 0,149) [14]. Эти данные подчеркивают, что продолжение приема того же иCDK4/6 (особенно палбоциклиба) после прогрессирования на нем нецелесо­образно. В нашей когорте только 39,8% пациентов получали палбоциклиб в первой линии, а при речеллендже 45,4% получали абемациклиб, что отражает тенденцию к смене препарата внутри класса и, возможно, частичное преодоление резистентности.

Интересно, что в однофакторном анализе нашей когорты проведение речелленджа непосредственно в следующей линии давало значительное преимущество (16 vs 5 месяцев), однако в многофакторной модели этот фактор утратил статистическую значимость (p = 0,086). Вероятно, это связано с тем, что решение о «пропуске» линии часто принимается у пациентов с более агрессивным течением заболевания, которые изначально имеют худший прогноз, что нивелирует самостоятельное влияние фактора линии.

Наиболее важным результатом нашей работы является выявление трех независимых предикторов эффективности речелленджа.

Отсутствие эндокринной резистентности (по критериям F. Cardoso) оказалось самым сильным прогностическим фактором (ОР 2,54). Это согласуется с биологией заболевания: пациенты с изначально чувствительными к гормонотерапии опухолями с большей вероятностью сохраняют зависимость от эстрогенового сигналинга даже после прогрессирования на предшествующей линии с иCDK4/6. Данные исследований MAINTAIN и PALOMA-3 также указывают на то, что длительность предшествующего ответа на ЭТ коррелирует с эффективностью последующей терапии [12, 18].

Отсутствие метастазов в печени (ОР 2,21) значительно улучшало исходы. Поражение печени традиционно рассматривается как неблагоприятный прогностический фактор при мРМЖ, ассоциированный с более агрессивным течением и висцеральной резистентностью [19]. В нашем исследовании пациенты с метастазами в печени имели медиану ВБП всего 5 месяцев, что подтверждает ограниченную эффективность речелленджа в этой подгруппе. Аналогичные результаты были получены в ретроспективном анализе S.A. Wander и соавт., где наличие висцеральных метастазов было связано с худшей ВБП при переходе на абемациклиб после палбоциклиба [15].

Возраст старше 60 лет (ОР 1,83 для младшей возрастной группы) также был связан с лучшими результатами. Это может быть обусловлено биологическими особенностями опухолей у пожилых – менее агрессивное течение, более высокая зависимость от гормонов [20]. Пациентки моложе 60 лет, как правило, имеют более агрессивные опухоли и чаще получают химиотерапию в анамнезе, что подтверждается и нашими данными в виде меньшей эффективности иСДК4/6 после применения цитостатиков (p = 0,043 в однофакторном анализе).

Важно отметить, что в нашей когорте ЧОО составила всего 4,4%, что значительно ниже, чем в исследовании ELAINE-2, где при отборе пациентов с мутацией ESR1 и применении абемациклиба с лазофоксифеном ЧОО достигла 55,6% [21]. Это подчеркивает, что молекулярно-ориентированный подход (например, на основе мутаций ESR1, PIK3CA) может существенно повысить эффективность речелленджа. В нашей выборке рутинное тестирование мутаций проводилось лишь у небольшой части пациентов, что является ограничением.

Наше исследование имеет ряд ограничений, присущих ретроспективным анализам: возможная селекционная ошибка, гетерогенность предшествующего лечения, отсутствие централизованной оценки ответа и небольшой размер выборки для подгрупповых анализов. Тем не менее данные реальной практики являются важным дополнением к рандомизированным исследованиям, так как отражают популяцию пациентов, часто исключаемых из клинических испытаний (пожилые, с сопутствующей патологией, с множественными линиями терапии).

Сравнивая наши выводы с литературой, можно отметить, что они согласуются с концепцией «чувствительности к эндокринотерапии» как ключевому фактору успеха речелленджа. В недавнем мета-анализе I.E. Smith и соавт. (2024) также было показано, что длительность предшествующего ответа на иCDK4/6 является главным предиктором эффективности при повторном назначении [22]. Кроме того, наши данные подтверждают важность учета висцерального поражения и возраста при принятии клинических решений.

Перспективным направлением является использование новых эндокринных агентов (оральные SERD, например, элацестрант) в комбинации с иCDK4/6 после прогрессирования. Исследование EMERALD продемонстрировало преимущество элацестранта у пациентов с мутацией ESR1, получивших предшествующую терапию иCDK4/6 [23]. Эффективность комбинаций элацестранта с иCDK4/6 в настоящее время изучается (ELEVATE, NCT05563220). Также разрабатываются ингибиторы следующего поколения, нацеленные на CDK2, CDK7, и препараты, воздействующие на путь PI3K/AKT/mTOR, что расширит терапевтические возможности после прогрессирования на иCDK4/6 [24, 25].

Заключение

Повторное применение ингибиторов CDK4/6 у пациентов с HR+/HER2– метастатическим раком молочной железы в реальной клинической практике демонстрирует умеренную, но клинически значимую эффективность, позволяя достичь контроля заболевания у 75% пациентов с медианой ВБП 10 месяцев. Наибольшую пользу от данной стратегии получают пациенты старше 60 лет, с отсутствием признаков эндокринной резистентности и без метастазов в печени. Выделенная группа больных может рассматриваться как кандидаты для речелленджа иCDK4/6 после прогрессирования на предшествующей линии. Необходимы проспективные исследования для подтверждения полученных данных и оптимизации выбора эндокринного партнера при повторном назначении иCDK4/6, а также для изучения молекулярных предикторов эффективности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The Role of CDK4/6 Inhibitor Rechallenge in Patients with HR+/HER2– Metastatic Breast Cancer: A Retrospective Cohort Study

R.V. Orlova, PhD, M.I. Gluzman, PhD, I.V. Avramenko, A.A. Vakhitova, E.E. Topuzov, PhD

City Clinical Oncology Dispensary, St. Petersburg
St. Petersburg State University
I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, St. Petersburg

Contact person: Mark I. Gluzman, lok2008@list.ru

Cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors (CDK4/6i) in combination with endocrine therapy (ET) are the standard of care for hormone receptor-positive, HER2-negative (HR+/HER2–) metastatic breast cancer (mBC). However, the optimal treatment strategy after progression on first-line therapy containing a CDK4/6i remains uncertain. Rechеllenge with CDK4/6i may be an effective option, but factors predicting the greatest benefit are insufficiently studied.
Material and Methods. This single-center retrospective cohort study included 88 patients with HR+/HER2– mBC who received repeat treatment with a CDK4/6i (palbociclib, ribociclib, or abemaciclib) in any line of therapy between 2019 and 2024. The primary endpoint was investigator-assessed progression-free survival (PFS). Secondary endpoints included objective response rate (ORR), disease control rate (DCR), and multivariate analysis of the association between PFS and clinicopathological parameters.
Results. The median age of patients was 67 years (range 37–87 years). As first-line CDK4/6i therapy, 35 (39.8%) patients received palbociclib, 13 (14.8%) received ribociclib, and 40 (45.4%) received abemaciclib. In 52 (59.1%) patients, rechallenge was performed due to disease progression, and in 36 (40.9%) due to intolerable toxicity from the prior CDK4/6i. Rechallenge was administered in the immediate subsequent line for 60 (68.2%) patients, and after skipping at least one line for 28 (31.8%). The median PFS was 10 months (95% CI 7–17), ORR was 4.4%, and DCR was 75%. 
In univariate analysis, significant factors influencing PFS were: achieving an objective response to the prior CDK4/6i line (11 vs 5 months; p = 0.0035), absence of endocrine resistance (10 vs 5 months; p = 0.0025), rechallenge in the immediate subsequent line (16 vs 5 months; p < 0.0001), absence of liver metastases (17 vs 5 months; p < 0.0001), switching CDK4/6i due to toxicity (16 vs 5 months; p = 0.0003), and no prior chemotherapy (17 vs 8 months; p = 0.043). In multivariate analysis, independent predictors of longer PFS were: absence of endocrine resistance (p = 0.0028; HR 2.54), absence of liver metastases (p = 0.009; HR 2.21), and age over 60 years (p = 0.045; HR 1.83).
Conclusion. Rechallenge with CDK4/6 inhibitors is a clinically significant strategy in selected patients with HR+/HER2– mBC. The greatest benefit from rechallenge is observed in patients over 60 years of age, those without evidence of endocrine resistance, and those without liver metastases. This identified group may be considered candidates for repeat CDK4/6i administration after progression on a prior line.