Введение

У пациентов с местнораспространенным раком ободочной кишки показатели общей выживаемости (ОВ) различаются в зависимости от стадии онкологического процесса. Показатели пятилетней ОВ у больных раком ободочной кишки IIA и IIIC стадий заболевания составляют 66 и 28% соответственно [1].

Имеющиеся данные свидетельствуют о необходимости выработки персонализированного подхода к лечению пациентов в зависимости от распространенности процесса. Больные с высоким риском генерализации опухоли потенциально могут выиграть от раннего начала системного воздействия на опухолевый процесс [1–3]. В настоящий момент проведение неоадъювантной химиотерапии на первом этапе лечения входит в стандарты лечения ряда онкологических заболеваний, локализующихся в различных отделах желудочно-кишечного тракта [1, 2].

Стандартом лечения у больных раком ободочной кишки II–III стадии является выполнение радикального хирургического вмешательства с последующим назначением адъювантной химиотерапии, объем и длительность которой определяются послеоперационной патологической стадией и индивидуальными факторами риска. Такой подход указан в современных международных клинических рекомендациях и направлен на снижение риска отдаленного метастазирования у пациентов с резектабельными злокачественными новообразованиями (ЗНО) ободочной кишки. Однако проведение химиотерапии (ХТ) на предоперационном этапе позволит оказать более раннее воздействие на микрометастазы опухоли, снизить ее биологическую активность, создать более благоприятные условия для выполнения хирургического вмешательства с повышением его радикальности [4–7].

Обнародованные в последнее время данные ряда клинических исследований II/III фазы свидетельствуют об эффективности и безопасности данного подхода в лечении больных раком ободочной кишки с высоким риском отдаленного метастазирования [8–12].

В международном рандомизированном клиническом исследовании III фазы FOxTROT были проанализированы результаты лечения 1052 пациентов раком ободочной кишки IIA–IIIB стадии (cT3–T4N0–2M0). Больные рандомизировались в соотношении 2 : 1 на две группы, в первой группе проводилось три курса неоадъювантной полихимиотерапии (НАПХТ) по схеме FOLFOX с последующим хирургическим лечением и адъювантной химиотерапией; во второй группе проводилось стандартное лечение с использованием только послеоперационной ХТ. Кроме того, пациенты с «диким» типом RAS могли быть дополнительно рандомизированы 1 : 1 в группу с добавлением панитумумаба в режим ХТ. Проведение неоадъювантного лечения не привело к увеличению послеоперационных осложнений, в то же время у 59% больных была отмечена гистологическая регрессия опухоли, у 4% пациентов при исследовании послеоперационного гистологического материала был выявлен полный патоморфологический ответ на проведенное лекарственное лечение. По данным авторов, проведение неоадъювантной терапии позволило снизить риск развития рецидива в течение двух лет после хирургического вмешательства на 25% [10].

К недостаткам данного исследования можно отнести непродолжительный срок проведения ХТ перед выполнением хирургического лечения (шесть недель, три цикла FOLFOX). Несмотря на выраженное уменьшение размеров опухоли и снижение частоты рецидивов, абсолютное снижение двухлетнего риска рецидива в данном исследовании составило около 4–5% и долгосрочного преимущества по выживаемости на сегодняшний день не продемонстрировано, что ограничивает возможность широкого внедрения такой схемы в рутинную практику [10].

В исследование FOxTROT также включались пациенты с местнораспространенным раком ободочной кишки cT3–T4N0–2M0, включая cT3N0M0. Было показано, что часть таких пациентов по результатам послеоперационного стадирования имеет II стадию заболевания (низкий риск), и для них, при отсутствии неблагоприятных прогностических факторов, по-прежнему предпочтительным вариантом лечения остается раннее выполнение хирургического вмешательства с последующим решением вопроса об объеме адъювантной терапии [10].

Кроме того, ряд пациентов получали ХТ в комбинации с таргетной анти-EGFR терапией панитумумабом, что осложняет оценку достоверности эффективности самостоятельной ХТ у пациентов с отсутствием мутаций в генах RAS [11].

Несмотря на расширение возможностей применения НАПХТ, на сегодняшний день продолжаются дискуссии о ее сравнительной эффективности по сравнению со стандартным подходом «операция с последующей адъювантной химиотерапией». Согласно данным метаанализа, включившего семь исследований, статистически значимых различий в общей и безрецидивной выживаемости между стратегиями НАПХТ и послеоперационной терапии не выявлено [12]. Аналогично исследование FOxTROT не продемонстрировало преимуществ в долгосрочной выживаемости, что поддерживает необходимость дальнейшей оценки роли НАПХТ в лечении резектабельного рака ободочной кишки [13].

В 2016 г. Национальная комплексная онкологическая сеть NCCN рекомендовала использование НАПХТ в качестве возможного варианта лечения пациентов с местнораспространенным раком ободочной кишки (cT4b). Основанием явилось датское исследование, включившее 27 575 пациентов, получавших лечение с 2006 по 2014 г. [14].

Пятилетняя выживаемость в исследованиях с меньшей выборкой, оценивающих эффективность НАПХТ у пациентов с T4-раком ободочной кишки, варьирует от 67 до 95%, что подчеркивает необходимость проведения проспективных рандомизированных исследований в данной области [13, 14].

Предоперационная ХТ является одним из вариантов лечения пациентов с местнораспространенным раком ободочной кишки, включая T4-опухоли и объемные T3-поражения, когда есть риск, что опухоль окажется нерезектабельной или проведенное вмешательство будет меньшего объема, чем это необходимо. У больных с резектабельными опухолями ободочной кишки применение НАПХТ остается предметом исследования [15].

Целью данного исследования является улучшение непосредственных результатов лечения пациентов с местнораспространенным резектабельным раком ободочной кишки за счет применения НАПХТ на первом этапе комбинированного лечения.

В данной работе представлены промежуточные результаты проведения НАПХТ в режиме mFOLFOX6 у пациентов с местнораспространенным раком ободочной кишки IIА–IIIC стадии (cT3N0M0 при глубине инвазии > 5 мм, cT4a–T4bN0M0, T1–Т4N1–2M0) и сравнение их результатов с группой больных, получавших лечение в виде послеоперационной адъювантной полихимиотерапии (АПХТ).

Пациенты и методы

Проведен анализ эффективности и токсичности лечения 104 пациентов с местнораспространенным раком ободочной кишки IIA–IIIC стадии (сT3N0M0 [глубина инвазии > 5 мм, низкодифференцированная аденокарцинома G3], T4a–T4bN0M0, T1–T4N1–2M0), проходивших лечение в Московском научно-исследовательском онкологическом институте (МНИОИ) им. П.А. Герцена с января 2022 г. по апрель 2024 г. 

В контрольную группу были включены 52 человека, которые получали на первом этапе хирургическое лечение с последующей адъювантной ХТ в режиме mFOLFOX6 до шести месяцев.

В основную группу были включены 52 человека, которым на первом этапе проведено шесть курсов НАПХТ в режиме mFOLFOX6, последующее хирургическое лечение (в срок от четырех до шести недель) и АПХТ в зависимости от патоморфологической стадии после исследования послеоперационного материала.

При pT1–2N0M0, pT3N0M0, MSI пациенты оставались под динамическим наблюдением.

При pT3N0M0, MSS и/или одном факторе негативного прогноза (низкой степени дифференцировки, наличии лимфоваскулярной / периневральной инвазии, R+, операции в условиях кишечной непроходимости / перитонита, опе-рации с неадекватным объемом лимфодиссекции – изучено менее 12 лимфоузлов) пациенты получали четыре курса монохимиотерапии (МХТ) капецитабином.

При pT3N0M0 в сочетании с двумя факторами негативного прогноза; pT4N0M0 или pT1–T4N1–3M0 пациентам проводилось шесть курсов АПХТ в режиме mFOLFOX6.

Характеристики пациентов приведены в таблице.

Результаты

При оценке двухлетней выживаемости без прогрессирования (ВБП) по методу Каплана – Мейера статистически значимых различий между группами неоадъювантной и адъювантной химиотерапии не выявлено (p = 0,74). За период наблюдения зарегистрировано: в группе НАПХТ из 52 пациентов – девять случаев рецидива (17%), в группе АПХТ из 52 пациентов – 11 случаев (21%).

Медиана безрецидивной выживаемости не была достигнута (рис. 1).

В группах была оценена частота встречаемости НЯ. Их спектр включал анемию, лейкопению, нейтропению, тромбоцитопению, диарею, тошноту, печеночную токсичность, полинейропатию.

Переносимость полихимиотерапии оценивалась при помощи шкалы токсичности NCI CTCAE v5.0.

Среди пациентов, получавших АПХТ, частота возникновения любых НЯ 3–4-й степени оказалась в два раза выше, чем среди пациентов с НАПХТ (35 и 17% соответственно, р = 0,044) (рис. 2).

Токсичность определялась как наличие хотя бы одного НЯ 3–4-й степени по любой из оцененных категорий.

Необходимость редукции дозы химиопрепаратов в процессе лечения в связи с возникновением серьезных НЯ была статистически достоверно ниже у пациентов в группе НАПХТ по сравнению с группой АПХТ (ОШ = 0,29 (95% ДИ 0,11–0,74; p = 0,008)).

Обсуждение

Лечение местнораспространенного рака ободочной кишки требует применения комбинированного подхода, включающего сочетание хирургического лечения и противоопухолевой лекарственной терапии.

Результаты исследования демонстрируют, что неоадъювантная полихимиотерапия по схеме mFOLFOX6 безопасна и по эффективности сопоставима с адъювантной полихимиотерапией, но при этом характеризуется меньшей токсичностью.

Одно из наиболее частых опасений – вероятность стремительного прогрессирования онкопатологии на фоне отсрочки хирургического лечения.

В данном исследовании не было зарегистрировано случаев прогрессирования местнораспространенного рака ободочной кишки во время шести предоперационных курсов по схеме mFOLFOX6, что подтверждает безопасность реализации данного подхода к лечению и согласуется с данными литературы.

В исследовании FOxTROT частота прогрессирования на нео­адъювантном лечении составила менее 2% [10]. Аналогичные показатели (1,5–3%) продемонстрированы и в других исследованиях [15, 16].

Другой актуальной проблемой является достоверное определение опухолевого вовлечения лимфатических узлов на основании данных лучевой диагностики.

По данным крупных обзоров, точность компьютерной томографии (КТ) в определении лимфогенных метастазов при колоректальном раке составляет 57–70%, а магнитно-резонансной томографии (МРТ) — около 65–75%, что нередко приводит к гипердиагностике или недооценке реальной стадии заболевания [17].

Проведение системной терапии до операции может сопровождаться риском возникновения кишечной непроходимости.

В исследованиях FOxTROT и NeoCol частота развития кишечной непроходимости составляет 1,3–3,5%. Случаев возникновения кишечной непроходимости не было выявлено, что также указывает на низкую вероятность появления осложнения в случаях, когда отбор пациентов организован и осуществлен правильно (отсутствие субкомпенсированной непроходимости, перитонита, выраженного воспалительного компонента).

Ключевое преимущество НАПХТ – возможность проведения большей части системной терапии в предоперационном периоде, когда пациенты находятся в лучшем функциональном статусе. Согласно полученным данным, НЯ 3–4-й степени в группе АПХТ встречались в два раза чаще, чем в группе НАПХТ (35 против 17%); необходимость снижения дозы возникала у 38% пациентов в группе АПХТ и лишь у 15% в группе НАПХТ (ОШ 0,29; p = 0,008).

После хирургического вмешательства у пациентов наблюдается снижение толерантности к цитостатикам, потеря массы тела, анемия. Может возникать воспалительный ответ. Все эти факторы приводят к снижению интенсивности фактически доставленной дозы (Delivered Dose Intensity, DDI).

Эти данные полностью соответствуют результатам исследования FOxTROT и метаанализа [12, 18], где отмечено снижение суммарной дозы химиопрепаратов при применении исключительно адъювантных схем.

Международные рекомендации рассматривают НАПХТ при местнораспространенном раке ободочной кишки как подход, оправданный у пациентов высокого риска (T4, массивный T3, подозрение на N+, угроза CRM, высокий риск микрометастазирования).

Результаты данного исследования подтверждают:

• эквивалентность двухлетней ВБП между НАПХТ и АПХТ;
• лучшую переносимость НАПХТ;
• отсутствие негативного влияния на течение операции;
• отсутствие прогрессирования на этапе НАПХТ;
• высокую завершенность полного объема терапии до операции.

Таким образом, результаты нашего исследования находятся в соответствии с международными тенденциями, поддерживающими расширение применения НАПХТ у тщательно отобранных пациентов.

Оценка отдаленных онкологических результатов еще продолжается. Это запланировано в протоколе исследования. Полный анализ отдаленных исходов будет представлен после достижения необходимой длительности наблюдения.

Заключение

Комплексный анализ полученных данных в совокупности с результатами крупных международных исследований показывает, что использование неоадъювантной химиотерапии по схеме mFOLFOX6 у пациентов с местнораспространенным раком ободочной кишки можно считать безопасным, по эффективности сопоставимым с адъювантной терапией, но менее токсичным по сравнению с последней.

Таким образом, с точки зрения онкологических исходов обе стратегии демонстрируют схожую эффективность, что позволяет дополнительно оценивать различия в токсичности как ключевой фактор выбора лечебной тактики.

Однако для окончательной оценки влияния НАПХТ на долгосрочные онкологические исходы необходимо дальнейшее продолжение наблюдения.

Таким образом, применение НАПХТ у пациентов из группы высокого риска (T3 при глубине инвазии > 5 мм, T4a–b, признаки угрозы циркулярного края, N+) является оправданным решением с целью раннего воздействия на потенциальные микрометастазы.