Введение

Метастатическая меланома кожи остается одной из наиболее агрессивных солидных опухолей с высокой летальностью, несмотря на значительный прогресс в лечении. До внедрения ингибиторов контрольных точек иммунитета (ИКТИ) медиана общей выживаемости (ОВ) пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой составляла около 8–9 месяцев, а 5-летняя ОВ не превышала 10%. Внедрение анти-PD-1 терапии антителами (ниволумаб, пембролизумаб и др.) позволило увеличить частоту объективных ответов до 40–42%, а 5-летнюю ОВ до 39% [1–3].

Тем не менее, по данным крупных исследований, приблизительно 60% пациентов демонстрируют первичную резистентность к анти-PD-1 терапии, а еще у 20–30% первоначально ответивших пациентов развивается приобретенная резистентность [1]. Таким образом, возникает логичный вопрос о том, какую лекарственную опцию выбрать в последующем у данной группы пациентов.

Особый интерес представляет стратегия эскалации иммунотерапии: добавление ипилимумаба к анти-PD-1 терапии после прогрессирования на моноиммунотерапии. Теоретическое обоснование такого подхода опирается на принципиальные различия в механизмах действия двух классов ИКТИ. Опухоли, резистентные к анти-PD-1 терапии, характеризуются преимущественно иммунообедненным микроокружением с неэкспандированными клонами Т-клеточных рецепторов, тогда как при резистентности к анти-CTLA-4 сохраняется иммунный ответ с иммунорегуляторными чертами. Добавление ипилимумаба потенциально способно активировать новые клоны Т-клеток и усилить праймирование в лимфатических узлах, то есть воздействовать на те звенья противоопухолевого иммунитета, которые не были задействованы при монотерапии [4, 5].

Клинические данные подтверждают обоснованность такого подхода. В рандомизированном исследовании II фазы A. VanderWalde и соавт. пациенты (n = 92) с метастатической меланомой, прогрессировавшие на анти-PD-1/PD-L1 терапии, были рандомизированы в соотношении 3 : 1 для получения комбинации ипилимумаба и ниволумаба или монотерапии ипилимумабом. Комбинация продемонстрировала статистически значимое преимущество выживаемости без прогрессирования (ВБП) (отношение рисков (ОР) 0,63; 90%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,41–0,97; односторонний p = 0,04), частота объективных ответов (ЧОО) составила 28 против 9%. Нежелательные явления 3-й и выше степеней наблюдались у 57% пациентов в группе комбинации и у 35% в группе монотерапии ипилимумабом [6]. Крупное многоцентровое ретроспективное когортное исследование I. Pires da Silva и соавт. (n = 355, 15 центров в Австралии, Европе и США) подтвердило эти данные: ЧОО при комбинации ипилимумаба с анти-PD-1 составила 31 против 13% при монотерапии ипилимумабом (p < 0,0001), медиана ОВ – 20,4 против 8,8 месяца (ОР 0,50; 95% ДИ 0,38–0,66; p < 0,0001), при сопоставимом профиле токсичности 3–4-й степеней (31 против 33%) [5]. Проспективное исследование D.J. Olson и соавт. (n = 70) оценило комбинацию пембролизумаба с низкодозным ипилимумабом (1 мг/кг) после прогрессирования на анти-PD-1/PD-L1 терапии: ЧОО по iRECIST составила 29% (5 полных и 15 частичных ответов), медиана ВБП – 5,0 месяца, медиана ОВ – 24,7 месяца, медиана длительности ответа – 16,6 месяца, при этом нежелательные явления (НЯ) 3–4-й степеней отмечены у 27% пациентов. Примечательно, что ответы наблюдались в том числе у пациентов с PD-L1-негативными опухолями [7]. Согласно рекомендациям NCCN, комбинация ипилимумаба с анти-PD-1 обеспечивает ЧОО приблизительно в 25–33% случаев, нередко в течение длительного времени, и является предпочтительным вариантом второй линии терапии для пациентов, прогрессировавших на моноиммунотерапии [8].

В настоящее время данные об эффективности эскалации иммунотерапии после прогрессирования на моноиммунотерапии у пациентов с метастатической меланомой кожи в России отсутствуют. Единственное российское исследование (Московский городской онкологический госпиталь № 62, ASCO 2025) оценивало комбинацию ипилимумаба и ниволумаба в смешанной популяции, включавшей пациентов первой и последующих линий терапии. В данном исследовании предшествующая анти-PD-1 терапия была выявлена как негативный прогностический фактор для выживаемости без прогрессирования (ОР 1,52; 95% ДИ 1,02–2,26; p = 0,039), но отдельный анализ эффективности именно в популяции после прогрессирования на анти-PD-1 не проводился [9].

При этом в России выбор последовательной иммунотерапии ограничен экономическими и регуляторными факторами, что подчеркивает ценность локального опыта в виде выявления тех пациентов, которые могли бы выиграть от эскалации иммунотерапии.

Целью настоящего исследования являлась оценка эффективности и безопасности эскалации иммунотерапии у пациентов с метастатической меланомой кожи после прогрессирования на анти-PD-1 в условиях реальной клинической практики России.

Материал и методы

Проведено ретроспективное одноцентровое исследование по оценке эффективности и безопасности комбинации ниволумаба и ипилимумаба во второй линии терапии метастатической меланомы кожи после прогрессирования на терапии ингибиторами PD-1. Исследование выполнено на базе клинической больницы № 2 «Медси» (г. Москва). В анализ включены данные 52 пациентов, получавших терапию в период с 2022 по 2025 г.

В исследование включались пациенты в возрасте от 18 лет с морфологически подтвержденной меланомой кожи, имевшие нерезектабельную III или IV стадию заболевания по классификации AJCC 8-го пересмотра на момент начала второй линии лечения. Обязательным условием являлся известный BRAF-статус (V600E/K или дикий тип). Пациенты с BRAF-позитивным статусом должны были иметь доказанное прогрессирование на предшествующей таргетной терапии ингибиторами BRAF ± MEK в случае ее проведения. Все пациенты ранее получали терапию ингибиторами PD-1 в адъювантном режиме или в качестве первой линии лечения распространенного заболевания. Вторая линия терапии проводилась по схеме ипилимумаб в дозе 3 мг/кг и ниволумаб в дозе 1 мг/кг внутривенно каждые 3 недели (до 4 курсов). После завершения комбинированной терапии пациенты переводились на поддерживающую терапию ниволумабом в монорежиме (480 мг каждые 4 недели) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Из исследования исключались пациенты с меланомой слизистых оболочек или увеальной меланомой, статусом ECOG > 2, аутоиммунными заболеваниями, требовавшими системной иммуносупрессии, а также пациенты с иммуноопосредованными нежелательными явлениями 3–4-й степеней на предшествующей терапии ингибиторами контрольных точек. Также исключались пациенты с синхронными злокачественными новообразованиями, предшествующей терапией анти-CTLA-4 препаратами и при отсутствии ключевых клинических или визуализирующих данных. Контрольное обследование (компьютерная томография (КТ) или позитронно-эмиссионная томография с компьютерной томографией ПЭТ/КТ) проводилось после 4-го курса комбинированной терапии или ранее по решению клинициста.

В качестве первичной конечной точки была выбрана 6-месячная выживаемость без прогрессирования (ВБП-6). Данный выбор основан на результатах ранних систематических обзоров и метаанализов, продемонстрировавших, что ВБП-6 является валидированным суррогатным показателем для 12-месячной ОВ в исследованиях ИКТИ (r = 0,85–0,89), превосходящим по предсказательной способности ЧОО [10]. Более того, фиксированная временная точка в 6 месяцев минимизирует количество ошибок, связанных с нерегулярностью оценки ответа в реальной клинической практике (assessment-time bias).

Вторичными конечными точками являлись частота и степень тяжести НЯ 3–4-й степеней, ЧОО, ОВ. Нежелательные явления регистрировались и классифицировались по степени тяжести в соответствии с критериями CTCAE версии 5.0.

Результаты

В когорту эскалации терапии были включены 52 пациента, получавших комбинацию ипилимумаб + ниволумаб после подтвержденного прогрессирования заболевания на фоне моноиммунотерапии ниволумабом/пембролизумабом (табл. 1). Медиана ВБП составила 3,0 месяца (95% ДИ 2,3–3,6); 6-месячная выживаемость без прогрессирования составила 35% (рис. 1).

Медиана ОВ составила 13,0 месяца (95% ДИ 9,1–16,8) (рис. 2). Среди пациентов, переживших 12 месяцев, 73% (16/22) имели приобретенную резистентность к предшествующей анти-PD-1 терапии (длительность ответа ≥ 6 мес.). Только 18% (4/22) пациентов, переживших 12 месяцев, имели церебральные метастазы, по сравнению с 25% (13/52) в общей когорте. Доля мужчин составила 55% (12/22) по сравнению с 46% (24/52) в общей когорте; 64% (14/22) пациентов имели ECOG 0 по сравнению с 48% (25/52) в общей когорте.

Оценка ответа на терапию была проведена у всех 52 пациентов (табл. 2). Полных ответов зарегистрировано не было. Частичный ответ был достигнут у 4 пациентов (7,7%), стабилизация заболевания – у 18 пациентов (34,6%), прогрессирование заболевания – у 30 пациентов (57,7%). ЧОО составила 7,7%, частота контроля заболевания (ЧКЗ) – 42,3%.

В группе ниволумаб + ипилимумаб у 16 пациентов (30,7%) наблюдались НЯ, связанные с лечением, максимум 3-й степени тяжести, у 3 пациентов (5,7%) – НЯ 4-й степени тяжести, этим пациентам пришлось прекратить лечение (табл. 3). Наиболее частым НЯ 3-й степени тяжести или выше было иммуноопосредованное повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ).

Обсуждение

В представленном ретроспективном одноцентровом исследовании продемонстрирована эффективность комбинации ниволумаба и ипилимумаба во второй линии терапии метастатической меланомы после прогрессирования на ингибиторах PD-1. Полученная медиана ВБП (3,0 месяца) и показатель 6-месячной ВБП (35%) сопоставимы с ранее опубликованными данными клинической практики (в исследовании А. VanderWalde и соавт. ВБП-6 составила 35%) [6].

Медиана ОВ в нашем исследовании составила 13,0 месяца, что ниже показателей, полученных в исследовании I. Pires da Silva и соавт. (20,4 месяца) и рандомизированном исследовании II фазы А. VanderWalde и соавт. (18,0 месяца). Выявленное различие между сопоставимой ВБП и более низкой ОВ может объясняться несколькими факторами. Во-первых, в нашей когорте отмечался более низкий функциональный статус: лишь 48% пациентов имели ECOG 0 по сравнению с 72% в исследовании I. Pires da Silva и соавт. В многофакторном анализе данного исследования ECOG 0 являлся независимым предиктором лучшей общей выживаемости. Прогностическая модель I. Pires da Silva и соавт. также подтвердила функциональный статус в качестве одного из ключевых факторов, определяющих выживаемость при иммунотерапии меланомы [5, 6].

Во-вторых, в нашей когорте преобладали женщины (54 против 41% в исследовании I. Pires da Silva и соавт.), тогда как мужской пол был ассоциирован с более длительной ОВ в многофакторном анализе международных исследований. Данное наблюдение согласуется с литературными данными о половых различиях в ответе на иммунотерапию [5].

В-третьих, в нашем исследовании была высокая доля пациентов с метастазами в головном мозге (25%, n = 13). Данный показатель значительно превышает таковой в рандомизированном исследовании II фазы А. VanderWalde и соавт., в котором пациенты с метастазами в головном мозге составили 7% (n = 5) в группе двойной иммунотерапии [6]. Исследование ABC (G. Long и соавт., 2018) показало, что интракраниальный ответ и выживаемость были значительно ниже у пациентов после прогрессирования на комбинации BRAF/MEK-ингибиторов [11]. В нашей когорте 36% пациентов получали BRAF/MEK-терапию с последующей анти-PD-1 терапией перед назначением двойной иммунотерапии, что могло дополнительно негативно влиять на исходы пациентов с церебральными метастазами.

Наконец, существенную роль может играть ограниченный доступ к последующим линиям терапии в условиях российского здравоохранения. В когорте исследования I. Pires da Silva и соавт., включавшей пациентов из Австралии, Европы и США, после прогрессирования были доступны TIL-терапия, участие в клинических исследованиях, комбинация ленватиниба с пембролизумабом и другие опции [5]. В России доступ к данным методам лечения существенно ограничен, что может напрямую влиять на выживаемость после прогрессирования.

ЧОО в нашем исследовании составила 7,7%, что существенно ниже показателей, полученных в международных исследованиях эскалации иммунотерапии после прогрессирования на анти-PD-1 (31% в исследовании I. Pires da Silva и соавт. и 28% в исследовании А. VanderWalde и соавт.). Выявленные различия в ЧОО могут объясняться несколькими факторами. Во-первых, в нашей когорте отмечалась более глубокая предлеченность: 36% пациентов получали таргетную BRAF/MEK-терапию с последующей анти-PD-1 терапией перед назначением комбинации ипилимумаб + ниволумаб, то есть фактически получали эскалацию иммунотерапии в третьей линии системной терапии. В когорте исследования I. Pires da Silva и соавт. комбинация назначалась преимущественно во второй линии после прогрессирования на анти-PD-1 монотерапии, при этом предшествующая BRAF/MEK-терапия проводилась только у 30% пациентов, в исследовании А. VanderWalde и соавт. – у 1%. Более глубокая предлеченность ассоциирована с формированием множественных механизмов резистентности, включая истощение Т-клеточного пула, и меньшей вероятностью достижения объективного ответа [5, 6].

Вместе с тем частота контроля заболевания (ЧКЗ) в нашей когорте (42,3%) схожа с данными I. Pires da Silva и соавт. (40%), что свидетельствует о том, что двойная иммунотерапия способна обеспечить стабилизацию в российской популяции. Данное расхождение между низкой ЧОО и сохранной ЧКЗ представляет собой ключевую находку нашего исследования и требует детального анализа.

Анализ профиля безопасности показывает, что частота НЯ 3–4-й степеней (30,7%) соответствует ожидаемой токсичности двойной иммунотерапии и согласуется с данными предыдущих исследований. Наиболее частым серьезным НЯ было иммуноопосредованное поражение печени, что также отражает известный спектр токсичности комбинации. Следует отметить, что у части пациентов потребовалась отмена терапии, что подчеркивает необходимость тщательного мониторинга и своевременного выявления иммуноопосредованных осложнений.

Таким образом, проведение двойной иммунотерапии после прогрессирования на анти-PD-1 монотерапии представляет собой перспективную терапевтическую опцию для пациентов с метастатической меланомой кожи. Результаты настоящего исследования, согласующиеся с международными данными, свидетельствуют о том, что наибольшую пользу от данного подхода могут получить пациенты с приобретенной резистентностью к предшествующей анти-PD-1 терапии и хорошим функциональным статусом (ECOG 0). При этом наличие метастазов в головном мозге ассоциировано с менее благоприятными исходами.

Ограничениями настоящего исследования являются его ретроспективный характер, небольшой размер выборки и проведение в одном центре, что может ограничивать экстраполяцию результатов. Кроме того, отсутствие контрольной группы не позволяет напрямую сравнить эффективность с альтернативными стратегиями лечения, такими как стандартная химиотерапия. В связи с этим планируется продолжение исследования в виде увеличения количества центров и добавление контрольной группы (применение стандартной химиотерапии) с целью расширения группы пациентов, потенциально выигрывающих от эскалации иммунотерапии после прогрессирования на анти-PD-1 терапии.

Escalation of Immunotherapy in Metastatic Skin Melanoma: Experience of Adding Ipilimumab after Progression to Anti-PD-1 Therapy in Russia

V.A. Mangutova, E.V. Ledin, PhD, M.S. Suetina, PhD, V.O. Tatyanin, I.V. Samoylenko, PhD

Ledin Clinic LLC, Moscow 
JSC GC “Medsi”, Moscow
N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow 

 Contact person: Valentina A. Mangutova, v.shamrikova15@gmail.com

The article evaluates the effectiveness and safety of escalation of immunotherapy in patients with metastatic skin melanoma after progression to anti-PD-1 in real clinical practice in Russia.