Введение 

Злокачественные новообразования остаются одной из ведущих причин смерти во всем мире, несмотря на стремительное развитие молекулярной онкологии и таргетной терапии. За последние десятилетия успехи в понимании генетических и иммунных механизмов опухолевого роста позволили перейти от эмпирического лечения к персонализированным стратегиям, ориентированным на конкретные биологические пути. Однако даже при всей точности современной терапии ключевая проблема онкологии остается прежней – способность опухоли избегать иммунного надзора.

В норме иммунная система обеспечивает распознавание и элиминацию злокачественно трансформированных клеток. Однако в опухолевом микроокружении ее функции подавляются комплексом регуляторных механизмов. Данная индуцированная иммунологическая толерантность позволяет опухоли уклоняться от защитных сил организма. Стремление преодолеть толерантность и восстановить иммунный контроль привело к революции в онкологии – появлению ингибиторов иммунных контрольных точек, блокирующих рецепторы PD-1, PD-L1, CTLA-4 и LAG-3.

Современная иммуноонкология перешла к фазе поиска «мягких» иммуномодуляторов – факторов, способных восстанавливать иммунный надзор не путем тотальной активации, а посредством тонкой настройки межклеточных взаимодействий и метаболических сигналов. Среди таких нетипичных медиаторов особое внимание привлекают аденозин, дофамин, короткоцепочечные жирные кислоты и серотонин – молекулы, чья роль в модуляции иммунной пластичности лишь начинает раскрываться онкологами [1].

Серотонин, долгое время рассматривавшийся исключительно как нейромедиатор, оказался важным регулятором межклеточной коммуникации в опухолевой нише. Он модулирует активность Т-лимфоцитов, макрофагов и дендритных клеток, влияет на экспрессию контрольных точек и маркеров истощения, а также изменяет цитокиновый баланс. Транспортер серотонина SERT совместно с ферментами биосинтеза и катаболизма формирует целостную серотонинергическую ось, интегрирующую нервную, эндокринную и иммунную системы в единую регуляторную сеть. Изучение транспортера серотонина SERT и его фармакологической блокады с помощью селективных ингибиторов обратного захвата серотонина создает предпосылки для разработки новых подходов к иммунотерапии [2].

Современная иммунотерапия

Иммунотерапия ингибиторами контрольных точек (ИКТ) стала поворотным пунктом в лечении онкологических заболеваний, впервые доказав возможность достижения длительных ремиссий даже при метастатических формах злокачественных опухолей за счет реактивации адаптивного иммунитета. Утверждение анти-CTLA-4 (ипилимумаб) и последующее доминирование анти-PD-1/PD-L1 препаратов кардинально изменили прогноз для пациентов с меланомой, раком легкого и другими опухолями, установив новую терапевтическую парадигму [3–7].

Однако ключевые проблемы остаются нерешенными: первичная резистентность отмечается у значительной части пациентов, а у ответивших со временем может развиться вторичная резистентность. Это подчеркивает необходимость поиска стратегий, выходящих за рамки блокады классических осей PD-1 и CTLA-4. Продолжаются исследования других ИКТ (таких как LAG-3, TIGIT, TIM-3), но их клинический успех неоднозначен, а трансляция доклинических данных в эффективные терапии остается сложной задачей [8–10].

Данный контекст стимулирует интерес к «мягким», нетрадиционным иммуномодуляторам – агентам, способным тонко настраивать иммунный ответ через метаболические, эндокринные и нейромедиаторные пути, не вызывая генерализованной гиперактивации иммунной системы. В этом свете особое внимание привлекает серотонин (5-HT). Классический нейромедиатор, как выяснилось, играет ключевую роль в межклеточной коммуникации внутри опухолевого микроокружения. Через различные рецепторы и свой транспортер SERT серотонин влияет на функциональное состояние Т-лимфоцитов, макрофагов и дендритных клеток, модулирует экспрессию маркеров истощения и баланс цитокинов. Таким образом, серотонинергическая система функционирует как своеобразный неканонический чек-пойнт, что делает ее перспективной мишенью для преодоления резистентности к стандартной иммунотерапии.

Серотонин и иммунитет: от нейромедиатора к иммуномодулятору

Серотонин был впервые выделен в 1937 г. Витторио Эрспамером из слизистой оболочки желудка кролика и первоначально обозначен как «энтерамин». Спустя десятилетие это соединение повторно идентифицировали в бычьей сыворотке, присвоив ему название «серотонин», отражающее его вазоконстрикторные свойства. Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) синтезируется из незаменимой аминокислоты триптофана, поступающей исключительно с пищей. Его биосинтез происходит как на периферии, так и в структурах центральной нервной системы. Молекула участвует в реакциях врожденного и адаптивного иммунитета. Взаимодействие 5-НТ с рецептором 5‑НТ_2А на гладкой мускулатуре сосудов индуцирует синтез интерлейкина (ИЛ) 6, запуская атерогенез [11], тогда как в гладкомышечных клетках аорты активация того же рецептора подавляет провоспалительные эффекты фактора некроза опухоли альфа (TNF‑α) [12]. Серотонин также модулирует секрецию цитокинов моноцитами и лимфоцитами.

Т-лимфоциты экспрессируют рецепторы 5-НТ, TPH1, SERT и МАО. Серотонин тучных клеток через 5‑НТ₂-рецепторы инициирует гиперчувствительность замедленного типа [13], а тромбоцитарный серотонин – IgE-зависимую контактную гиперчувствительность.

В наивных Т-клетках базальный уровень мРНК TPH1 минимален, но после активации возрастает в 30 раз; TPH2 не детектируется, что свидетельствует о синтезе 5‑НТ de novo. Отсутствие SERT исключает захват экзогенного серотонина, а внутриклеточное накопление 5‑НТ подтверждено конфокальной микроскопией.

Экзогенный 5-НТ индуцирует фосфорилирование ERK1/2 и IκBα в наивных Т-клетках; эффект блокируется антагонистом 5‑НТ₇. Ингибирование синтеза 5‑НТ парахлорфенилаланином (PCPA) нарушает активацию лимфоцитов, снижая экспрессию CD25.

Активация 5‑НТ₇ усиливает сигнальные пути MAPK/ERK и NF‑κB, способствуя экспрессии ИЛ‑2 и CD25 – ключевых молекул для пролиферации и функции Т-клеток. Серотонин синергично с TCR потенцирует активацию лимфоцитов.

Таким образом, данные подтверждают аутокринную петлю, в которой синтезированный Т-клеткой серотонин через рецептор 5‑НТ₇ усиливает собственную активацию и пролиферацию [12].

SERT и серотонин в опухолевом микроокружении 

Серотонин (5‑HT) и его регуляторы – транспортер серотонина SERT (ген SLC6A4), фермент синтеза триптофангидроксилаза 1 (TPH1) и фермент деградации моноаминоксидаза А (MAO‑A) – формируют локальную «серотониновую ось» в опухоль‑ассоциированной иммунной среде. Накопленные в последние годы доклинические и клинические данные свидетельствуют о том, что серотонинергическая ось оказывает комплексное влияние как на опухолевые клетки, так и на противоопухолевый иммунный ответ, прежде всего на CD8⁺ Т-лимфоциты. Ниже обобщены результаты исследований, формирующие представление о роли серотонина в опухолевом микроокружении.

Клиническая значимость SERT в опухолях

В ряде исследований продемонстрирована повышенная экспрессия транспортера серотонина (SERT) в тканях меланомы, рака молочной железы и глиомы по сравнению с нормальными образцами. Анализ данных The Cancer Genome Atlas для меланомы показал, что приблизительно у 35% пациентов экспрессия мРНК гена SLC6A4 увеличена более чем в два раза [14, 15]. Более того, при глиобластоме SERT экспрессируется не только опухолевыми клетками, но и клетками микроокружения, включая тромбоциты и иммунные клетки, в частности макрофаги [15, 16]. В работе X. Wang и соавт. высокая экспрессия SERT была ассоциирована с ухудшением прогноза: медиана общей выживаемости (ОВ) в одной из когорт составляла 22 месяца против 45 месяцев при низкой экспрессии (отношение рисков (ОР) 1,85; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 1,32–2,58; p = 0,002). Механистически данный эффект связывают с подавлением TCR-зависимой активации Т-клеток, нарушением кальциевого сигналинга и усилением оксидативного стресса на фоне снижения внутриклеточного уровня серотонина, что ведет к митохондриальной дисфункции и энергетическому истощению лимфоцитов [16, 17].

Двойственная роль серотонина в биологии опухолевых клеток

Экспрессия рецепторов серотонина (5-HTR) и компонентов его метаболизма в опухолевых клетках свидетельствует о том, что 5-HT способен оказывать разнонаправленные эффекты – от стимуляции пролиферации до индукции апоптоза – в зависимости от типа опухоли, рецепторного профиля, уровня синтеза и деградации, а также взаимодействия с клетками микроокружения.

В частности, при гепатоцеллюлярной карциноме описаны противоположные эффекты: от ингибирования аутофагии до ее активации с участием LC3β, Beclin1 и ATG-белков, что отражает зависимость результатов от экспериментальной модели [18, 19]. В клеточных моделях рака предстательной железы серотонин модулирует митогенные сигнальные каскады MAPK/ERK и PI3K/Akt, сопровождающиеся фосфорилированием ERK1/2, вероятно, через рецепторы 5-HT_1A и родственные подтипы. При этом блокада серотониновых рецепторов приводила к снижению пролиферации и индукции апоптоза [20]. При раке толстой кишки было показано, что дефицит периферического серотонина подавляет рост опухоли у мышей. Данный эффект опосредован увеличением экспрессии матриксной металлопротеиназы (ММП) 12 в макрофагах, что приводит к повышению уровня ангиостатина – эндогенного ингибитора ангиогенеза. Введенный экзогенно серотонин полностью нивелировал данное влияние [21, 22]. В случае рака молочной железы высокий уровень TPH1 и экспрессия рецепторов 5‑HTR_2A/3A в клеточных линиях MCF7 и T47D ассоциировались с усиленным синтезом серотонина и подавлением апоптоза. Блокирование рецепторов, в свою очередь, снижало пролиферацию и стимулировало гибель злокачественных клеток [23]. В контексте рака легкого S. Liu и соавт. выявили отрицательную корреляцию между экспрессией 5-HT₁_A и 5-HT₁_B в образцах опухолей пациентов с депрессией и количеством опухолеспецифических CD8⁺ Т-лимфоцитов, а также соотношением CD8/CD4. Авторы обнаружили, что у данных пациентов высокая экспрессия 5-HT₁_A и 5-HT₁_B в опухолевой ткани обратно коррелирует с количеством опухолеспецифических CD8⁺ Т-лимфоцитов. Более того, повышенный уровень данных рецепторов сопровождается увеличением числа T-регуляторных клеток (CD4⁺CD25⁺FoxP3⁺) и усилением экспрессии PD-L1 и pSTAT3 в опухолевом микроокружении [24].

Совокупность данных свидетельствует, что дефицит серотонина в опухолевой ткани способствует формированию иммуносупрессивного микроокружения опухоли. Это проявляется усилением высвобождения цитокинов, поддерживающих рост опухоли, и перепрограммированием эффекторных Т-клеток в регуляторный фенотип, что снижает противоопухолевую активность иммунной системы. Таким образом, серотонин вовлечен не только в пролиферацию опухолевых клеток, но и в иммунную модуляцию опухолевого микроокружения.

Моноаминоксидаза A и другие регуляторы серотонинового сигнального пути

Открытие моноаминоксидаз (MAO) и разработка ингибиторов MAO дали мощный толчок психиатрии, первые MAO использовались для лечения депрессии [25]. В последние годы интерес к моноаминоксидазе A вышел далеко за рамки психиатрии и сосредоточился на опухолевой биологии и иммунологии. MAO-A также рассматривается как важный регулятор серотонинергической оси в опухолевом микроокружении. Показано, что повышенная интратуморальная экспрессия MAO-A ассоциирована с иммуносупрессивным фенотипом опухоль-ассоциированных макрофагов и неблагоприятным прогнозом при ряде опухолей. Фармакологическое или генетическое ингибирование MAO-A способствует репрограммированию макрофагов в сторону менее иммуносупрессивного состояния и усиливает противоопухолевую активность CD8⁺ Т-лимфоцитов [16]. Эти данные позволяют рассматривать компоненты серотонинергической оси, включая SERT и MAO-A, как потенциальные мишени для иммуномодулирующей терапии.

Механизм внутриопухолевой серотониновой оси

При антигенной активации опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TILs) среди них запускается собственная серотонинергическая программа: индуцируются TPH1, MAO‑A, повышается экспрессия SERT и увеличивается количество 5‑HT‑рецепторов на поверхности лимфоцита. В таком контексте CD8⁺ Т‑клетка способна синтезировать и секретировать 5‑HT, стимулируя себя и соседей через 5‑HT‑рецепторы – образуется позитивная аутокринно‑паракринная петля. Индукция SERT обеспечивает отрицательную обратную связь за счет обратного захвата внеклеточного 5-HT и его последующей деградации MAO-A. При активном SERT внеклеточный серотонин­ергический сигнал быстро ослабевает, что ограничивает продолжительность и интенсивность активации Т-клеток.

Отключение гена SERT генетически (Sert‑KO) или фармакологически удлиняет время действия внеклеточного 5‑HT, поддерживает рецепторную активацию и, как следствие, усиливает антиген-зависимую активацию CD8⁺ Т‑клеток. При таком механизме повышается синтез и секреция ИЛ‑2, интерферона гамма (IFN‑γ), TNF‑α, гранзима B и перфорина, тем самым усиливается пролиферация и увеличивается митохондриальная активность. Данный механизм опосредован 5‑HT‑рецепторами на самих Т‑клетках, поскольку блокада 5‑HTR отменяет усиление передачи сигнала и функциональные эффекты, наблюдаемые при ингибировании SERT [26].

Подобный ауторегуляторный дизайн серотониновой оси в опухолевом микроокружении подразумевает аутокринную генерацию 5-HT самой Т-клеткой, сопряженную с одновременной возможностью быстрого клиренса медиатора посредством обратного захвата. Таким образом, транспортер SERT функционально выступает в роли «молекулярного тормоза», активность которого может модулироваться доступными фармакологическими агентами. Данная концептуальная модель объясняет, как таргетное воздействие на уровень транспортера способно оказывать существенное влияние на функциональную пластичность и эффекторный статус CD8⁺ Т-лимфоцитов. 

Доклинические данные: SERT‑блокада как иммуноактиватор

За последние годы накоплен значительный массив доклинических исследований, непосредственно тестирующих гипотезу о том, что блокада SERT усиливает противоопухолевый иммунный ответ. Часть этих работ возникла как развитие наблюдений о роли MAO-A в опухоль-ассоциированных макрофагах и предположения о терапевтическом потенциале воздействия на другие звенья моноаминовой оси [16].

В серии экспериментов на сингенных мышиных моделях опухолей, включая B16F10 и B16-OVA (меланома), MC38 и CT26 (колоректальный рак), MB49 (рак мочевого пузыря) и 4T1 (рак молочной железы), показано, что применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) приводит к замедлению роста опухолей и увеличению выживаемости независимо от генетического фона животных [27–31].

В моделях B16-OVA и MC38 терапия СИОЗС сопровождалась увеличением инфильтрации CD8⁺ Т-лимфоцитов, ростом доли IFN-γ⁺ и гранзим B⁺ клеток, а также расширением пула TCF1⁺ стволоподобных CD8⁺ Т-клеток [16, 17]. При этом противоопухолевый эффект носил CD8⁺-зависимый характер: деплеция CD8⁺ Т-лимфоцитов полностью нивелировала эффект флуоксетина в моделях дикого типа [17].

Однако, несмотря на воспроизводимость эффектов, существующие доклинические исследования имеют ряд ограничений. В ряде работ применялись дозы СИОЗС, превышающие клинически релевантные эквиваленты (например, 20 мг/кг флуоксетина у мышей соответствует дозам выше стандартных терапевтических у человека) [26].

Кроме того, длительность терапии в экспериментальных моделях, как правило, составляла 2–4 недели, тогда как в клинической практике СИОЗС применяются длительно, что может существенно влиять на нейропластические и иммунные эффекты.

Отсутствуют систематические сравнительные исследования различных СИОЗС (флуоксетин, сертралин, циталопрам) в онкологических моделях, что ограничивает возможность выбора оптимального препарата.

Наконец, наблюдается гетерогенность противоопухолевого ответа между моделями: в ряде опухолевых линий (например, 4T1) эффект выражен слабее, чем в B16-OVA, что указывает на возможные механизмы резистентности и необходимость их дальнейшего изучения.

Изменение фенотипа TIL: данные РНК-секвенирования отдельных клеток

Для оценки влияния блокады SERT на иммунный инфильтрат был проведен анализ транскриптома отдельных клеток (single-cell RNA-seq) опухоль-инфильтрирующих Т-лимфоцитов в модели B16-OVA при различных схемах терапии.

Полученные данные показали, что ингибирование SERT приводит к перераспределению субпопуляций CD8⁺CD44⁺ Т-клеток: увеличивается доля эффекторно-пролиферирующих клеток (кластер 1) при одновременном снижении доли клеток-предшественников истощения и терминально истощенных клеток (кластеры 2 и 3).

Лечение флуоксетином сопровождалось активацией транскрипционных программ, связанных с пролиферацией, а также расширением пула TCF1⁺ стволоподобных CD8⁺ Т-клеток памяти [16, 17]. В целом блокада SERT смещала траектории дифференцировки в сторону накопления эффекторно-пролиферирующих состояний.

В отличие от этого терапия анти-PD-1 преимущественно снижала долю клеток-предшественников истощения. При этом перекрытие индуцированных генов между флуоксетином и анти-PD-1 было минимальным, что указывает на различие их молекулярных механизмов действия [33].

Таким образом, блокада SERT влияет не только на количественные параметры иммунного инфильтрата, но и на функциональное состояние Т-клеток, изменяя их транскриптомный и метаболический профили в сторону усиления цитотоксической активности.

Синергия СИОЗС и анти-PD-1: доклинические основания для клинической трансляции

Доклинические исследования непосредственно тестировали гипотезу о синергии между блокадой SERT и ингибированием PD-1. В модели B16-OVA монотерапия флуоксетином или анти-PD-1 обеспечивала сопоставимое умеренное подавление роста опухоли, тогда как их комбинация приводила к значительно более выраженному противоопухолевому эффекту.

В модели MC38, характеризующейся высокой чувствительностью к анти-PD-1-терапии, добавление флуоксетина также обеспечивало дополнительное подавление опухолевого роста [27]. При этом использованные дозы флуоксетина соответствовали клинически релевантным концентрациям в сыворотке человека.

Полученные данные свидетельствуют о комплементарности механизмов действия: блокада PD-1 снимает прямой ингибирующий сигнал в Т-лимфоцитах, тогда как ингибирование SERT модулирует серотонинергическую регуляцию в опухолевом микроокружении, усиливая функциональную активность иммунных клеток.

В совокупности это укладывается в модель, согласно которой комбинированное воздействие устраняет как рецепторно-опосредованные, так и метаболико-медиаторные механизмы иммунного подавления, поддерживая эффективную активацию CD8⁺ Т-лимфоцитов.

Таким образом, комбинация СИОЗС с ингибиторами PD-1 имеет обоснование для клинической оценки, особенно в контексте стратегий, направленных на усиление качества и устойчивости CD8⁺ противоопухолевого ответа.

Клинические перспективы и ограничения

В клиническом контексте активно изучается связь между депрессивными расстройствами и онкологической патологией. Совокупность современных эпидемиологических, клинических и экспериментальных данных указывает на сложный и неоднозначный характер этой ассоциации, включая возможное влияние на риск развития и течение злокачественных новообразований, в том числе меланомы.

Метаанализ 51 когортного исследования с общей выборкой около 2,6 млн человек и медианой наблюдения 10,3 года показал статистически значимое увеличение общего риска злокачественных новообразований у пациентов с депрессией или тревожными расстройствами, включая опухоли кожи. Кроме того, наличие депрессии ассоциировано с повышенной летальностью при различных типах рака. Однако при анализе отдельных локализаций, включая меланому, статистически значимая связь не подтверждена [34]. В то же время небольшие исследования демонстрировали ассоциацию депрессии с риском меланомы (ОР ≈5,72; 95% ДИ 1,38–23,73), что, вероятно, отражает влияние поведенческих факторов и возможное смещение отбора [35].

Несмотря на ценность этих данных, их интерпретация ограничена рядом методологических факторов. Большинство исследований не учитывают длительность и тяжесть депрессивных симптомов, наличие коморбидных тревожных расстройств, а также прием СИОЗС, что принципиально важно для оценки роли SERT. Кроме того, значительная часть когорт была сформирована до внедрения современной иммунотерапии, включая ингибиторы контрольных точек, что ограничивает экстраполяцию результатов на текущую клиническую практику. Наконец, возможны неконтролируемые конфаундеры, такие как курение, ожирение и уровень физической активности.

С биологической точки зрения депрессия сопровождается активацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, повышением уровня кортизола, нарушением глюкокортикоидной регуляции и развитием системного воспаления, включая повышение ИЛ-6, ИЛ-1β и TNF-α. Эти изменения ассоциированы со снижением противоопухолевого иммунного надзора. В экспериментальных моделях показано, что депрессивные состояния сопровождаются снижением инфильтрации CD4⁺ и CD8⁺ Т-лимфоцитов и ухудшением ответа на блокаду PD-1/PD-L1, тогда как фармакологическая модуляция нейроэндокринных механизмов частично восстанавливает эффективность иммунотерапии [36, 37].

Взаимосвязь носит двунаправленный характер: опухолевый процесс, в свою очередь, может влиять на психоэмоциональное состояние пациента через воспалительные и нейроэндокринные механизмы, а также эффекты противоопухолевого лечения [38].

В этом контексте особый интерес представляет серотонинергическая регуляция иммунного ответа. В опухоль-инфильтрирующих CD8⁺ Т-лимфоцитах экспрессируется SERT, который, обеспечивая захват серотонина, ограничивает аутокринную активацию и снижает эффекторную функцию клеток. Доклинические исследования показали, что ингибирование SERT с использованием СИОЗС усиливает активацию CD8⁺ Т-лимфоцитов, подавляет рост опухолей и повышает эффективность анти-PD-1-терапии в ряде моделей, включая меланому, что указывает на потенциальную синергию [39].

Вместе с тем вклад кратковременных депрессивных эпизодов в канцерогенез оценить затруднительно из-за длительных латентных периодов опухолевого роста и особенностей дизайна когортных исследований.

Таким образом, несмотря на наличие биологических предпосылок и доклинических данных, клиническая значимость серотонинергической модуляции в онкологии остается неопределенной. Для ее уточнения необходимы крупные проспективные и интервенционные исследования, оценивающие влияние СИОЗС и других стратегий модуляции серотонинергической оси в сочетании с ингибиторами контрольных точек [40].

Неоадъювантная модель как платформа для клинической трансляции

Неоадъювантная терапия резектабельной меланомы представляет собой быстрый и информативный подход для проверки новых терапевтических гипотез.

Ключевым преимуществом неоадъювантной модели является возможность прямой и быстрой оценки биологического эффекта изучаемой терапии in vivo. Применение исследуемых препаратов на фоне наличия интактной опухолевой массы позволяет активировать системный и интратуморальный иммунный ответы в физиологических условиях. Последующая хирургическая резекция, обычно выполняемая через несколько недель, предоставляет уникальный материал для детального патогистологического анализа. Основные критерии эффективности: частота основного патологического ответа (MPR) и полного патологического ответа (pCR), служат основными конечными точками, которые строго коррелируют с долгосрочной выживаемостью без событий (EFS) и общей выживаемостью. Таким образом, модель позволяет получить предварительные доказательства эффективности новой комбинации в сжатые сроки по сравнению с адъювантными или паллиативными исследованиями.

Однако данная модель имеет и существенные ограничения, которые необходимо учитывать при планировании исследований. Наиболее критичной для гипотезы о синергизме СИОЗС и иммунотерапии является проблема краткости терапевтической экспозиции. Стандартный неоадъювантный курс иммунотерапии при меланоме длится всего 1–3 месяца до операции. За этот ограниченный период может не успеть развиться полноценный модулирующий эффект СИОЗС на синаптический клиренс серотонина, нейропластичность и, как следствие, на функциональное состояние иммунокомпетентных клеток в опухолевом микроокружении. Вопрос о том, достаточно ли этого времени для реализации гипотетического иммунопотенцирующего действия, остается открытым и требует тщательного биомаркерного сопровождения в клинических протоколах.

Тем не менее успехи неоадъювантной иммунотерапии, продемонстрированные в исследованиях SWOG S1801 (пембролизумаб) и NADINA (ипилимумаб + ниволумаб), подтвердили высокую чувствительность этой модели. Регистрация значительного улучшения EFS и высоких показателей pCR (11 и 47% соответственно) в исторически короткие сроки установила новый стандарт лечения и доказала адекватность платформы для испытаний новых комбинаций [41, 42].

Практические и научные вопросы для клинических исследований

Клиническая трансляция гипотезы о потенцирующем действии СИОЗС требует решения ряда ключевых задач.

Во-первых, необходимо определить оптимальную когорту пациентов. Наиболее обоснованной представляется группа больных с резектабельной меланомой в неоадъювантном режиме, что позволяет в короткие сроки оценить патологический ответ на комбинацию с анти-PD-1-терапией.

Во-вторых, требуется выбор конкретного препарата из группы СИОЗС (например, флуоксетин, циталопрам), а также оптимизация его дозировки и режима применения с учетом достижения терапевтически релевантных концентраций. Это должно сопровождаться анализом фармакокинетики и потенциальных межлекарственных взаимодействий в онкологической популяции.

В-третьих, критически важна разработка панели био­маркеров, включающей уровни интратуморального серотонина, экспрессию генов серотонинергической оси (SLC6A4, MAO-A, TPH1), профиль рецепторов 5-HTR, а также одноклеточные транскриптомные характеристики CD8⁺ Т-лимфоцитов и системные иммунные маркеры.

В-четвертых, особое внимание должно быть уделено оценке безопасности, включая мониторинг нейропсихиатрических нежелательных явлений и иммуноопосредованной токсичности, которая потенциально может усиливаться при комбинированном воздействии.

Наконец, требуется дальнейшее изучение вклада различных иммунных и стромальных компонентов опухолевого микроокружения для понимания интегрального эффекта серотонинергической модуляции.

Концептуальный дизайн исследования SERTi-NEO-MEL

Исследование SERTi-NEO-MEL представляет собой одногрупповое открытое исследование с использованием исторического контроля, направленное на оценку безопасности и выявление сигнала клинической активности неоадъювантной комбинации пролголимаба с эсциталопрамом у пациентов с резектабельной меланомой кожи стадий IIIB–IIID.

Основная статистическая гипотеза заключается в том, что добавление эсциталопрама к неоадъювантной анти-PD-1-терапии может быть ассоциировано с увеличением частоты патологического ответа по сравнению с историческими данными, при этом исследование не предназначено для формального подтверждения превосходства.

Первичной конечной точкой является частота достижения крупного патологического ответа, определяемого как ≤ 10% жизнеспособных опухолевых клеток, включая полный патологический ответ.

Ключевые вторичные конечные точки включают безопасность (CTCAE v5.0), выживаемость без событий, безрецидивную выживаемость, а также динамику метаболического ответа по (im)PERCIST. Дополнительно оцениваются психометрические показатели и качество жизни пациентов.

Исследование включает трансляционный блок, направленный на изучение фармакодинамических маркеров ингибирования SERT, характеристик серотонинергической оси и параметров опухолевого микроокружения, с последующим интегративным анализом их ассоциаций с клиническими исходами.

Дизайн предусматривает проведение последовательных промежуточных анализов с целью адаптивной оценки безопасности и признаков эффективности.

Критерии включения предусматривают подтвержденную резектабельность заболевания и адекватный соматический и психиатрический статусы. Исключаются пациенты с противопоказаниями к терапии СИОЗС или иммунотерапии, удлинением интервала QTc и приемом потенциально несовместимых лекарственных препаратов. Исследование реализуется в соответствии с действующими нормативными требованиями. Результаты данного исследования на момент подготовки настоящей публикации отсутствуют и в настоящей статье не анализируются. Данная идея клинической трансляции была предложена С.А. Тюляндиным. Настоящая обзорная статья обобщает существующие экспериментальные и трансляционные данные, послужившие научным обоснованием данного направления.

Выводы

Транспортер серотонина SERT представляет собой перспективную неканоническую мишень иммуномодуляции в опухолевом микроокружении меланомы. Современные доклинические данные свидетельствуют о том, что его фармакологическая или генетическая блокада усиливает эффекторную функцию CD8⁺ Т-лимфоцитов, способствует перестройке иммунного инфильтрата в сторону более активного противоопухолевого фенотипа и может потенцировать эффективность ингибиторов PD-1.

Имеющиеся результаты позволяют рассматривать ингибирование SERT с использованием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина как потенциальную стратегию повышения эффективности иммунотерапии, прежде всего в комбинации с блокадой контрольных точек. При этом существующая доказательная база остается преимущественно доклинической, а клиническая значимость выявленных механизмов требует дальнейшего подтверждения.

Неоадъювантная модель резектабельной меланомы представляет собой наиболее рациональную платформу для ранней клинической оценки данной гипотезы, поскольку позволяет в короткие сроки оценить патологический ответ и провести углубленный биомаркерный анализ ткани опухоли.

Вместе с тем для клинической трансляции необходимы дальнейшие исследования, направленные на уточнение оптимального препарата, режима применения, биомаркеров отбора пациентов, длительности экспозиции и профиля безопасности комбинации СИОЗС с ингибиторами PD-1.

В целом представленные данные формируют научное обоснование для дальнейшего изучения серотонинергической регуляции как нового направления комбинированной иммунотерапии меланомы.

Финансирование исследования. Исследование проведено без спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы данной работы сообщают, что участвуют в проведении проспективного клинического исследования, посвященного оценке ингибирования транспортера серотонина в комбинации с иммунотерапией. Настоящая публикация носит обзорно-концептуальный характер и не содержит анализа или интерпретации клинических данных указанного исследования.