Введение

Кардиометаболические заболевания (КМЗ), включающие ожирение, сахарный диабет 2 типа, хроническую болезнь почек (ХБП), гиперурикемию, неалкогольную жировую дистрофию печени и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), стали глобальной проблемой мирового здравоохранения, в первую очередь за счет увеличения расходов на их лечение, чаще всего из-за частой бессимптомности вплоть до поздних стадий, что подчеркивает настоятельную необходимость продолжить поиск более эффективных стратегий своевременной профилактики и вмешательства [1].

В современном мире более 523 млн человек страдают болезнями системы кровообращения, которые по-прежнему являются лидирующей причиной смертности. По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2019 г. от ССЗ погибло 17,9 млн человек, что составило 32% всех случаев смерти в мире; при этом 85% случаев были вызваны инфарктом миокарда (ИМ) и инсультом атеросклеротического генеза [2].

В 2022 г. смертность от болезней системы кровообращения в Российской Федерации составила около 570 случаев на 100 тыс. взрослого населения. Наибольший вклад в структуру смертности вносит ишемическая болезнь сердца (ИБС), основополагающей причиной которой являются атеросклероз коронарных артерий (КА), атеротромбоз. Кроме того, отмечается прирост распространенности других атеросклеротических ССЗ, обусловленных поражением брахиоцефальных, интракраниальных сосудов, артерий нижних конечностей [3].

Колоректальный рак (КРР) – одно из наиболее распространенных онкологических заболеваний в мире, он занимает третье место в структуре общей онкологической заболеваемости и второе – в структуре причин смерти от опухолевых заболеваний [4].

При КРР риск сердечно-сосудистых осложнений крайне повышен. По данным исследования FALCON, было выявлено, что более 70% послеоперационных смертей после обширных абдоминальных вмешательств обусловлены развитием и прогрессированием сердечно-сосудистой недостаточности [5]. Для снижения смертности среди таких пациентов необходимо глубокое понимание причин и путей развития ССЗ для определения контекстуально соответствующих решений [6].

Хроническое воспаление служит одним из ключевых звеньев возникновения и прогрессирования КМЗ и канцерогенеза у пациентов. В связи с этим неинвазивное обнаружение изменений кишечной микробиоты, слабовыраженного воспаления сосудов и толстого кишечника у «хрупкого» кардиоонкологического пациента представляется особенно важным для своевременного выявления высоких СС-рисков, поскольку позволит не только улучшить их стратификацию, но и снизить риск развития ССЗ на всех этапах лечения КРР. Таким образом, становится актуальным поиск наиболее приемлемых неинвазивных методов контроля КРР и КМЗ, имеющих решающее клиническое значение [7].

В последнее десятилетие постепенно выявляется определяющее влияние микробиома кишечника на здоровье человека. В ряде исследований сообщается, что продукты ферментации кишечной микробиоты приводят к развитию метаболических и онкологических заболеваний, в частности ССЗ и КРР. В недавних работах показано, что дисбиоз прогрессирует у пожилых людей преимущественно за счет увеличения числа провоспалительных микробных метаболитов и снижения количества полезных микробов в кишечнике. Предполагается также, что дисбактериоз кишечника является одной из основных причин заболеваемости КМЗ и КРР и, как следствие, преждевременной смерти пожилых людей [8, 9].

Цель описания клинического случая – определить значение персонифицированного межклинического подхода к своевременной диагностике и лечению пожилого пациента с сочетанием КМЗ и КРР, в том числе предоперационной оценки фекальной микробиоты кишечника как дополнительного биомаркера и фактора риска развития и прогрессирования этих заболеваний в реальной клинической практике.

Клинический случай

Пациент Л. 73 лет поступил в НМИЦК им. акад. Е.И. Чазова 27.06.2024 г. с жалобами на давящие боли за грудиной при незначительной физической нагрузке, возникшие с февраля 2024 г. и прогрессивно нарастающие в течение последнего месяца. В анамнезе у пациента более десяти лет артериальная гипертензия (АГ), в 2018 г. была выполнена эндартерэктомия из левой общей бедренной артерии (БА), устья глубокой БА, поверхностной БА, пластика общей БА. Постоянно принимал аторвастатин в дозе 40 мг в сутки, ацетилсалициловую кислоту – 100 мг в сутки, бисопролол – 2,5 мг в сутки, эдарби – 40 мг в сутки. На момент госпитализации в НМИЦК им. акад. Е.И. Чазова состояние средней тяжести, тоны сердца приглушены, частота сердечных сокращений (ЧСС) – 85 уд/мин, акцент II тона над аортой, патологических шумов над всеми точками аускультации и хрипов в легких не выслушивается, артериальное давление (АД) – 170/90 мм рт. ст., никтурия, периферических отеков нет; индекс массы тела – 31,49. В анализах крови при поступлении отмечено снижение уровня гемоглобина (Hb) до 99,3 г/л и сывороточного железа до 5,7 мкмоль/л при нормальном уровне эритроцитов (5,3 тыс/мкл), повышение уровня креатинина до 149,4 мкмоль/л, мочевой кислоты до 554 мкмоль/л, глюкозы до 6,7 ммоль/л, липопротеидов низкой плотности до 1,68 ммоль/л, тропонина Т до 33,2 пг/мл, уровень калия – 4,3 ммоль/л. По данным холтеровского мониторирования электрокардиограммы (ХМ ЭКГ) зарегистрированы: синусовый ритм с диапазоном ЧСС – 45–72–122 уд/мин; 163 желудочковых экстрасистолии; одна пробежка – желудочковая тахикардия (ЖТ) с максимальной ЧСС – 160 уд/мин, 767 наджелудочковых экстрасистолий; три пробежки – наджелудочковая тахикардия (НЖТ), нет достоверной динамики сегмента ST-T и пауз. По данным эхокардиографии: индексированный конечно-диастолический объем левого желудочка (ЛЖ) – 71,5 мл/м², индексированный конечно-систолический объем ЛЖ – 36,71 мл/м², зона гипо- и акинезии заднебоковой стенки ЛЖ, нарушение диастолической функции ЛЖ по 2-му типу, фракция выброса (ФВ) ЛЖ – 48%, толщина межжелудочковой перегородки – 13 мм, толщина задней стенки ЛЖ – 8 мм, размер правого желудочка – 28 мм, объем левого предсердия – 100 мл, гемодинамически незначимые клапанные регургитации, систолическое давление в легочной артерии – 28 мм рт. ст. По данным триплексного сканирования брахиоцефальных артерий, максимальный стеноз 55% в правой общей сонной артерии с переходом на устье внутренней сонной артерии, линейная скорость кровотока – до 1 м/с.

Учитывая вышеуказанные данные эхокардиографии и наличие у пациента хронической сердечной недостаточности (ХСН), умеренно сниженной ФВ ЛЖ на фоне повышенного уровня глюкозы и мочевой кислоты, длительный анамнез АГ, мультифокальное атеросклеротическое поражение периферических артерий, ретроспективно был выставлен диагноз ИМ нижней стенки ЛЖ неизвестной давности, а также была оптимизирована медикаментозная терапия: назначены лозартан (100 мг/сут) и амлодипин (5 мг/сут), инициирована терапия спиронолактоном (25 мг/сут), дапаглифлозином (10 мг/сут), аллопуринолом (100 мг/сут); суточное АД стабилизировалось на уровне 120–140/70–80 мм рт. ст. При подготовке к селективной коронарной ангиографии (КАГ) с учетом исходных данных о сниженном уровне Hb до 99,3 г/л и сывороточного железа до 5,7 мкмоль/л (при отрицании пациентом данных о недавно перенесенных кровотечениях, в том числе черного стула) три дня проводилась внутривенная инфузия препаратами железа с последующим контрольным выполнением общего анализа крови (уровень Hb – 10,82 г/л, эритроцитов – 5,2 × 10¹²/л) и переходом на пероральный прием препаратов железа. Для исключения возможных скрытых источников кровотечения были выполнены эзофагогастродуоденоскопия (недостаточность кардии, смешанный гастрит) и колоноскопия (на расстоянии 40 см от ануса выявлено опухолевидное образование протяженностью 5 см и занимающее 3/4 окружности кишки; взята биопсия).

Учитывая наличие прогрессирующей клинической картины стенокардии у поликоморбидного пациента с перенесенным ранее ИМ, зарегистрированными пробежками ЖТ, умеренно сниженной ФВ ЛЖ и атеросклеротическим поражением периферических артерий, с целью оценки состояния коронарного русла с помощью правого радиального доступа была выполнена селективная КАГ с внутривенной нефротической инфузионной поддержкой (левый тип кровоснабжения миокарда, ствол левой КА с неровными контурами, передняя нисходящая артерия в проксимальном сегменте стенозирована на 50%; огибающая артерия (ОА) субтотально стенозирована в проксимальной трети с переходом на дистальную треть, дистальные отделы заполняются анте- и ретроградно по внутрисистемным коллатералям, правая КА (мелкая ветвь) в проксимальном сегменте с переходом на средний сегмент протяженно субтотально стенозирована (d < 2 мм), дистальные отделы заполняются антеградно, по внутрисистемным и мостовидным коллатералям).

01.07.2024 г. было выполнено стентирование ОА с использованием стента Alpine размером 2,25 × 23 мм, остаточный стеноз ОА в месте установки стента – 0% (рис. 1, а, б). Назначена двухкомпонентная дезагрегационная терапия: клопидогрел (75 мг/сут) и ацетилсалициловая кислота (75 мг/сут).

03.07.2024 г. в удовлетворительном состоянии пациент был выписан из стационара с диагнозом: ИБС. Постинфарктный кардиосклероз (ИМ нижней стенки неизвестной давности). Атеросклероз КА. Транслюминальная балонная коронарная ангиопластика со стентированием ОА стентом Alpine 2,25 × 23 мм от 01.07.2024 г. Мультифокальный атеросклероз. Атеросклероз аорты, брахиоцефальных артерий, почечных артерий (гемодинамически незначимый). Облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей. Окклюзия левой общей БА, окклюзия левой поверхностной БА. Эндартерэктомия из левой общей БА, устья глубокой БА, поверхностной БА, пластика общей БА от декабря 2018 г. Перемежающая хромота 2Б стадии по классификации Фонтейна – Покровского. Хроническая артериальная недостаточность 3-й стадии. Гиперлипидемия 2а типа. Нарушение ритма сердца: неустойчивые пробежки ЖТ. ХСН с умеренно низкой ФВ (ФВ ЛЖ – 48–50%) II функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (New York Heart Association, NYHA). Гипертоническая болезнь 3-й стадии, степень АГ 3, риск сердечно-сосудистых осложнений 4 (очень высокий). Нарушение толерантности к глюкозе. Гиперурикемия. Нефропатия смешанного типа. ХБП 3б стадии (скорость клубочковой фильтрации – 39 мл/мин/1,73 м²). Железодефицитная анемия легкой степени. Новообразование сигмовидной кишки неясной этиологии (биопсия в работе). Узловой зоб щитовидной железы, эутиреоз. Кисты печени. Ожирение I степени (индекс массы тела – 31,49).

По результатам гистологического исследования от 05.07.2024 г. диагностирована аденокарцинома низкой степени дифференцировки (рис. 2, а, б). Пациента проконсультировал руководитель хирургического отделения колопроктологии и урогинекологии (абдоминальной хирургии и онкологии II) РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского доктор медицинских наук А.Л. Беджанян. Рекомендовано выполнение хирургического лечения не ранее сентября 2024 г., учитывая отсутствие клинико-анамнестических данных об остром кровотечении из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) на фоне дуальной дезагрегантной терапии после стентирования ОА.

В связи с сохраняющимися повышенными значениями уровня креатинина (до 210 мкмоль/л), несмотря на терапию, направленную на устранение нарушений функции почек, онкологи-колопроктологи приняли решение о выборе этапности онкохирургического лечения аденокарциномы на основании данных мультиспиральной компьютерной томографии органов брюшной и грудной полостей без внутривенного контрастирования (рис. 3, а, б): КТ-признаков отдаленных метастазов не выявлено, локальное циркулярное утолщение стенок сигмовидной кишки до 1,1 см.

За семь дней до операции на фоне плановой кардиальной терапии отменен клопидогрел, назначен подкожно фраксипарин в лечебной дозе. 18.09.2024 г. по поводу аденокарциномы сигмовидной кишки (характеристика опухоли по системе TNM – T2N0M0-G3) в РНЦХ была выполнена робот-ассистированная резекция сигмовидной кишки. Ранний послеоперационный период протекал без гемодинамически значимых сердечно-сосудистых и общехирургических осложнений, на вторые сутки отмечено восстановление пассажа пищи по пищеварительной системе с получением регулярного самостоятельного стула. На всех этапах онколечения проводилась кардиальная, антибактериальная, противовоспалительная, гастропротекторная, прокинетическая, антикоагулянтная терапия, инфузионная коррекция водно-электролитного баланса. На шестые сутки пациент был выписан из стационара в удовлетворительном состоянии с возобновлением приема клопидогрела до 01.07.2025 г. включительно, заживление послеоперационных ран прошло первичным натяжением. С учетом данных иммуногистохимического анализа интраоперационно иссеченного биоматериала злокачественной опухоли и лимфоузлов химиотерапия не проводилась. По результатам полученных данных предоперационного анализа кишечной микробиоты пациенту был рекомендован курс пробиотиков.

Обсуждение

Как было отмечено ранее, ССЗ и КРР имеют не только общие факторы риска, но и перекрестные патофизиологические механизмы, что позволяет рассматривать их как взаимосвязанные состояния. Хроническое воспаление, окислительный стресс, нарушение регуляции ангиогенеза и дисбиоз кишечной микробиоты являются ключевыми звеньями в патогенезе как ССЗ, так и КРР, внося вклад в их развитие и прогрессирование. Микробиота кишечника человека представляет собой совокупность бесчисленного множества видов бактерий, грибков, простейших и вирусов, которые играют определенную роль в этиологии и патогенезе КМЗ и КРР у пожилых пациентов [10, 11].

У пациентов, страдающих КРР, состав кишечной микробиоты претерпевает значительные изменения, характеризующиеся преобладанием условно-патогенных (Fusobacterium nucleatum) и патогенных бактерий, а также снижением численности полезных микроорганизмов (Clostridium, Faecalibacterium и Bifidobacterium) [12–14]. В экспериментальных исследованиях in vivo предоставлены прямые доказательства того, что микробиота пациентов с КРР может способствовать активному росту и прогрессированию опухолей. Пересадка фекальных образцов от больных КРР мышам с моделью рака толстой кишки или стерильным животным приводила к ускоренному росту опухоли и усиленной пролиферации клеток кишечника, что подтверждает важную роль микробиоты в развитии заболевания [15, 16].

Современные клинические данные убедительно свидетельствуют о том, что у пациентов с ХСН также наблюдаются характерные изменения в составе кишечной микробиоты. Микробиом и ХСН оказывают взаимное влияние друг на друга [17–19]. Нарушения в микробном составе могут способствовать формированию атеросклеротических бляшек и усугублять течение ХСН в экспериментальных моделях [20–22]. В свою очередь ХСН может приводить к застою крови в кишечнике и хроническому воспалению низкой интенсивности, что вызывает повышение проницаемости кишечной стенки и последующий дисбактериоз [23, 24]. Кроме того, лечение ХСН также оказывает значительное влияние на состав микробиоты. Важно отметить, что микробиом может влиять на эффективность лекарственных препаратов, используемых для лечения ХСН [25–27].

В настоящее время становится очевидным, что существует сходство между изменениями в микробиоте при КРР и ССЗ, включая увеличение популяции Fusobacterium и снижение количества Clostridium и Bifidobacterium. Более того, микробиом оказывает влияние как на развитие ССЗ, так и на онкологические процессы посредством сходных механизмов, связанных с воздействием патогенных бактерий, микробных метаболитов и короткоцепочечных жирных кислот.

Благодаря технологическому прорыву в метагеномном секвенировании микробиома стало возможным устанавливать функциональные связи между микробиотой кишечника, физиологией «хозяина», метаболизмом, иммунитетом, ССЗ и злокачественными опухолями ЖКТ. В ряде исследований получены данные о том, что дисбаланс микробиоты кишечника может напрямую или косвенно влиять на микросреду «хозяина» на всех этапах развития и прогрессирования КМЗ и КРР. При этом, несмотря на то что между здоровыми и больными пациентами с КМЗ и КРР обнаруживаются различия в микробном составе и разнообразии, выявить конкретные бактерии и потенциальные патофизиологические механизмы пока не удается [28–31].

Обнаружение лидирующих молекулярных механизмов, ответственных за развитие кардиометаболических расстройств и КРР, и применение полученных результатов секвенирования микробиоты кишечника представляют значительный научно-клинический интерес для исследователей.

У пациента в данном исследовании в результате анализа предоперационной микробиоты были отмечены высокий уровень кальпротектина, скудность разнообразия микробиоты, повышенное содержание Enterobacteriaceae и Streptococcus spp., увеличение количества бактерий в сочетании с высоким уровнем провоспалительных цитокинов. При выписке из стационара в течение трех месяцев пациент принимал пробиотики. В недавно опубликованном долгосрочном проспективном исследовании с участием более 7 тыс. жителей Финляндии было высказано предположение о решающем значении бактерий семейства Enterobacteriaceae в риске смертности [32]. Изменения в кишечной флоре приводят к соответствующим изменениям в метаболитах, опосредованно влияя на развитие ССЗ и неопластического процесса в кишечнике. Хотя фундаментальных исследований все еще недостаточно, считаем, что патогенез поликоморбидных ССЗ и КРР у «хрупкого» пациента в конечном итоге будет выявлен.

Заключение

Данный клинический случай подтверждает важность тесного междисциплинарного сотрудничества и необходимость поиска и разработки эффективных клинико-лабораторных, превентивных инструментальных стратегий, основанных на персонифицированном подходе к диагностике и лечению поликоморбидного пожилого пациента с впервые выявленным КРР и хроническими КМЗ. Перечисленные выше факторы позволят сформировать системный алгоритм ведения и лечения «хрупкого» поликоморбидного кардиоонкологического пациента, направленный на улучшение продолжительности и качества жизни, что является одной из приоритетных целей в восстановлении и лечении таких пациентов. Понимание роли микробиома кишечника становится необходимым дополнительным полезным биомаркером комплексного персонализированного обследования пожилого пациента с КМЗ и КРР в условиях реальной клинической практики. 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование проведено при поддержке Минобрнауки России (FURG-2023-0002).

Cardiometabolic Diseases and Colorectal Cancer in the ’Frail’ Cardio-Oncological Patient: a Focus on Personalized Management of Poly-Morbidity with Assessment of Gut Microbiota Within an Interclinical Consortium

Yu.V. Frolova, PhD, S.A. Tsatsurova, A.V. Butenko, PhD, Prof., O.А. Fomicheva, PhD, A.L. Bedzhanyan, PhD   

Russian Research Center of Surgery named after Academician B.V. Petrovsky, Moscow 
National Medical Research Centre of Cardiology named after Academician E.I. Chazov, Moscow

Contact person: Sabrina A. Tsatsurova, tsatsurova99@list.ru

Aim. To present a clinical case illustrating a staged successful surgical treatment of atherosclerotic cardiovascular pathology, identified during preoperative colorectal cancer screening, within the framework of a comprehensive cardio-oncological assessment. To emphasize the importance of personalized management of patients with various diseases and interdisciplinary collaboration.
Key points. Cardiometabolic diseases and colorectal cancer represent significant medical, socio-economic, and public health challenges, occupying leading positions in mortality statistics worldwide. In recent years, the scientific community has increasingly focused on investigating gut microbiota dysbiosis, which contributes to the development and progression of various chronic conditions. Inflammation, immune response dysregulation, disturbances in lipid and carbohydrate metabolism, arterial hypertension, and genetic mutations are primary risk factors for the development and progression of atherosclerosis and colorectal cancer in patients over 60 years of age.
Conclusion. Continued research is essential to identify novel biological markers and therapeutic targets aimed at establishing effective clinical strategies for risk stratification and secondary prevention of cardiovascular and oncological diseases.