Открывая заседание, заслуженный врач России, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой эндокринологии Российского университета медицины Ашот Мусаелович МКРТУМЯН обратил внимание на неуклонный рост заболеваемости сахарным диабетом (СД) 2 типа как в России, так и во всем мире. В России за 25 лет число больных СД 2 типа увеличилось на 3,4 млн. Согласно данным Федерального регистра сахарного диабета, с 2009 по 2024 г. ежегодно фиксировалось 300–400 тыс. новых случаев СД 2 типа. Однако реальная распространенность патологии существенно выше. Так, по оценке экспертов Всемирной организации здравоохранения и Международной федерации диабета, у 54–56% СД 2 типа остается недиагностированным, что подчеркивает серьезность проблемы.

На сегодняшний день в России в структуре медикаментозной терапии СД 2 типа преобладают пероральные сахароснижающие препараты, прежде всего метформин (75% назначений). Однако наблюдается стремительный рост популярности ингибиторов дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4). Как правило, препараты данного класса назначают пациентам, возраст которых в среднем составляет 64 года, у которых имеют место ожирение и коморбидная патология.

Далее д.м.н., профессор, заведующая кафедрой эндокринологии и клинической фармакологии Пермского государственного медицинского университета им. акад. Е.А. Вагнера Елена Николаевна СМИРНОВА на примере первого клинического случая прокомментировала подход к ведению пациента с дебютом СД 2 типа, включающий назначение фиксированной комбинации метформина и ингибитора ДПП-4.

Пациент К., 43 года. Работает машинистом поезда. После прохождения профосмотра был направлен к эндокринологу по поводу повышенного уровня глюкозы в крови натощак – 7,3 ммоль/л.

При объективном осмотре: рост – 187 см, масса тела – 95 кг, индекс массы тела (ИМТ) – 27,2 кг/м² (предожирение), окружность талии – 94 см. Сопутствующие заболевания: хронический панкреатит и метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП). Офисное артериальное давление (АД) составило 137/85 мм рт. ст. Пациент считал его «рабочим» давлением. Антигипертензивную терапию не получает. Выкуривает по одной пачке сигарет в день.

При обследовании: глюкоза – 7,5 ммоль/л, гликированный гемоглобин (HbA1c) – 7,3%.

Диагностированы СД 2 типа, предожирение, артериальная гипертензия (АГ).

По словам эксперта, у данного пациента отсутствуют атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания, хроническая болезнь почек (ХБП) и хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Ключевыми особенностями являются дебют заболевания, необходимость избегать гипогликемий в силу профессиональной деятельности, наличие избыточной массы тела, АГ, хронического панкреатита, МАЖБП и вредных привычек (курение).

В соответствии с современными стандартами лечения СД 2 типа данному пациенту в первую очередь должна быть рекомендована модификация образа жизни, включая рациональное питание, увеличение физической активности и отказ от курения. При назначении сахароснижающей терапии следует учитывать возраст пациента, его массу тела, наличие сопутствующих заболеваний и других факторов¹. Анализ индивидуальных характеристик больного позволяет выделить основные требования к сахароснижающей терапии в данном конкретном случае²:

• воздействие на максимально возможное число звеньев патогенеза СД 2 типа;
• сохранение функции β-клеток;
• влияние на инсулинорезистентность;
• обеспечение контроля массы тела;
• простая схема приема;
• высокая эффективность;
• длительное удержание эффекта;
• активация положительной метаболической памяти;
• возможность комбинации с другими препаратами.

Комбинированная терапия СД 2 типа – эффективный подход, при котором используются сахароснижающие препараты разных классов для одновременного воздействия на несколько патогенетических механизмов, включая инсулинорезистентность, нарушение секреции инсулина β-клетками, дисфункцию инкретиновой системы. Кроме того, применение фиксированных комбинаций способствует длительному сохранению контроля заболевания, снижению риска развития побочных эффектов, а также упрощению режима лечения, что повышает приверженность ему пациентов³.

Обсуждая терапевтическую стратегию, профессор Е.Н. Смирнова подчеркнула, что для данного пациента целевой уровень HbA1c составляет менее 6,5%. Учитывая молодой возраст пациента и дебют заболевания, отсутствие сердечно-сосудистых заболеваний и ХБП, целесообразным выбором может быть ранняя комбинированная сахароснижающая терапия метформином и ингибитором ДПП-4.

Было показано, что раннее введение ингибиторов ДПП-4 в схему терапии СД 2 типа имело преимущество перед более поздней интенсификацией лечения. У пациентов с СД 2 типа при усиленном контроле гликемии (HbA1c < 7,5%) использование ингибиторов ДПП-4 приводило к снижению вариабельности уровня HbA1c, замедлению прогрессирования заболевания, увеличению периода до перехода на инсулинотерапию, а также к улучшению сердечно-сосудистого прогноза⁴.

В исследовании VERIFY установлено, что инициация терапии ингибитором ДПП-4 вилдаглиптином в комбинации с метформином в дебюте СД 2 типа оказалась в два раза более эффективной по сравнению с поэтапной интенсификацией лечения метформином в достижении гликемического контроля, а также позволяла на два года дольше удерживать контроль заболевания⁵. Так, вероятность успеха в группах ранней комбинированной терапии и поэтапной ее интенсификации составила 62,1 против 43,6%, а медиана времени до выхода из зоны оптимального контроля – 61,9 против 36,1 месяца.

В исследованиях последних лет особое внимание было уделено влиянию ингибиторов ДПП-4, в частности ситаглиптина, на инсулинорезистентность. В экспериментальном исследовании ситаглиптин снижал резистентность к инсулину и улучшал стеатоз печени у крыс через путь SIRT1/AMPK-α⁶.

По словам профессора Е.Н. Смирновой, с учетом вышеизложенного пациенту были даны следующие рекомендации: достижение целевого уровня HbA1c менее 6,5%, посещение школы диабета для обучения рациональному питанию и физическим нагрузкам, применение метформина 1000 мг и ситаглиптина 50 мг (Асиглия® Мет) два раза в сутки, контроль АД с помощью телмисартана 40 мг и индапамида 1,5 мг (Телинстар®).

Кроме того, пациенту были необходимы отказ от курения и консультация гастроэнтеролога.

При повторной консультации через три месяца у пациента наблюдалась положительная динамика в виде снижения массы тела на 3 кг, гликемии натощак до 5,1 ммоль/л, уровня HbA1c до 6,2%, АД до 118/75 мм рт. ст. Пациенту было рекомендовано продолжить назначенное лечение и исключить табакокурение.

Резюмируя сказанное, профессор Е.Н. Смирнова отметила, что стартовая комбинированная терапия ситаглиптином и метформином существенно улучшает контроль гликемии и замедляет прогрессирование СД 2 типа благодаря сохранению инсулин-секреторной функции β-клеток.

Член-корреспондент Российской академии наук, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой эндокринологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовского университета), главный внештатный специалист – эндокринолог Управления делами Президента РФ Нина Александровна ПЕТУНИНА подробно рассмотрела второй клинический случай в отношении ведения пожилого пациента с СД 2 типа.

Пациент С., 78 лет. Страдает СД 2 типа с 2001 г. (диагноз установлен в 54 года). Длительное время получал метформин и глибенкламид. В 2015 г. в связи с плановым хирургическим вмешательством был переведен на инсулинотерапию, а при выписке – на премикс-инсулин 30/70. Наблюдался у эндокринолога нерегулярно в связи со сменой места жительства. Уровень глюкозы в крови натощак варьировался от 5,7 до 9,0 ммоль/л. За консультацией обратился по поводу слабости, головокружения, потливости, тремора рук, частого ощущения голода, а также эпизодов падения.

При объективном осмотре: рост – 182 см, масса тела – 106 кг, ИМТ – 32 кг/м² (ожирение первой степени), окружность талии – 102 см. За последние шесть месяцев прибавка массы тела составила 5 кг. Сопутствующие заболевания: контролируемая АГ, атеросклероз аорты и коронарных артерий (< 50%).

При обследовании: HbA1c – 6,8%, глюкоза в крови натощак – 4,7 ммоль/л, постпрандиальная глюкоза – 10,3 ммоль/л, общий холестерин – 5,0 ммоль/л, липопротеины низкой плотности (ЛПНП) – 3,8 ммоль/л, липопротеины высокой плотности (ЛПВП) – 0,9 ммоль/л.

С учетом возраста и наличия атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний и/или риска развития тяжелой гипогликемии в качестве целевого уровня HbA1c определен уровень менее 8,0%. Согласно алгоритмам специализированной медицинской помощи больным СД, в данном клиническом случае следует рассмотреть возможность раннего интенсивного гликемического контроля¹.

Эксперт акцентировала внимание на необходимости деинтенсификации (депрескрайбинга) терапии у данного пациента.

Профессор Н.А. Петунина подчеркнула, что целями деинтенсификации, особенно у пожилых пациентов с признаками старческой астении (хрупкости), являются снижение лекарственной нагрузки, риска падений, сохранение или улучшение когнитивных функций, снижение риска госпитализации и летального исхода, сохранение функционального статуса и независимости, то есть улучшение и поддержание качества жизни.

Пациент нуждается в деинтенсификации инсулинотерапии, поскольку имели место отчетливые эпизоды гипогликемии, высокий риск их развития, вариабельность гликемии, трудности при использовании сложных схем инсулинотерапии, а также случаи падений и прибавка массы тела⁷.

Выбор метода деинтенсификации терапии зависит от индивидуальных особенностей пациента. В данном случае клинические и функциональные признаки (потеря мышечной массы и силы, остеопороз, недавние падения, нарушение равновесия, снижение физической активности и выносливости) свидетельствуют о наличии или высоком риске формирования синдрома старческой астении. Для таких пациентов установлены более строгие рекомендации по времени нахождения ниже целевого диапазона гликемии⁸.

К сахароснижающим препаратам у пожилых больных СД 2 типа предъявляют такие требования, как минимальный риск развития гипогликемии, отсутствие нефро-, гепато- и кардиотоксичности, взаимодействия с другими препаратами, удобство применения.

Метформин не имеет ограничений по возрасту (при условии отсутствия противопоказаний к его применению) и рекомендуется в качестве стартового препарата. В случае неэффективности монотерапии метформином следует рассмотреть возможность добавления к ней других сахароснижающих препаратов.

Ингибиторы ДПП-4 характеризуются рядом преимуществ, важных для пожилых пациентов. Они обладают наиболее благоприятным профилем безопасности, в том числе в отношении развития гипогликемии, и возможностью применения при любой стадии ХБП, не увеличивают массу тела и риск наступления сердечно-сосудистых событий¹.

Анализ результатов датского популяционного исследования подтвердил, что у пациентов с СД 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями хрупкость здоровья была связана со значительно меньшей вероятностью назначения ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 (НГЛТ-2) или агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1), несмотря на их преимущества⁹. Авторы работы отметили, что разработка четких и обновленных рекомендаций по применению ингибиторов НГЛТ-2 и агонистов рецепторов ГПП-1 у лиц с хрупким здоровьем, страдающих СД 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями, должна стать приоритетной задачей.

Накопленные данные также демонстрируют ряд преимуществ назначения ингибиторов ДПП-4 пожилым пациентам, в том числе с синдромом старческой астении или высоким риском ее развития. В частности, метаанализ 20 плацебо-контролируемых исследований показал, что прием ингибиторов ДПП-4 по сравнению с применением плацебо и других сахароснижающих препаратов ассоциирован со снижением риска костных переломов¹⁰. Согласно результатам исследования TECOS, добавление к стандартной терапии ингибитора ДПП-4 ситаглиптина не увеличивало риск достижения композитной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт и госпитализацию по поводу сердечной недостаточности¹¹.

Возвращаясь к рассмотрению клинического случая, профессор Н.А. Петунина отметила, что было рекомендовано отменить премикс-терапию пациенту С., назначить ему базальный инсулин вечером с последующей коррекцией дозы вплоть до полной отмены под контролем гликемии натощак и уровня HbA1c, добавить в схему лечения препарат Асиглия® Мет (метформин 1000 мг + ситаглиптин 50 мг) два раза в сутки. Пациенту показан контроль гликемии натощак и через два часа после приема пищи, а также наблюдение кардиолога.

При повторной консультации через четыре месяца уровень глюкозы в крови натощак составил 7,3 ммоль/л, постпрандиальной глюкозы – 8,5 ммоль/л, HbA1c – 7,2%. Пациент жалоб не предъявлял, масса тела оставалась стабильной, поэтому ему было показано продолжение терапии, контроль уровня глюкозы и HbA1c, наблюдение кардиолога и эндокринолога.

Профессор Н.А. Петунина сделала вывод, что ингибиторы ДПП-4 являются оптимальной терапией для пожилых пациентов, в том числе для пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями и астеничных пациентов. Ситаглиптин эффективен в снижении уровня HbA1c, суточной вариабельности гликемии и обладает плейотропными эффектами.

Третий клинический случай был представлен профессором А.М. Мкртумяном. Пациентка М., 65 лет. Страдает СД 2 типа в течение восьми лет. Получала метформин в дозе 850 мг два раза в сутки и глимепирид в дозе 4 мг один раз в сутки. Предъявляла жалобы на общую слабость, головокружение, периодические боли в животе и вздутие. На фоне проводившейся терапии уровень глюкозы в крови натощак составлял 7,8 ммоль/л, HbA1c – 8,1%. Суточная вариабельность гликемии была в диапазоне от 3,3 до 16,1 ммоль/л.

При объективном осмотре: рост – 160 см, масса тела – 83,2 кг, ИМТ – 32,4 кг/м² (ожирение первой степени). Сопутствующие заболевания: контролируемая АГ (фиксированная комбинация телмисартана и индапамида), дислипидемия (аторвастатин в дозе 20 мг), ХБП 3а стадии (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) – 47 мл/мин/1,73 м²).

При обследовании: общий холестерин – 4,4 ммоль/л, ЛПНП – 2,5 ммоль/л, триглицериды – 2,2 ммоль/л, ЛПВП – 1,35 ммоль/л.

Сердечно-сосудистый риск расценен как очень высокий. Целевой уровень ЛПНП (менее 1,4 ммоль/л) не достигнут.

Профессор А.М. Мкртумян подчеркнул, что данная пациентка относится к группе очень высокого риска в отношении развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний из-за наличия ХБП, дислипидемии и АГ. Длительное течение диабета, выраженная его декомпенсация на фоне двойной сахароснижающей терапии, суточная вариабельность гликемии и ожирение требуют пересмотра лечебной тактики. С учетом высокого сердечно-сосудистого риска и риска развития тяжелых гипогликемий в пожилом возрасте целевой уровень HbA1c для нее составил менее 7,5%.

В соответствии с современными рекомендациями тактика ведения пациентов с СД 2 типа и атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями или ХБП включает применение ингибиторов НГЛТ-2 или агонистов рецепторов ГПП-1. При наличии ХСН преимущество сохраняется за ингибиторами НГЛТ-2¹.

Далее эксперт привел данные исследования GRADE, показавшего, что ситаглиптин, несмотря на более скромное снижение уровня HbA1c на старте терапии, через четыре года оказывал эффект, сопоставимый с эффектом агонистов рецепторов ГПП-1 лираглутида и инсулина гларгина, у пациентов с длительностью СД 2 типа менее десяти лет¹².

В исследованиях последних лет получены данные о плейотропных эффектах ситаглиптина: положительное влияние на АД и липидный профиль (снижение систолического и диастолического АД, уровня триглицеридов, ЛПНП и общего холестерина)¹³, противовоспалительное действие (повышение уровня интерлейкина 10, снижение уровня интерлейкина 6, фактора некроза опухоли α и С-реактивного белка)¹⁴, улучшение эндотелиальной функции и толщины комплекса «интима – медиа» сонных артерий^{15, 16}.

Особый интерес могут представлять данные о модулирующем влиянии ситаглиптина на кишечную микробиоту. В настоящее время тесная взаимосвязь между развитием ожирения, СД 2 типа и нарушением кишечной микрофлоры не вызывает сомнений. В экспериментальных исследованиях установлено, что при ожирении и СД 2 типа ситаглиптин способствовал коррекции нарушений микробиоты, увеличению численности полезных бактерий¹⁷.

Кроме того, в исследовании с участием 1248 пациентов с СД 2 типа добавление ситаглиптина к метформину привело к снижению альбуминурии на 31,8% (p < 0,001) и уровня HbA1c на 0,69% (p < 0,001) за период наблюдения, в среднем составивший 871 день¹⁸.

В ходе метаанализа результатов десяти исследований с участием 5583 пациентов с СД было показано достоверное улучшение когнитивных функций на фоне терапии ингибиторами ДПП-4, особенно в группе лиц в возрасте 60–70 лет¹⁹.

По словам профессора А.М. Мкртумяна, преимуществом применения комбинации метформина и ситаглиптина в лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском и неконтролируемым СД 2 типа является эффективное снижение уровня HbA1c и суточной вариабельности гликемии²⁰.

Кроме того, фиксированные комбинации метформина и ингибитора ДПП-4 снижают лекарственную нагрузку и повышают приверженность терапии в реальной клинической практике²¹.

Как отметил профессор А.М. Мкртумян, пациентке М. были даны следующие рекомендации: отменить глимепирид 4 мг и метформин 850 мг, добавить фиксированную комбинацию метформина 1000 мг и ситаглиптина 50 мг (Асиглия® Мет), добавить дапаглифлозин 10 мг. С целью коррекции липидного спектра заменить аторвастатин на фиксированную комбинацию розувастатина 20 мг и эзетимиба 10 мг (Роксера® Плюс). Пациентке также рекомендовано наблюдение эндокринолога, кардиолога и нефролога.

При повторной консультации через три месяца пациентка отмечала хорошую переносимость терапии, отсутствие жалоб. Уровень глюкозы в крови натощак составил 6,8 ммоль/л, HbA1c – 7,3% (целевой уровень достигнут), суточная вариабельность гликемии уменьшилась – от 5,5 до 11,1 ммоль/л, СКФ стабилизировалась – 48 мл/мин/1,73 м². Липидный спектр улучшился: общий холестерин – 3,2 ммоль/л, ЛПНП – 1,4 ммоль/л (целевой уровень достигнут), триглицериды – 1,7 ммоль/л, ЛПВП – 1,30 ммоль/л. Масса тела снизилась на 2,9 кг, ИМТ – до 31,2 кг/м².

В завершение мероприятия профессор А.М. Мкртумян подчеркнул, что применение ингибиторов ДПП-4 у пациентов с СД 2 типа, дислипидемией и ХБП обеспечивает эффективный и предсказуемый контроль гликемии при низком риске гипогликемий. Препараты этого класса нейтральны в отношении массы тела, хорошо сочетаются со статинами и другими кардио- и нефропротективными средствами. Фиксированная комбинация метформина и ситаглиптина (Асиглия® Мет) улучшает приверженность лечению за счет снижения количества принимаемых таблеток. Эксперт также обратил внимание на доступность такой терапии. Ситаглиптин (препарат Асиглия®) и его фиксированная комбинация с метформином (Асиглия® Мет) отличаются высоким качеством и приемлемой ценой, что особенно важно для рутинной клинической практики.

Таким образом, в рамках круглого стола удалось рассмотреть три клинических случая в отношении пациентов разных возрастных групп, с разной длительностью СД 2 типа и коморбидным фоном. В каждом конкретном случае эксперты обосновали целесообразность использования ингибиторов ДПП-4, в частности ситаглиптина как в виде монотерапии, так и в виде фиксированной комбинации с метформином, с учетом их безопасности, эффективности и плейотропного действия, а также с учетом необходимости персонализированного подхода к выбору сахароснижающей терапии в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями.