Введение

Хронический вирусный гепатит B (ХВГВ) относится к наиболее значимым инфекционным заболеваниям ввиду широкой распространенности и серьезных осложнений – цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в мире насчитывается около 300 млн человек с ХВГВ [1], в Российской Федерации – свыше 3 млн [2]. Россия входит в число 38 стран, на которые приходится почти 80% случаев заражения и смертности от вирусного гепатита. К 2024 г. частота летальных исходов от гепатита В достигла примерно 1,1 млн в год (0,88–1,74 млн), уступив лишь инфекциям нижних дыхательных путей и туберкулезу в структуре смертности от инфекционных болезней [1].

Возбудитель – вирус гепатита B (ВГВ) из семейства Hepadnaviridae, небольшой ДНК-содержащий вирус, способный вызывать тяжелые поражения печени, включая ЦП и ГЦК [3]. ВГВ известен дольше других вирусных гепатитов: именно открытие австралийского антигена (HBsAg) положило начало изучению группы этих заболеваний [4]. Хроническая ВГВ-инфекция может протекать как с воспалением ткани печени (хронический вирусный гепатит В), так и без признаков некровоспалительных изменений (хроническая ВГВ-инфекция) [5].

Источником инфекции является человек. Несмотря на возможность обнаружения вируса в различных биологических жидкостях, реальную эпидемиологическую опасность представляют кровь и сперма. В естественных условиях заражение происходит половым путем, при контакте ран с инфицированной кровью, а также вертикально – преимущественно при родах [6]. Инфицирующая доза крайне мала, поэтому возможна передача через невидимые микрокапли крови на микротравмах кожи и слизистых оболочках (например, при использовании общих расчесок, мочалок и других гигиенических предметов), что существенно затрудняет эпидемиологический контроль [7].

Высокая онкогенность ВГВ обусловлена комплексом молекулярно-патологических механизмов, связанных со способностью вируса влиять на гепатоциты и провоцировать их злокачественную трансформацию [8, 9]. Основные факторы канцерогенеза – воспаление печени и пролиферация гепатоцитов, вызванные иммунными реакциями организма. Генетические и эпигенетические изменения могут быть следствием интеграции кольцевой вирусной ДНК в хромосомы хозяина и длительной экспрессии вирусных генов. Важная роль отводится также транскрипционно-регуляторному белку HBx, характеризующемуся промоторной активностью в отношении опухолей и плейотропными свойствами [10]. Помимо цитопатического и иммуноопосредованного повреждения гепатоцитов жизненный цикл вируса включает механизмы, активирующие сигнальные пути, способствующие канцерогенезу: индукцию активных форм кислорода, апоптоз дендритных клеток, ингибирование опухолевого супрессора PTEN и др. [11, 12]. Сложный патогенез обусловливает уникальную особенность гепатита B среди гепатотропных вирусов – способность вызывать ГЦК даже при отсутствии цирроза (10–30% случаев) [11, 13].

Распространенность ВГВ-инфекции среди женщин детородного возраста в мире составляет 3664,0 на 100 тыс. населения, что соответствует 71,4 млн инфицированных женщин. В отдельных регионах Африки регистрируются очаги сверхвысокой распространенности – более 22% [1, 14].

Актуальные данные о бремени ХВГВ у беременных получены в 2025 г. в Санкт-Петербурге: частота выявления HBsAg составила 1,9%, то есть ВГВ присутствует у каждой 50-й беременной [15]. ДНК ВГВ у HBsAg-отрицательных беременных выявлена в 2,8% случаев. Молекулярно-генетическое исследование циркулирующих среди беременных штаммов ВГВ показало преобладание двух мутаций: «ускользающей» (вызывающей ложноотрицательные результаты при определении HBsAg) и мутации, снижающей эффективность вакцин и иммуноглобулинов. Это важно для профилактики инфицирования и диктует необходимость выявления данных мутаций в клинической практике.

Одна из ключевых задач здравоохранения – предотвращение передачи вируса от матери плоду. Во многих регионах с высокой распространенностью ВГВ-инфекции перинатальный путь заражения является основным [16]. Распространенность гепатита B среди беременных обычно сопоставима с таковой в общей популяции того же региона [17]. Особого внимания заслуживает чрезвычайно высокий риск хронизации при перинатальном инфицировании – до 90%; при заражении в неонатальном периоде он снижается до 30% (в возрасте 1–4 лет) и до 5% у взрослых [18]. Следовательно, своевременная диагностика и лечение ХВГВ у беременных и женщин репродуктивного возраста необходимы для снижения распространения инфекции, частоты хронизации и осложнений беременности.

Классификация

В настоящее время актуальна классификация, предложенная Европейской ассоциацией по изучению печени (EASL) в 2025 г. Она включает пять фаз, необязательно последовательно сменяющих друг друга:

• фаза I – «иммунная толерантность» (HBeAg-положительная хроническая ВГВ-инфекция). Присутствуют HBeAg, очень высокий уровень ДНК ВГВ, уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) в норме. В печени минимальное некровоспаление или фиброз. Характерна для ранних стадий заболевания;
• фаза II – HBeAg-положительный хронический гепатит B. В сыворотке выявляются HBeAg, высокий уровень ДНК ВГВ и повышенная активность АЛТ. В печени умеренное или тяжелое некровоспаление и ускоренное прогрессирование фиброза. Обычно развивается через несколько лет после фазы I;
• фаза III – неактивное носительство (HBeAg-негативная хроническая ВГВ-инфекция). Обнаруживаются антитела к HBeAg (анти-HBe), уровень ДНК ВГВ не определяется либо низкий (< 2000 МЕ/мл), активность АЛТ в норме. Некровоспалительная активность и фиброз минимальны. Потеря HBsAg и/или сероконверсия происходят спонтанно в 1–3% случаев в год;
• фаза IV – HBeAg-негативный хронический гепатит В. HBeAg отсутствует, обычно выявляются анти-HBe; уровень ДНК ВГВ в сыворотке умеренный или высокий (постоянно или колеблется), активность АЛТ повышена. Гистологически – признаки некровоспаления и фиброза;
• фаза V – HBsAg-негативная фаза (скрытая ВГВ-инфекция). HBsAg в сыворотке отсутствует, определяются антитела к HBcAg (анти-HBc) на фоне наличия или отсутствия анти-HBs. В редких случаях отрицательный результат на HBsAg связан с недостаточной чувствительностью используемого теста. АЛТ обычно в норме, ДНК ВГВ в сыворотке может не определяться, но часто выявляется в печени при биопсии [19].

Диагностика

Основной метод диагностики ВГВ у беременных – обязательное определение HBsAg на максимально ранних сроках [7]. Клинические рекомендации Минздрава России «Нормальная беременность» предписывают женщинам, планирующим беременность (на прегравидарном этапе), однократное определение антител к HBsAg, беременным – двукратное: при первом визите (в первом или втором триместре) и в третьем триместре (определение HBsAg или антител к HBsAg) [20].

При выявлении HBsAg необходимы оценка наличия ЦП, определение вирусной нагрузки и/или HBeAg для уточнения тактики ведения и показаний к противовирусной терапии [1]. Для оценки активности патологического процесса и стадии фиброза печени используют пункционную биопсию с интерпретацией по шкалам Knodell, Ishak или METAVIR, фиброэластометрию и лабораторные тесты крови [21].

Наиболее информативно качественное определение ДНК ВГВ, позволяющее выявить хроническую ВГВ-инфекцию и ее скрытые (латентные) формы, а также мутантные по HBeAg штаммы вируса. Проведение качественного анализа на ДНК ВГВ показано:

• лицам, контактным в очаге ВГВ;
• донорам крови;
• больным с признаками хронического гепатита неуточненной этиологии;
• пациентам с подозрением на скрытую форму ХВГВ;
• лицам с выявленными анти-HBc при отсутствии HBsAg;
• больным ХВГВ во время лечения аналогами нуклеозидов [21].

Кроме того, такой анализ выполняется перед началом и на фоне иммуносупрессивной терапии (каждые 1–3 месяца) [21].

Отдельного внимания заслуживают скрытые формы, обусловленные мутацией «ускользания», снижающей сродство связывания HBsAg с антителами к HBs. Это может приводить как к несостоятельности поствакцинального иммунитета, так и к затруднению своевременной диагностики ХВГВ [22].

В ряде когортных исследований частота скрытой ВГВ-инфекции (OBI – occult hepatitis B virus infection) среди беременных была относительно высокой, иногда она превышала общепопуляционный уровень в регионе. Так, в Санкт-Петербурге среди 1368 беременных ДНК ВГВ при отсутствии HBsAg обнаружена у 38 (2,8%; 95%-ный доверительный интервал 1,97–3,8) [15]. Данный показатель выше популяционного уровня для OBI (1,7%) и близок к результату, полученному в исследовании с участием доноров крови Санкт-Петербурга, – 2,7%. Предположительно, это связано со сходным возрастом и высокой сексуальной активностью представительниц обеих групп [15, 23]. Аналогичное исследование в Нигерии среди 200 беременных также выявило высокую долю скрытой ВГВ-инфекции – 2,5% [24].

На основании результатов масштабного метаанализа по проблеме скрытого гепатита B был сделан настораживающий вывод: в настоящее время невозможно точно оценить глобальную распространенность скрытой ВГВ-инфекции. Причины – дефицит популяционных исследований и преобладание данных из регионов, относительно благополучных по гепатиту В. В то же время в некоторых регионах с высокой эндемичностью (распространенность HBsAg ≥ 5,0%) скрытые формы выявляются достаточно часто. Так, в Нигерии скрытая форма выявлена у каждого 100-го здорового HBsAg-отрицательного донора, в Гамбии – у 9,4% здорового населения [25].

Сказанное означает, что проблема скрытого гепатита B недооценена и требует дальнейшего изучения. Оценка истинной распространенности позволит уточнить эпидемиологию гепатита B и определить целесообразность дополнительных диагностических мер, например включения определения анти-HBc в скрининг для беременных [26], доноров и других групп.

Особенности лечения беременных с ХВГВ

Важно не только лечение активного хронического гепатита, но и предотвращение передачи вируса от матери ребенку [17]. У беременных с высокой репликативной активностью ВГВ риск вертикальной трансмиссии крайне высок. В связи с этим в 2020 г. ВОЗ рекомендовала дополнительно к существующим методам профилактики применение тенофовира дизопроксил фумарата (ТДФ). Препарат показан пациенткам с уровнем ДНК ВГВ ≥ 5,3 log10 МЕ/мл (≥ 200 тыс. МЕ/мл). Терапию рекомендуется начинать с 28-й недели гестации и продолжать как минимум до родов. Если количественное определение ДНК ВГВ невозможно, допустимо использовать тестирование на HBeAg [1, 18]. При наличии ЦП либо ДНК ВГВ ≥ 20 тыс. МЕ/мл в сочетании с персистирующим повышением АЛТ показана длительная терапия ТДФ независимо от беременности и родов [1]. Аналогичная тактика отражена в клинических рекомендациях Минздрава России 2024 г. [7].

Практический опыт применения ТДФ в целях профилактики вертикальной передачи вируса свидетельствует об удовлетворительной переносимости [27, 28] и значительном снижении риска инфицирования на фоне противовирусной терапии [29]. Высокий риск обострения печеночной недостаточности после отмены лечения требует тщательного наблюдения за женщинами в послеродовом периоде [30]. Дело в том, что во время беременности подавляется клеточный иммунитет, иммунная система становится толерантной к фетальным антигенам. После родов данная адаптация исчезает, что может привести к изменению активности ХВГВ. Результаты ряда исследований демонстрируют повышение уровня сывороточных аминотрансфераз после беременности у 5–62% пациенток [31].

Применение тенофовира безопасно во время грудного вскармливания. Риск передачи вируса гепатита B через грудное молоко незначителен при условии своевременной иммунизации новорожденного, даже если мать прекратила прием противовирусных препаратов [32].

В настоящее время остается открытым вопрос о возможности применения тенофовира алафенамида (ТАФ) при развитии лекарственной устойчивости штамма ВГВ или вируса иммунодефицита человека (при коинфекции) к ТДФ, а также при наличии противопоказаний к нему (например, тяжелой почечной недостаточности). Обсуждается возможность использования ТАФ как более эффективной альтернативы: он обеспечивает быстрое достижение защитного уровня в периферических клетках крови и ассоциируется с более высоким генетическим барьером к мутациям резистентности по сравнению с ТДФ [33]. При практическом применении у беременных ТДФ и ТАФ показали одинаковую эффективность и безопасность [34–36]. При этом у некоторых пациенток, принимавших ТДФ, отмечались повышение уровня креатинина и снижение скорости клубочковой фильтрации, тогда как ТАФ не оказывал негативного влияния на эти показатели [36]. Однако некоторые исследователи наблюдали повышение уровня липидов крови, в частности липопротеинов низкой плотности [37]. В наиболее актуальных источниках, включая пересмотренные рекомендации EASL 2025 г., ТАФ наряду с ТДФ уже рекомендован к применению у беременных [19].

Применение пэгинтерферона альфа при беременности не рекомендуется из-за недостаточной доказательной базы и наличия более безопасных методов лечения [19]. Вместе с тем некоторые систематические обзоры не выявили повышенного риска серьезных пороков развития, выкидышей, мертворождений или преждевременных родов по сравнению с общими популяционными показателями [38].

Одним из наиболее перспективных направлений является разработка противовирусных препаратов прямого действия для лечения ВГВ-инфекции, особенно с учетом успехов в терапии инфекции, вызванной вирусом гепатита C. Некоторые препараты уже проходят клинические испытания, в частности GLS4 и JNJ-73763989 (JNJ-3989), мишенью которых служит капсид вируса [39, 40].

GLS4 – первый в своем классе модулятор сборки капсида ВГВ, ингибирующий репликацию вируса за счет вмешательства в сборку и разборку нуклеокапсида. Испытания демонстрируют большую противовирусную активность и безопасность комбинации GLS4/ритонавир с энтекавиром по сравнению с монотерапией энтекавиром [41].

JNJ-73763989 (JNJ-3989) – малая интерферирующая РНК, нацелена на все РНК вируса гепатита B, что приводит к снижению уровня всех вирусных белков. В исследованиях лечение этим препаратом вызывало дозозависимый ответ, соответствовавший критериям прекращения приема нуклеозидных аналогов. У большинства больных, получавших JNJ-3989 в сочетании с аналогами нуклеозидов, наблюдалось клинически значимое снижение уровня HBsAg, что может способствовать формированию в печени среды, благоприятной для улучшения иммунного контроля, и потенцировать ответ на иммуномодулирующую терапию [40].

В исследованиях также рассматривались:

• антисмысловые олигонуклеотиды (например, бепировирсен), нацеленные на мРНК ВГВ и препятствующие вирусной трансляции и продукции вирусных и субвирусных частиц;
• аллостерические модуляторы кор-белков (в частности, вебикорвир), нарушающие репликацию вируса за счет изменения сборки нуклеокапсида;
• иммунотерапевтические средства, такие как агонисты Толл-подобных рецепторов (например, селгантолимод), и терапевтические вакцины, усиливающие противовирусный иммунный ответ  [32].

Общие тенденции в разработке новых методов лечения ХВГВ

Будущее терапии ХВГВ связывают с комбинированным подходом, обеспечивающим одновременное влияние на разные этапы жизненного цикла вируса (с помощью противовирусных препаратов прямого действия) и стимуляцию иммунной системы хозяина [32]. Если эффективность и безопасность новых классов препаратов будут доказаны, они могут стать более действенным инструментом не только для контроля ВГВ-инфекции, но и для ограничения ее распространения.

Профилактика заражения новорожденных от матерей с ХВГВ

Всем младенцам в течение 12–24 часов после рождения необходимо введение первой дозы вакцины независимо от HBsAg-статуса матери [1, 7, 18]. Далее иммунизация продолжается по схеме 0–1–6 месяцев. Для детей, рожденных от матерей с HBsAg-позитивным статусом, больных или перенесших гепатит B в третьем триместре беременности, а также при отсутствии результатов обследования на маркеры гепатита B или наличии иных факторов риска рекомендована схема 0–1–2–6–12 месяцев [21].

Детям, рожденным от ВГВ-инфицированных матерей, показана двойная профилактика: вакцинация в сочетании с введением специфического иммуноглобулина против ВГВ (HBIG – hepatitis B immune globulin). Эксперты ВОЗ отмечают, что в странах с низким уровнем дохода HBIG может быть недоступен из-за высокой стоимости производства и хранения [1, 18]. Клинические рекомендации Минздрава России предусматривают применение HBIG в рамках стандартных мер профилактики вертикальной передачи ВГВ. Эффективность двойной профилактики высока: у матерей с вирусной нагрузкой менее 20 000 МЕ/мл риск инфицирования ребенка не превышает 1% [7]. Существенный вклад HBIG подтверждается рядом исследований [42–44]; некоторые из них демонстрируют значительное преимущество двойной профилактики перед вакцинацией новорожденных без применения HBIG [45].

Ревакцинация проводится через 5–7 лет. При титре анти-HBs > 10 МЕ/мл ревакцинация не требуется [21].

Особенности течения беременности на фоне ХВГВ

Большинство полученных результатов свидетельствует о статистически значимой связи между ВГВ-инфекцией и развитием осложнений беременности. Ряд крупных исследований показал, что наличие ВГВ-инфекции повышает риск внутрипеченочного холестаза беременных (отношение шансов (ОШ) 1,70–2,48), гестационного диабета (ОШ 1,11–1,34) и преэклампсии (ОШ 0,97–1,10) [46–48]. Установлено, что подобные осложнения могут быть обусловлены повышением уровня провоспалительных цитокинов (интерлейкина (ИЛ) 2, ИЛ-6, ИЛ-10 и фактора некроза опухоли (ФНО) альфа) в организме беременной [49, 50]. В частности, ФНО-альфа увеличивает риск гестационного диабета, подавляя передачу сигналов инсулина и усиливая инсулин-регулируемое поглощение глюкозы, что ведет к развитию инсулинорезистентности во время беременности [51]. ИЛ-6 и ФНО-альфа являются медиаторами, способными повышать риск преждевременных родов [52]. Среди неблагоприятных исходов для новорожденных наиболее значимыми представляются преждевременные роды (ОШ 1,22), неонатальная асфиксия (ОШ 1,49), дистресс плода (ОШ 1,05), макросомия (ОШ 1,12) и низкая масса тела при рождении (ОШ 1,08) [46].

Заключение

Хронический вирусный гепатит B представляет серьезную глобальную угрозу ввиду широкой распространенности среди лиц молодого трудоспособного возраста и высокой частоты осложнений. Несмотря на существование эффективных алгоритмов профилактики перинатальной передачи инфекции, особое внимание следует уделять женщинам детородного возраста и беременным с ХВГВ. Современные данные литературы свидетельствуют как о высокой частоте выявления HBsAg, так и о наличии ДНК ВГВ при отсутствии HBsAg (скрытой ВГВ-инфекции) у беременных.

Необходима тщательная прегравидарная подготовка: оценка функции печени (биохимические показатели), определение уровня ДНК ВГВ и наличия мутаций, стадии фиброза печени (фиброэластометрия), анализ риска осложнений беременности (прерывание на ранних или поздних сроках, преэклампсия и эклампсия, задержка развития и патология плода, мертворождение). Своевременное назначение противовирусной терапии беременным с ХВГВ позволяет значительно снизить риск инфицирования новорожденных.

Совершенствование тактики ведения пациенток с ХВГВ (динамическое наблюдение, раннее начало терапии по показаниям), а также разработка, изучение и внедрение новых методов лечения могут стать ключевыми факторами эффективной борьбы с инфекцией, вызванной вирусным гепатитом В.

Features of the Current Course and Management Tactics of Pregnant Women with Chronic Viral Hepatitis B

V.I. Filin, V.V. Makashova, PhD, Prof., I.V. Mannanova, PhD, Zh.B. Ponezheva, PhD

Central Research Institute of Epidemiology

Contact person: Vladimir I. Filin, mr.filin1@yandex.ru 

A review of current literature on the clinical features of chronic viral hepatitis B (CVHB) is presented. The classification, pathogenesis, and disease course are described, and the high oncogenicity of the virus is noted. The management and treatment strategies for pregnant women are analyzed, taking into account the new recommendations of the European Association for the Study of the Liver, clinical guidelines of the Russian Ministry of Health, the National Association of Infectious Disease Specialists named after Academician V.I. Pokrovsky, and the World Health Organization. Based on large meta-analyses, the features of pregnancy in CVHB and its complications (preterm birth, neonatal asphyxia, fetal distress, macrosomia, and low birth weight) are discussed. Problems associated with the difficulty of diagnosing occult hepatitis B and organizing medical care are identified. Antiviral therapy in pregnant women with CVHB is challenging due to the limited number of drugs with proven safety. Current disease prevention standards and preconception care for healthy women are described as the most effective measures to combat the infection. It is shown that hepatitis B vaccination provides timely protection for the reproductive-age population and prevents mother-to-child transmission of the virus, which is important for the epidemiological control of CVHB incidence.